14

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

профессор______В.М. Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №4:

Принципы выбора и методики дозирования лекарственных средств

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. каф. клинической фармакологии,

профессор ____________В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цель работы:

закрепление знаний по теме эффективности и безопасности ЛС и усвоение принципов выбора и различных методик дозирования ЛС.

2. Время работы — 120 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— С. 32-35, 36-51, 112-136.

2. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии: Учебник.— Волгоград: Изд-во ВМА, 1996.— С.25-40.

3. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой.— М.: Бионика, 2002.— С.58-61, 69-86, 192.

4. Лекция №4 по КФ.

5. Калькуляторы.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Знакомство с материалами, литературой, условиями работы, вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	40 мин
3.	Самостоятельная работа студентов над тестами	Решение тестовых задач.	85 мин
4.	Рейтингование работы	Отчёт преподавателю.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

6. Принципы рейтингования

1. Каждый тест I-го уровня оценивается в 1 балл, II-го — в 5 баллов, III-го — в 10 баллов. Тесты IV уровня заданием не предусмотрены.

2. Время, отпускаемое на выполнение каждого теста, носит рекомендательный характер. Обязательным является выполнение всего задания в срок = 65 мин.

3. Не выполненные тесты рейтингуются нулевым баллом.

4. Тесты II-III уровня, выполненные более чем на 50%, рейтингуются одним баллом.

5. При точном и полном выполнении всех тестов точно в срок общая сумма должна составить 95 баллов.

6. За точное, полное досрочное выполнение задания добавляется по 1 баллу за 1 мин, но не более 5 баллов в целом. В итоге максимальное количество баллов за самостоятельную работу может составить 100.

7. Вопросы фронтального опроса

1). В рецепте врач превысил разовую или суточную дозу ядовитого или сильнодействующего вещества и не оформил превышение соответствующим образом.

Провизор-технолог обязан:

а) - ввести указанное вещество в состав ЛП в половине дозы, которая указана в ГФ как высшая?

б) – отказать в выдаче ЛП по данному рецепту?

2). Толерантность к ЛС - это:

а) - снижение эффективности ЛС при его повторном применении?

б) – повышение эффективности ЛС при его повторном применении?

3). Степень связывания ЛС с белками плазмы считается невысокой, если она менее: а) – 25%, б) –50%, в) –70%, г) – 90%?

4). Степень связывания ЛС с белками плазмы считается высокой, если она более: а) – 50%, б) –70%, в) – 90%; г) 99%?

5). Чем ниже процент связывания ЛС с белками плазмы, тем доза ЛС (при прочих равных условиях) должна быть:

а) – выше?

б) – ниже?

8. Условные сокращения. Основные понятия и положения темы

в/м — внутримышечно

в/в — внутривенно

в/а — внутриартериально

и/т — интратекально (внутрь полости)

п/к — подкожно

ЛС — лекарственное средство

ЛП — лекарственный препарат

МТ — масса тела, кг

ПТ — площадь тела, м²; ()

Н — рост (в формуле ПТ выражается в м)

ФК — фармакокинетика

ФД — фармакодинамика

ФТ — фармакотерапия

НЛР — нежелательная(ые) лекарственная(ые) реакция(ии).

ПЭ — побочный(ые) эффект(ы).

СКФ — скорость клубочковой фильтрации (в почках), в норме  120 мл/мин (80-140 мл/мин).

Время введения ЛС: утром, днём, вечером, перед сном, перед или после еды (мин), в зависимости от фазы (дня) менструального цикла и др.

Завтрак — утренняя еда (до обеда); в медицинских стационарах РФ завтраку предшествует «чай»; при дозировании ЛС понятие «завтрак» = понятию «чай».

Обед — основной приём пищи; тот приём пищи, который составляет не менее 20% суточной калорийности пищи.

«Во время еды» — приём (ЛС) в процессе или не более 10 мин после приёма пищи. Во время еды принимают, в основном, витамины, пищевые добавки, пищеварительные ферменты. Витамины усваиваются лучше всего на высоте пищеварения (45-60 мин после еды).

Кратность приёма ЛС:

один раз в сутки, многократно (2-8 раз, через 1 час, через 30 мин);

с интервалом в одну (2-4) недели; непрерывное в/в, в/а, и/т введение;

с возможностью или недопустимостью пропуска отдельных доз ЛС.

Непереносимость ЛС — развитие аллергических, ферментопатических или иных нежелательных реакций при введении пациенту ЛС.

Недостаточная эффективность ЛС — слабый ФТ эффект, как правило, следствие малой дозы, привыкания или индукции ферментов метаболизма. Возможно перекрёстное привыкание к ЛС сходной химической структуры.

Клиренс — условный объём плазмы крови, освобождающийся от ЛС за единицу времени, мл/мин.

Креатинин — один из конечных продуктов азотистого обмена (остаточного азота крови). Небелковый азот крови включает в себя азот мочевины (50%), аминокислот (25%), мочевой кислоты (4%), креатина (5%), креатинина (2,5%), аммиака и индикана (0,5%), а также небелковых азотсодержащих веществ: пептидов, нуклеотидов, нуклеозидов, билирубина, холина и др. (13%).

КК — клиренс креатинина — выведение креатинина из организма; полностью определяется величиной СКФ.

Клиренс ЛС, как правило, связан с КК определённым (индивидуальным для каждого ЛС и для каждого детского возраста) коэффициентом кратности, или пересчёта — K.

КК можно рассчитывать по эмпирическим адаптированным формулам Кокрофта и Голта (1976):

1) КК = [(140- Возраст, лет) х МТ, кг]:[Кр, мкмоль/л х 0,8] – для мужчин

2) КК = [(140- Возраст, лет) х МТ, кг]:[Кр, мкмоль/л х 0,8] х 0,85 – для женщин,

При ожирении в формуле 1) используется не фактическая, а должная МТ.

У детей для расчёта КК используется формула Г.Я.Шварца (1976):

КК = К х Длина тела, см : Кр., мкмоль/л х 0,0113, где

КК – клиренс креатинина, мл/мин,

МТ – масса тела, кг,

Кр. – концентрация креатинина сыворотки крови, мкмоль/л,

К — коэффициент кратности (пересчёта):

0,33 — недоношенные дети до 2-х лет;

0,45 — доношенные дети до 2-х лет;

0,55 — дети 2-14 лет;

0,55 — девочки старше 14 лет;

0,70 — мальчики старше 14 лет.

У взрослых КК можно определять по следующим формулам и соотношениям:

1) КК = [(1440-Возраст, лет) х МТ (идеальная)] : [800 х Кр].

МТ (идеальная), кг (муж.) = 50 + 0,9 х (Рост, см – 152).

МТ (идеальная), кг (жен.) = 45,5 + 0,9 (Рост, см – 152).

Пример: 50 + 0,9 (174-152) = 69,8 кг.

Пример: 50 + 0,9 (182 – 152) = 77 кг.

Ориентировочное определение КК у взрослых больных с хронической почечной недостаточностью (табл.1):

Табл. 1

Концентрация креатинина в сыворотке, мкмоль/л	КК, мл/мин
< 177	> 40
177-354	20-40
354-707	10-20

Прим. У женщин для КК вводится К = 0,85.

Доза dosis [фр. dose  греч. dósis порция] – порция лекарственного средства, выраженная в весовых, объёмных, условных (биологических) единицах или единицах радиоактивности.

Доза-эффект – формализованная математическая функция, отражающая взаимоотношение между дозой или концентрацией ЛС в крови (тканях) и его фармакодинамическим эффектом. Графически выражается параболой, гиперболой, парасинусоидальной или сигмоидальной линией, реже – прямой.

Дозирование (измерение) лекарственных веществ (ЛВ) dosatio substantiárum pharmaceuticárum – процедура измерения массы и объёма (развешивание, разливание) лекарственной субстанции с целью создания определённой порции лекарственной формы;

разделение на дозы, установление дозы.

Способы дозирования (измерения) ЛВ в аптечной практике:

по массе (мкг, мг), по объёму (мл), каплями (количество капель), условными единицами (ЕД, МЕ).

Для дозирования по массе используют весы ручные (ВР или ВСМ) подвесные аптекарские с максимальной нагрузкой 1, 5, 20, 100 г (ВР-1, ВР-5, ВР-20, ВР-100).

Для дозирования по объёму применяют градуированные приборы: «на налив» - мерные колбы и цилиндры, градуированные пробирки, мензурки; «на вылив» - бюретки и аптечные пипетки.

Дозирование каплями используется при измерении малых объёмов жидкости (1-2 мл). Масса капель зависит от величины поверхностного натяжения жидкости, плотности жидкости, температуры, внутреннего и наружного диаметра каплемера, положения каплемера в пространстве, чистоты каплеобразующей поверхности, скорости образования капель, высоты их падения (улетучих жидкостей).

Дозирование ферментных ЛВ осуществляется в единицах ферментативной активности (МЕ или ЕД). 1 МЕ = количеству фермента, которое при заданных условиях катализирует превращение 1 мкМоль субстрата за 1 мин.

Фасовка – фиксированная порция ЛС в первичной упаковке и процесс упаковки.

Дозирование лекарственных средств (ЛС) dosatio remediórum – соблюдение определённого дозового режима;

процедура назначения (введения) определённого количества лекарственного средства пациенту в единицу времени.

Дозовой режим – фармакотерапевтическое понятие, включающее в себя:

1) вес или объём вещества при каждом введении;

2) промежутки времени при повторных введениях или скорость постоянного введения;

3) общую продолжительность введения.

Быстрое внутривенное введение некоторых средств (даже обычных солевых растворов) может вызвать катастрофические последствия.

Наоборот подкожное или внутримышечное введение ЛС (даже в больших весовых или объёмных единицах) лицам, находящимся в состоянии шока или коллапса или пероральное назначение ЛС во время приступа мигрени может оказаться неэффективным. С другой стороны, приступ бронхиальной астмы можно купировать малыми дозами бета-адреномиметиков, вводимых ингаляционно.

Дозы ЛС в фармакотерапевтической практике: разовая, средняя терапевтическая, нагрузочная (ударная), поддерживающая, минимально действующая (пороговая), высшая разовая терапевтическая, высшая суточная терапевтическая, курсовая, эффективная.

Факторы, влияющие на режим дозирования:

-возрасто-половые особенности,

-общее состояние больного,

-морфо-функциональное состояние систем организма,

-скорость элиминации,

-степени риска возможности осложнений и их тяжести;

-цели, преследуемые в процессе ФТ,

-наличие условий для быстрого установления и устранения ожидаемых НЛР, -особенности ФК конкретного ЛС,

-широта терапевтического действия ЛС.

Передозировка (передозирование) superdosátio, overdosage[súper сверх + dosátio отмеривание; англ. overdose чрезмерная доза] – состояние, когда концентрация лекарственного средства в крови превышает токсический уровень.

Токсические дозы:

Минимальная токсическая доза – доза ЛС, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10% наблюдений.

Средняя токсическая доза – доза ЛС, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50% наблюдений.

Максимальная токсическая доза – доза ЛС, вызывающая тяжелую интоксикацию или отравление в 100% наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

Минимальная летальная доза (ДЛ₁₀) – доза ЛС, вызывающая гибель в 10% наблюдений.

Средняя летальная доза (ДЛ₅₀) - доза ЛС, вызывающая гибель в 50% наблюдений.

Максимальная летальная доза (ДЛ₁₀₀) – дозаЛС, вызывающая гибель всех отравленных животных.

Терапевтические дозы:

Минимальная (пороговая) терапевтическая доза – минимальное количество ЛС, вызывающее терапевтический эффект.

Минимальный терапевтический уровень (минимальная терапевтическая концентрация ЛС - EC₅₀₎ — концентрация ЛС в крови, вызывающая 50% от максимального терапевтического эффекта (EC₅₀).

Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых ЛС оказывает оптимальное лечебное или профилактическое действие у большинства пациентов.

Средняя эффективная доза (ЕД₅₀) — доза или концентрация вещества, дающая эффект 50% от максимального при градации реакции, а при альтернативных — у 50% исследуемых.

Максимальная (высшая) терапевтическая доза – максимальное количество ЛС, не оказывающее токсического действия;

доза ЛС, превышение которой, как правило, вызывает клинически значимые или опасные нежелательные лекарственные реакции (НЛР).

Индекс аккумуляции — скорость достижения стационарного состояния (Css) ЛС в крови.

Кумуляция [лат. cumulatio накопление] — накопление вещества (ЛС) в организме или эффекта этого вещества.

Напр., при алкоголизме речь идёт о кумуляции не этанола, а его нейротропного и других органотропных эффектов («функциональная кумуляция»).

Тахифилаксия к ЛС — быстрое привыкание к ЛС (иногда после его первого введения); быстрое снижение терапевтического эффекта при повторных введениях ЛС.

Терапевтический индекс (ТИ) index therapеuticus – отношение медианы средней летальной дозы ДЛ₅₀ к медиане средней эффективной (терапевтической) дозы ЭД_50;

ТИ - условный показатель, отражающий отношение средней терапевтической дозы ЛС к дозам ЛС, вызывающим серьёзные побочные эффекты у большинства пациентов (Г.Я.Шварц,2008).

Пример. У мексидола ТИ по соотношению ЛД₅₀/ЭД₅₀ = 16,4, что рассматривается как свидетельство безвредности и безопасности препарата.

Однако у разных людей для одного и того же лекарственного средства ЛД₅₀ и ЭД₅₀ различны, поэтому в качестве «надёжного фактора безвредности» (CSF - сertain safety factor – англ.) предлагается использовать соотношение ЛД₁/ЭД_99,

где ЛД1 доза ЛС, вызывающая смерть в среднем у 1% животных, а ЭД99 – доза ЛС, эффективная в среднем у 99% животных (Г.Маждраков, П.Попхристов,1973).

По отношению к антибактериальным или противовирусным средствам аналогом ТИ является «химиотерапевтический индекс» - отношение их эффективности к токсичности.

Широта терапевтического действия (эффекта) - терапевтический диапазон diapasоn therapeuticus [греч. diapasоn через все струны, музыкальная октава] – интервал между максимальной и минимальной терапевтическими дозами;

интервал концентраций ЛС в крови от минимальной терапевтической до появления первых признаков побочного действия ЛС.

Синонимы-аналоги: Терапевтический коридор, Окно безопасности.

Малую терапевтическую широту имеют сердечные гликозиды, антикоагулянты, гипогликемические, противосудорожные средства, пероральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, цитостатики и др.

Средняя терапевтическая концентрация ЛС — среднее значение терапевтического диапазона.

Режимы дозирования и методики выбора доз ЛС

Общие соображения, влияющие на режим дозирования ЛС:

-оценка конкретного пациента: пол, возраст, физиологическое состояние (тяжесть болезни), характер патологии, состояние ЖКТ, эффективность мочевыделения и желчевыделения (СКФ, функциональные пробы печени, стул)

-оценка ФК, ФД и взаимодействия ЛС:

• широта терапевтического действия (интервала между минимальной токсической и минимально действующей концентрацией ЛС);

• уровень связи с белками крови: < 50 , > 85-90 ;

• период Т ½ < 24 ч., > 24 ч.;

• объём распределения Vd < 0,2; > 0,2; < 0,5; > 1л/кг;

• полнота всасывания;

• интенсивность выведения почками, печенью;

• характер ФК: линейная, нелинейная, времязависимая;

• характер взаимодействия лекарственной смеси.