2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Сравнение: ФСО парафина мягкого, белого.

Приготовление: около 2 мг испытуемого

образца и ФСО парафина мягкого, белого по-

мещают по отдельности на пластинку из натрия хлорида, нагревают при температуре 100°С в

течение 10 мин и равномерно распределяют

расплавленные субстанции на пластинках при помощи другой пластинки из натрия хлорида.

С. 2 г испытуемого образца расплавляют и после получения гомогенной фазы прибавляют 2 мл воды Р и 0,2 мл 0,05 М раствора йода.

Встряхивают и охлаждают. В твердом верхнем

слое появляется фиолетово-розовое или корич-

невое окрашивание.

D. Испытуемый образец выдерживает испытание «Цветность» как указано в разделе «Ис-

пытания».

ИСПЫТАНИЯ

Цветность (2.2.2, метод II). Испытуемый

образец белый. 12 г испытуемого образца рас-

плавляют на водяной бане. Окраска расплав-

ленной массы должна быть не интенсивнее смеси из 1 объема исходного желтого раствора

и9 объемов раствора 10 г/л кислоты хлористоводородной Р.

Кислотность или щелочность. К 10 г испытуемого образца прибавляют 20 мл кипящей воды Р и интенсивно встряхивают в тече-

ние 1 мин. Выдерживают до охлаждения и разделения фаз. К 10 мл водного слоя прибавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина Р. Раствор должен быть бесцветным. При прибавлении не

более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида должно появиться красное окрашивание.

Консистенция (2.9.9). От 60 до 300.

Полициклические ароматические углеводороды. Не более 0,03% (300 ppm). Используют реактивы, подходящие для спектрофотометрии в ультрафиолетовой области.

Испытуемый раствор. 1,0 г испытуемого образца растворяют в 50 мл гексана Р, который предварительно встряхивали дважды

с 10 мл диметилсульфоксида Р. Получен-

ный раствор переносят в делительную воронку вместимостью 125 мл со шлифами (краник

ипробка) без смазки, прибавляют 20 мл диметилсульфоксида Р, интенсивно встряхивают

в течение 1 мин и выдерживают до образова-

ния двух прозрачных слоев. Нижний слой пе-

реносят во вторую делительную воронку. По-

вторяют экстракцию верхнего слоя с 20 мл диметилсульфоксида Р. Объединенные нижние

слои интенсивно встряхивают с 20 мл гексана Р в течение 1 мин и выдерживают до образования двух прозрачных слоев. Нижний слой

отделяют и доводят диметилсульфоксидом Р

до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 6,0 мг/л нафталина Р в диметилсульфоксиде Р.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) ис-

пытуемого раствора в диапазоне от 260 нм до

420 нм в кювете 4 см, используя в качестве ком-

пенсационного раствора прозрачный нижний

слой, полученный после интенсивного встряхивания 10 мл диметилсульфоксида Р с 25 мл гексана Р в течение 1 мин.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25)

раствора сравнения в максимуме при 278 нм в

кювете 4 см, используя в качестве компенсаци-

онного раствора диметилсульфоксид Р. Оптическая плотность испытуемого раст-

вора в диапазоне от 260 нм до 420 нм не должна

превышать оптическую плотность раствора

сравнения при 278 нм.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,05%. Определение проводят из 2,0 г ис-

пытуемого образца

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Парафин мягкий, белый в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

МАРКИРОВКА

Указывают номинальное значение температуры каплепадения.

ПАРАФИН МЯГКИЙ, ЖЕЛТЫЙ (# ВАЗЕЛИН ЖЕЛТЫЙ)

Vaselinum fl avum

PARAFFIN, YELLOW SOFT

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Парафин мягкий, желтый представляет

собой очищенную смесь полутвердых углеводородов, получаемых в большинстве случаев в результате переработки нефти. Может содержать подходящий антиоксидант.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтая полупрозрачная мягкая мазеобраз-

ная масса. Расплавленная субстанция при днев-

ном свете слегка флуоресцирует.

Практически нерастворим в воде, малорастворим в метиленхлориде, практически нерастворим в 96% спирте и в глицерине.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, D. Вторая идентификация: А, С, D.

А. Температура каплепадения (2.2.17): от

40°С до 60°С, не отличается от номинального значения более чем на 5°С. Используют следующую методику заполнения чашечки. Испытуемый образец нагревают при температуре от 118°С до 122°С при постоянном перемешивании до получения однородной массы и охлажда-

ют до температуры от 100°С до 107°С. Металли-

ческую чашечку нагревают в сушильном шкафу

при температуре от 103°C до 107°С, затем по-

мещают на чистую тарелку или керамическую плитку и заполняют расплавленным испытуе-

мым образцом до краев. Заполненную чашечку

охлаждают на тарелке или керамической плитке в течение 30 мин и выдерживают в водяной

бане при температуре от 24°С до 26°С в тече-

ние 30—40 мин. Выравнивают поверхность об-

разца, избегая его сдавливания, одним движени-

ем лезвия ножа или бритвы.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО парафина мягкого, желтого.

Приготовление: около 2 мг испытуемого об-

разца и ФСО парафина мягкого, желтого помещают по-отдельности на пластинку из натрия хлорида, нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин и равномерно распределяют

расплавленные субстанции на пластинках при

помощи другой пластинки из натрия хлорида. С. 2 г испытуемого образца расплавляют и

после получения гомогенной фазы прибавляют 2 мл воды Р и 0,2 мл 0,05 М раствора йода.

Встряхивают и охлаждают. В твердом верхнем

слое появляется фиолетово-розовое или коричневое окрашивание.

D. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Цветность» как указано в разделе «Ис-

пытания».

ИСПЫТАНИЯ

Цветность (2.2.2, метод II). Испытуемый

образец желтый. 12 г испытуемого образца рас-

плавляют на водяной бане. Окраска расплавленной массы должна быть не интенсивнее смеси из 7,6 объемов исходного желтого раствора и 2,4

объемов исходного красного раствора.

Кислотность или щелочность. К 10 г испытуемого образца прибавляют 20 мл кипящей воды Р и интенсивно встряхивают в течение 1 мин. Выдерживают до охлаждения и раз-

деления фаз. К 10 мл водного слоя прибавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина Р. Раствор должен быть бесцветным. При прибавлении не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида должно появиться красное окрашивание.

Консистенция (2.9.9). От 100 до 300.

Полициклические ароматические углеводороды. Используют реактивы, подходящие для спектрофотометрии в ультрафиолетовой области.

Испытуемый раствор. 1,0 г испытуемого образца растворяют в 50 мл гексана Р, который

предварительно встряхивали дважды с 10 мл

диметилсульфоксида Р. Полученный раствор переносят в делительную воронку вместимостью 125 мл со шлифами (краник и пробка) без смазки, прибавляют 20 мл диметилсульфоксида Р, интенсивно встряхивают в течение 1 мин и

выдерживают до образования двух прозрачных

слоев. Нижний слой переносят во вторую делительную воронку. Повторяют экстракцию верхне-

го слоя с 20 мл диметилсульфоксида Р. Объ-

единенные нижние слои интенсивно встряхива-

ют с 20 мл гексана Р в течение 1 мин и выдерживают до образования двух прозрачных слоев.

Нижний слой отделяют и доводят диметилсульфоксидом Р до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий

9,0 мг/л нафталина Р в диметилсульфоксиде Р. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) ис-

пытуемого раствора в диапазоне от 260 нм до

420 нм в кювете 4 см, используя в качестве компенсационного раствора прозрачный нижний

слой, полученный после интенсивного встряхивания 10 мл диметилсульфоксида Р с 25 мл гексана Р в течение 1 мин.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25)

раствора сравнения в максимуме при 278 нм в кювете 4 см, используя в качестве компенсаци-

онного раствора диметилсульфоксид Р.

Оптическая плотность испытуемого раст-

вора в диапазоне от 260 нм до 420 нм не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения при 278 нм.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,05%. Определение проводят из 2,0 г испытуемого образца

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Парафин мягкий, белый в услови-

ях испытания не обладает антимикробным действием.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

МАРКИРОВКА

Указывают номинальное значение температуры каплепадения.

ПАРАФИН ТВЕРДЫЙ

Paraffi num solidum

PARAFFIN, HARD

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Парафин представляет собой смесь твердых углеводородов предельного ряда, получаемых в большинстве случаев в результате переработки нефти. Может содержать подходящий антиоксидант.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Бесцветная или белая или почти белая масса. Расплавленная субстанция при дневном свете не обладает флуоресценцией.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в метиленхлориде, практически нерастворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С. Вторая идентификация: В, С.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО парафина твердого.

Приготовление: около 2 мг испытуемого образца и ФСО парафина твердого помещают по отдельности на пластинку из натрия хлорида, нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин и равномерно распределяют расплавленные субстанции на пластинках при помощи

другой пластинки из натрия хлорида.

В. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Кислотность или щелочность» как указа-

но в разделе «Испытания».

С. Температура плавления (2.2.16): от 50°С до 61°С.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность или щелочность. К 15 г испытуемого образца прибавляют 30 мл кипя-

щей воды Р и интенсивно встряхивают в течение 1 мин. Выдерживают до охлаждения и раз-

деления фаз. К 10 мл водного слоя прибавля-

ют 0,1 мл раствора фенолфталеина Р. Раствор должен быть бесцветным. При прибавлении не более 1,0 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида должно появиться красное окрашивание. К другим 10 мл водного слоя прибавляют 0,1 мл

раствора метилового красного Р. Должно появиться желтое окрашивание. При прибавлении

не более 0,5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной должно появиться красное окрашивание.

Полициклические ароматические углеводороды. Используют реактивы, подходящие для спектрофотометрии в ультрафиолетовой области.

Испытуемый раствор. 0,50 г испытуемого образца растворяют в 25 мл гептана Р. По-

лученный раствор переносят в делительную во-

ронку вместимостью 125 мл со шлифами (краник и пробка) без смазки, прибавляют 5,0 мл диметилсульфоксида Р, интенсивно встряхивают в течение 1 мин и выдерживают до образования двух прозрачных слоев. Нижний слой перено-

сят во вторую делительную воронку, прибавляют 2 мл гептана Р, интенсивно встряхивают и выдерживают до образования двух прозрачных слоев. Используют нижний слой.

Раствор сравнения. Раствор, содержащий 7,0 мг/л нафталина Р в диметилсульфоксиде Р.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) ис-

пытуемого раствора в диапазоне от 265 нм до

420 нм, используя в качестве компенсационного раствора прозрачный нижний слой, полученный после встряхивания 5,0 мл диметилсульфоксида Р с 25 мл гептана Р в течение 1 мин.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) раствора сравнения в максимуме при 278 нм, ис-

пользуя в качестве компенсационного раствора

диметилсульфоксид Р.

Оптическая плотность испытуемого раст-

вора в диапазоне от 265 нм до 420 нм не должна превышать 1/3 оптической плотности раствора

сравнения при 278 нм.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,015% (150 ppm). 2,0 г расплавленного испытуемого образ-

ца помещают в делительную воронку со шлифом вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл кипящей

воды дистиллированной Р, интенсивно встряхи-

вают в течение 1 мин и фильтруют.

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Парафин твердый в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Paracetamolum

PARACETAMOL

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Парацетамол содержит не менее 99,0% и не более 101,0% N-(4-гидроксифенил)ацетамида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Умеренно растворим в воде, легкорастворим в 96% спирте, очень мало растворим в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С. Вторая идентификация: А, В, D, Е.

А. Температура плавления (2.2.14): от 168°С до 172°С.

В.Абсорбционная спектрофотометрия

вультрафиолетовой и видимой областях (2.2.25). 0,1 г испытуемого образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. К 1,0 мл по-

лученного раствора прибавляют 0,5 мл раствора 10,3 г/л кислоты хлористоводородной Р

и доводят метанолом Р до объема 100,0 мл. Полученный раствор защищают от яркого света и немедленно измеряют оптическую плотность в максимуме при 249 нм. Удельный

Пропускание

42

40

38

36

34

32

30

28

26

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

ния — около 4 мин): примесь К — около 0,8;

примесь F — около 3; примесь J — около 7.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с):

–разрешение: не менее 4,0 между пиками примеси К и парацетамола;

–отношение сигнал/шум: не менее 50

для пика примеси J.

Предельное содержание примесей:

–примесь J (не более 0,001 % (10 ppm)):

на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси J,

не должна превышать 0,2 площади соответ-

ствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

–примесь К (не более 0,005 % (50 ppm)):

на хроматограмме испытуемого раствора пло-

щадь пика, соответствующего примеси К, не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

–примесь F (не более 0,05 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора пло-

щадь пика, соответствующего примеси F,

не должна превышать 0,5 площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (d);

– любая другая примесь (не более

0,05 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей K, F, и J, не должна превы-

шать 0,5 площади основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (а);

– сумма других примесей (не более 0,1 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основно-

го и пиков примесей K, F, и J, не должна пре-

вышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

При расчете суммы других примесей на

хроматограмме испытуемого раствора не

учитывают пики с площадью менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,01 %).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод В). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образца растворяют в смеси вода Р — ацетон

Р(15:85, об/об) и доводят до объема 20 мл

этим же растворителем. 12 мл полученного

раствора должны выдерживать испытание на

тяжелые металлы. Эталон готовят с исполь-

зованием эталонного раствора свинца (1 ppm

Рb), полученного разведением эталонного раствора свинца (100 ppm Pb) P смесью вода

Р— ацетон Р (15:85, об/об).

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый

образец должен выдерживать требования

статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Парацетамол в условиях испытания обладает антимикробным действием.

Посев на питательные среды № 1, № 8 и № 11

проводят из разведения 1:20; на питательную

среду № 2 — из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворят

в смеси из 10 мл воды Р и 30 мл кислоты серной разведенной Р, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и доводят водой Р до объема 100,0 мл. К 20,0 мл

полученного раствора прибавляют 40 мл воды Р, 40 г льда, 15 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, 0,1 мл ферроина Р и титруют 0,1 М раствором церия сульфата до

появления зеленовато-желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный

опыт.

1 мл 0,1 М раствора церия сульфата со-

ответствует 7,56 мг С8Н9NО2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

R3

R2 R4

O

R1

N

H

A.R1 = R3 = R4 = H, R2 = OH: N-(2- Гидроксифенил)ацетамид.

B.R1 = CH3, R2 = R3 = H, R4 = OH: N-(4- Гидроксифенил)пропанамид.

C.R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = OH: N-(3-Хлор- 4-гидроксифенил)ацетамид.

D.R1 = R2 = R3 = R4 = H: N-Фенилацетамид.

H.R1 = R2 = R3 = H, R4 = O-CO-CH3: 4-(Аце-

тиламино)фенилaцетат.

J. R1 = R2 = R3 = H, R4 = Cl: N-(4-Хлорфенил)- ацетамид (хлорацетанилид).

R2 R4

H3C

X

E. X = O, R2 = H, R4 = OH: 1-(4-Гидроксифе- нил)этанон.

G. X = N-OH, R2 = H, R4 = OH: 1-(4-Гидрокси- фенил)этанона оксим.

I. X = O, R2 = OH, R4 = H: 1-(2-Гидроксифе- нил)этанон.

OH

R

F. R = NO2: 4-Нитрофенол.

K. R = NH2: 4-Аминофенол.

ПЕРИНДОПРИЛ ТРЕТ-БУТИЛАМИН

Рerindoprili tert-butylaminum

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Периндоприла трет-бутиламиновая соль содержит не менее 99,0% и не более 101,0%

2-метилпропан-2-амина (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2- [[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутил]aмино]пропано-

ил]oктагидро-1H-индол-2-карбоксилата в пере-

счете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок. Слегка гигроскопичен.

Легкорастворим в воде и 96 % спирте, растворим или умеренно растворим в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Удельное оптическое вращение (2.2.7): от -66 до -69 в пересчете на безводное вещество.

78

76

74

72

70

68

66

64

62

60

0,250 г испытуемого образца растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 25,0 мл этим же

растворителем.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО периндоприла трет-

бутиламина # или спектр, представленный на

рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО периндоприла трет-бутиламиновой соли растворяют по отдельности в метиленхлориде Р и выпаривают

до сухих остатков, которые используют для по-

лучения новых спектров.

С. Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Примесь А».

Результаты: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-

ствующее по значению Rf пятну с максимальным

значением Rf на хроматограмме раствора сравнения (с) (трет-бутиламин).

ИСПЫТАНИЯ

Примесь А. Не более 0,25%. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,20 г испытуемого

образца растворяют в метаноле Р и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 5 мг ФСО периндоприла примеси А растворяют в метаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 5,0 мл раствора сравнения (а) доводят метанолом Р до объема

20,0 мл.

Раствор сравнения (с). К 5 мл раствора

сравнения (а) прибавляют 5 мл раствора 20 г/л

1,1-диметиэтиламина Р в метаноле Р. Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р.

Подвижная фаза: кислота уксусная ледяная Р — толуол Р — метанол Р (1:40:60, об/об/об).

Наносимый объем пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (b) и (с).

Фронт подвижной фазы: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание: в потоке теплого воздуха.

Проявление: пластинку обрабатывают парами йода в течение не менее 20 ч.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с):

–на хроматограмме обнаруживаются два полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей:

–примесь А: на хроматограмме испытуемо-

го раствора пятно, соответствующее примеси А,

должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (b).

Стереохимическая чистота. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 20 мг испытуемого

образца растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a). 1,0 мл испытуемого раствора доводят 96% спиртом Р до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

96% спиртом Р до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСО периндоприла для определения стереохимической чистоты (содержит примесь I) растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сферическим силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р (размер частиц 5 мкм) с удельной площадью поверхности 450 м2/г и размером пор 10 нм;

–температура: 50°С для колонки и не менее 30 см трубки, предшествующей колонке;

–подвижная фаза: смешивают в следую-

щем порядке 21,7 объемов ацетонитрила Р,

0,3 объема пентанола Р и 78 объемов раствора

1,50 г/л натрия гептансульфоната Р, доведен-

ного до рН 2,0 смесью из равных объемов кислоты хлорной Р и воды Р;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 215 нм;

–скорость подвижной фазы: 0,8 мл/мин;

–время установления равновесия: не

менее 4 ч;

–объем вводимой пробы: 10 мкл;

–время хроматографирования: 1,5-крат- ное время удерживания периндоприла.

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пик примеси I, используя хромато-

грамму раствора сравнения (b) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО периндоприла для определения стереохимической чистоты.

Относительное удерживание (по отношению к периндоприлу; время удерживания —

около 100 мин): примесь I — около 0,9.

Пригодность хроматографической системы:

–хроматограмма раствора сравнения (b) должна соответствовать хроматограмме ФСО периндоприла для определения стереохимической чистоты;

–отношение сигнал/шум: не менее 3 для основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–коэффициент разделения пиков: не

менее 3 (Hp — высота пика примеси I относи-

тельно базовой линии; Hv — расстояние между базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей пики примеси I и периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (b)).

Предельное содержание примесей:

–примесь I (не более 0,1%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси I, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих неспецифицированным примесям, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики, относительное время удер-

живания которых (относительно пика периндо-

прила) менее 0,6 и более 1,4.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29). Растворы готовят непосредственно перед использованием или хранят при температуре не выше 10°С.

Испытуемый раствор. 60 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе А и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 15 мг ФСО периндоприла для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в подвиж-

ной фазе А и доводят до объема 5,0 мл этим же

растворителем.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой А до

объема 200,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4 мм, заполненная сферическим силикагелем октилсилильным для хроматографии Р

сразмером частиц 4 мкм и размером пор 6 нм;

–температура: 70°С;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: 0,92 г натрия гептансульфоната Р растворяют в 1000 мл

воды Р, прибавляют 1 мл триэтиламина Р

и доводят смесью из равных объемов кислоты хлорной Р и воды Р до рН 2,0;

– подвижная фаза В: ацетонитрил Р1;

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 215 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл. Относительное удерживание (по отно-

шению к периндоприлу; время удерживания

около 8 мин): примесь В — около 0,4; примесь С — около 0,8; примесь D — около 0,9; примесь E — около 1,4; примесь F — около 1,7;

примесь G — около 2,2 и 2,3; примесь H —

около 3,6 и 3,7.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–коэффициент разделения пиков: не

менее 10 (Hp — высота пика примеси D относительно базовой линии; Hv — расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей пики примеси D и периндоприла),

#при необходимости изменяют концентрацию

триэтиламина Р в подвижной фазе А.

Предельное содержание примесей:

–примесь Е (не более 0,4 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси Е, не должна пре-

вышать 0,8 площади основного пика на хрома-

тограмме раствора сравнения (b);

–примесь В (не более 0,3 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси В, не должна пре-

вышать 0,6 площади основного пика на хрома-

тограмме раствора сравнения (b);

–примесь F (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,

соответствующего примеси F, не должна превышать 0,4 площади основного пика на хрома-

тограмме раствора сравнения (b);

–примесь Н (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,

соответствующего примеси Н, не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей В, Е, F, Н,

не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравне-

ния (b);

– сумма примесей (не более 1,0 %): на

хроматограмме испытуемого раствора сумма

площадей всех пиков, кроме основного, не

должна превышать 2-кратную площадь основ-

ного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-

щади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05 %).

Вода (2.5.12). Не более 1,0 %. Определение проводят из 0,50 г испытуемого образца.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г

испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Периндоприл трет-бутиламин в

условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,160 г испытуемого образца растворяют в

50 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной потенциоме-

трически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 22,08 мг C23H43N3O5.

ХРАНЕНИЕ В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, E, F, H, I. Другие обнаруживаемые примеси: C, D, G.

H

CO2H

HN

H

H

А. (2S,3aS,7aS)-Октагидро-1H-индол-2-карбо- новая кислота.

B. R = H: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-

Карбоксибутил]амино]пропаноил]oктагидро-1H- индол-2-карбоновая кислота.

E. R = CH(CH3)2: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2- [[(1S)-1-[(1-Метилэтокси)карбонил]бутил]амино]

пропаноил]oктагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота.

H

O H CH3

RO

C.R = H: (2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-Метил- 1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-a]индол- 2(1H)-ил]пентановая кислота.

F. R = C2H5: Этил-(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-

3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-a]- индол-2(1H)-ил]пентаноат.

D. (2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aR)-3-Метил-1,4-дио-

ксодекагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил]-

пентановая кислота.

G. (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-3-Циклогек- сил-2,4-диоксо-5-пропилимидазолидин-1-ил]-

пропаноил]oктагидро-1H-индол-2-карбоновая

кислота.

H. (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-3-Циклогек- сил-2-(циклогексилимино)-4-оксо-5-пропили- мидазолидин-1-ил]пропаноил]oктагидро-1H- индол-2-карбоновая кислота.

I. (2RS,3aRS,7aRS)-1-[(2RS)-2-[[(1SR)-1-(Это- ксикарбонил)бутил]aмино]пропаноил]окта- гидро-1H-индол-2-карбоноваякислота((±)-1’’-эпи- периндоприл).

ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД

Pilocarpini hydrochloridum

PILOCARPINE HYDROCHLORIDE

O

NO

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пилокарпина гидрохлорид содержит не

менее 99,0% и не более 101,0% (3S,4R)-3- этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-

дигидрофуран-2(3Н)-она гидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы. Гигроскопичен.

Очень мало растворим в воде и в 96% спирте.

Температура плавления: около 203°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, В, Е. Вторая идентификация: A, C, D, Е.

А. Испытуемый образец выдерживает испытание «Удельное оптическое вращение» как указано в разделе «Испытания».

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО пилокарпина гидрохлорида.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 10 мг испытуемого образца растворяют в метанола Р и доводят до объема 2 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 10 мг ФСО пилокарпина гидрохлорида растворяют в метаноле Р

и доводят до объема 2 мл этим же раствори-

телем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля G Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака концентрированный Р — метанол Р — метиленхлорид Р (1:14:85, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание: нагревают при температуре

от 100°С до 105°С в течение 10 мин и охлаждают. Проявление: пластинку опрыскивают раствором калия йодовисмутата разведенным Р.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению, цвету и раз-

меру основному пятну на хроматограмме раст-

вора сравнения.

D. 0,2 мл раствора S, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», доводят водой Р до объема 2 мл, прибавляют 0,05 мл раствора 50 г/л калия дихромата Р, 1 мл раствора водорода пероксида разведенного Р, 2 мл метиленхлорида Р и встряхивают. В органическом слое появляется фиолетовое окрашивание.

Е. Испытуемый образец дает реакцию (а) на

хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,50 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 50,0 мл этим же

растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска

раствора S должна быть не интенсивнее эта-

лона Y(Ж)7.

рН (2.2.3). От 3,5 до 4,5. Измеряют

рН раствора S.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От +89 до +93 в пересчете на сухое вещество.

Определяют удельное оптическое вращение

раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 5,0 мл испытуемого раствора доводят водой Р до объема 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора дово-

дят водой Р до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b). 5,0 мг ФСО пилокарпина нитрата для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примесь А) растворяют в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с). К 5 мл испытуемого раствора прибавляют 0,1 мл раствора аммиака Р, нагревают на водяной бане в те-

чение 30 мин, охлаждают и доводят водой Р

до объема 25 мл. 3 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 25 мл. При этом образуется в основном пилокарпиновая кислота (примесь В).

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р1

(размер частиц 5 мкм) с размером пор 10 нм и содержанием углерода 19%;

–подвижная фаза: смешивают 55 объемов

метанола Р, 60 объемов ацетонитрила Р и 885 объемов раствора 0,679 г/л тетрабутиламмония гидрофосфата Р, предварительно доведенного раствором аммиака разведенным Р2

до рН 7,7;

–скорость подвижной фазы: 1,2 мл/

мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 220 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл;

–время хроматографирования: 2-крат-

ное время удерживания пилокарпина.

Порядок выхода пиков: примесь В, примесь С, примесь А, пилокарпин.

Время удерживания: пилокарпин —

около 20 мин.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 1,6 между пиками примеси А и пилокарпина.

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора пло-

щадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать 2-кратную площадь

основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (а);

– сумма примесей А и В (не более

1,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей пиков, соответствую-

щих примесям А и В, не должна превышать

3-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

– сумма примесей кроме примесей А и В

(не более 0,5 %): на хроматограмме испыту-

емого раствора сумма площадей всех пиков,

кроме основного и пиков примесей А и В, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раст-

вора не учитывают пики с площадью менее 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,2 %).

Железо (2.4.9). Не более 0,001 %

(10 ppm). Раствор S должен выдерживать испытание на железо. Эталон готовят с использованием 5 мл эталонного раствора железа (1 ppm Fe) Р и 5 мл воды Р.

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г

испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12,

2.6.13, 5.1.4). Пилокарпина гидрохлорид в условиях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательные среды

проводят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 50 мл 96 % спирта Р, прибавляют 5 мл

0,01 М раствора кислоты хлористоводород-