Farmakologia_Izvestnova / лекции бумажнос / Лекция Волынец ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ
.doc
Основные принципы х/терапии
паразитарных заболеваний
В мире 3 млрд. человек страдает паразит. забол.
Термин «Паразит» в общенауч. смысле распостраняется
на всех известных возбудителей заболеваний:
бактерии, грибы, простейшие и гельминты и др.
Этот термин за рубежом чаще используется
для обозначения простейших, вшей, клещей и гельминтов.
Несмотря на то, что известен этиол. фактор заб-ния,
лечение является не простым.
Три основных мишени д-вия ХС:
1) уникальные ферменты, имеющиеся только у паразита
2) ферменты, имеющиеся у хозяина и паразита,
но жизненно важны только для паразита
3) общие биохим. процессы, различ-ся фармакол. чувствит.
Противоглист. (син. антигельминт.) ср-ва → ХС
для леч. заб-ний, выз-мых паразитич. червями и их личинками.
Такие гельминтозы как аскаридоз, энтеробиоз,
дракункулез, тениидозы были известны ещё
в глубокой древности. Об инвазии аскаридами и
цепнями упомин. в Папирусах Эберса (16 в. до н.э.)
Термины «Helminthos» и «Ascaridos» ввел
Гиппократ (460 377/356/г. до н.э.).
Гельминт. поражена > часть населения Земного шара.
Чаще всего встречаются аскаридоз и анкилостомидоз,
от которых страдают 30% и 25% мировой популяции.
В тропич. регионах поражены 70 90% населения
и часто больше, чем одним видом гельминтов.
Состояние зараженности хозяина гельминт. у нас
обозначают термином «инвазия», а не «инфекция»,
как в некоторых зарубеж. странах.
Дело в том, что гельминты, как правило,
не размнож. в орг-ме хозяина, а только развив-ся.
Число взрослых особей в орг-ме хозяина не увелич-ся,
если не происх. новое заражение, и в зависим. от вида гельминта
может быть от нес-ких штук до десятков тысяч штук.
Известно ≈ 160 (250) видов глистов, паразит-щих у чел-ка
В РБ регистрируется > 10 видов паразитов.
Черви патоген. для чел-ка классиф-ся на:
круглых (нематоды) и 2 типа плоских:
цестоды (ленточные) и трематоды (сосальщики).
М-змы повреждающего д-вия гельминтов
─ механич. поврежден.
─ токсич. д-вие
─ аллерген. д-вие
─ кровопотеря
─ использ-ние питательн. материала
─ использ-ние для своего питания тканей хозяина
─ индуцирование опухолей
В рез-те развивается гельминтоз забол-ние чел-ка,
характер-ся астенизац., истощен., ↓ работоспособн., утомляемостью, ↓ устойч-ти к инф-ям и др. забол-ниям.
─ Принципы борьбы с гельминтозами К.И. Скрябин
Дегельминтизация комплекс мер-тий, направлен.
на излеч. б-ных.
Проводят дегельминтизацию с помощью фармакол. ср-в.
Девастация (лат. devastare разорять, опустошать)
комплекс мер-тий, направлен. на полное уничтож.
гельминт. на всех стадиях их жизнен. цикла.
Основное значение для пров-ния девастации имеют
фармакол. ср-ва, но используются также и биологические и физические методы и средства.
Химиотерапия глистных инвазий
П/глистн. пр-ты используются для уничтож. или
сокращения числа гельминтов, паразит-щих
в кишеч. тракте или тканях орг-ма.
Антигельминт. пр-ты являются древнейш. ХС.
Еще в 1-ом в. н.э. знаменит. врач Цельс рекоменд.
для изгнания глистов у чел-ка
кору гранатника и сантониновый отвар.
В настоящее время введены в клинику новые
эффективн., сравнит. безопасные синтетич. пр-ты.
Однако, цистицеркоз, эхинококкоз, трихинеллез,
филяриатозы примеры инвазий тканевыми формами,
которые лишь частично реагируют на ЛП.
Единой общепризнан. классиф-ции п/глист. ср-в нет.
Классиф-ют их с учетом спектра д-вия и
локализации гельминтов, по хим. структуре и т.д.
Требования к идеальн. п/глист. ср-ву
1. Широкий спектр д-вия
2. Однократный прием ─ максимум эффекта
3. Желательно наличие послабляющ. д-вия
4. Отсутст. резорбтивн. д-вия (при кишеч. гельминтозах)
5. Хорошие органолептич. св-ва
6. Должно быть не дорогим
7. Не должно обладать токсич. св-ми
→ Мишенями п/глист. ср-в явл-ся общие для хозяина и
гельминта биохим. процессы, кот. различ-ся по чувствит. к ЛП.
Мишен. х/терапевтич. возд-вия:
а) микротрубочки важная часть цитоскелета и
митотического веретена состоят из и -тубулиновых
белковых субъединиц (бензимидазолы)
б) нервная синаптическая передача
(левамизол, пиперазин, пирантел, ивермектин).
Установленные мех-мы д-вия п/глист. ср-в.
1. ↓ микротубулярной полимер-ции путем
связывания -тубулина бензимидазолы.
2. Нарушение нервной синаптической передачи:
2.1) Левамизол, пирантел, бефениум Н-хр → сокращение мускулатуры червей.
2.2). Пиперазин ГАМК-рецепторы →
периферич. паралич у нематод.
Ивермектин непрямое ГАМК-потенц-щее
д-вие на интернейроны вентрального нервного ствола
и мотонейроны нематод (связывается с Cl-каналами),
вызывая их иммобилизацию.
Больш-во п/глист. ср-в специфич. по отнош-ю к определен. паразитам, некоторые из них токсичны → до начала
леч-я необходимо индентиф-ть возбудителя заб-ния.
Обычно обнаруж. самих паразитов, яйца или личинки
в фекалиях, моче, крови, мокроте или тканях хозяина.
Мех-зм избирательной токсичности
Мотонейроны беспозвоноч. немиелизированные →
более восприимчивы к повреждению мембран,
чем миелизированные мотонейроны позвоночных.
Гельминты: Н-хр (возбуж-щие) и ГАМК рец-ры (тормоз.) расположены: в нервно-мыш. синапсе +
в центр-ном и вентр-ном нервном стволе.
Человек: Н-хр в основном только в нервно-мыш. синапсах;
ГАМК рецепторы в ЦНС, защищенной ГЭБ.
Противонематозные средства
Ф/к-ка:
Мебендазол
Карбендацим Плохо всасыв. в ЖКТ
Пирантел
---------------------------------------------------------------
Албендазол
Тиабендазол Быстро всасыв. в ЖКТ, Левамизол метабол. в печени,
Пиперазин выводятся с мочой
Ивермектин
Диэтилкарбамазин
выводится с фекалиями
П.э.: аллергич. р-ции (албендазол, тиабендазол)
─ диспепсич.расстр-ва
─ гол. боль, головокруж., слабость, сонливость
редко: лихорадка, лейкопения, сыпь,
П/цестодозные и п/трематодозные ср-ва
Празиквантел
Ф/к-ка: Быстро всасыв. в ЖКТ
F = 80%, Т1/2 = 0,8 1,5ч
Проникает в СМЖ →14 20%
Вывод. с мочой 60 80%
с желчью 15 35%
П.э: редко лихорадка, сыпь, эозинофилия
─ тошнота, боли в животе
─ гол.боль, головокруж.
Никлозамид
Ф/к-ка: Очень плохо всасыв. в ЖКТ
П.э.: Тошнота, боли в животе, зуд
Основные пр-ты, примен. при гельминтозах
♦НЕМАТОДОЗЫ
Аскаридоз: Мебендазол, Левамизол, Пиперазин, Пирантел
Энтеробиоз: Мебендазол, Пиперазин, Пирантел
Трихуроз: Мебендазол
Анкилостомидоз: Мебендазол, Пирантел
Стронгилоидоз: Тиабендазол, Албендазол, Ивермектин
♦ЦЕСТОДОЗЫ
Празиквантел
Никлозамид
♦ТРЕМАТОДОЗЫ
Празиквантел
Леч. тениоза никлозамидом небезопасно:
из разруш. зрелых члеников высвобожд. яйца,
а из них выходят личинки → цистицеркоз.
Цистицеркоз: Албендазол
Эхинококкоз: хир. леч-ние, Албендазол
П/малярийные ср-ва
Mal/aria дурной воздух (итальян), упомин. 1560 г.
Определение: заболев., хар-ся приступами лихорадки,
увелич. селезенки и печени, анемией и рецидивами.
Клин. картину описал впервые Гиппократ (400 лет до н.э.)
Виды плазмодия: P.v; o; m; f
Вехи х/тер. малярии
1633г. экстр. хинина (завезен в Евр. из Юж. Амер.)
1820г. в чистом виде
1880г. идентификация плазмодия (Лаверан)
1894г. спорозоиты последнее звено в жизн.цикле
(Мансон, Росс)
1930г. Мепакрин → широко используется с 1942г.
1945г. Хлорохин
Позже все др. пр-ты
Принципы использования п/малярийных ср-в
-
Личная х/проф-ка:
ср-ва вл. на пре- и эритроцит. формы Р.
-
Лечение:
ср-ва, вл. на эритроцитарные формы Р.
-
Проф-ка рецидивов (радикальное лечение):
ср-ва, вл. на пара- эритроцитарные формы Р.
-
Общественная х/проф-ка:
ср-ва, вл. на гамонты
Спектр и мех-зм д-вия п/малярийных средств
Хлорохин: 4 аминохинолин
гематошизонтоцидное д-вие
→P.v., Р.o., Р.m. и чувств. P.f
гамонтотропное → P.v., o., m. но Не Р.f.
(умеренная эффективность)
→ Мех-зм д-вия:
1)↓ ферментативный синтез ДНК и РНК
2) комплекс с ДНК →↓ реплик. и транскрипции РНК
3) накопление в вакуолях →↓рН →↓ гемполимеразы
→↓ спобн. метабол. и утилизир. Эр.Нв
4) Наруш. обмена Фл-дов
→ Мех-зм избирательной токсичности:
[С] пр-та → в N Эр. > в 10-20раз, чем в плазме
→ в поражен. Эр > в 25раз
Примахин 8 аминохинолин
гистошизонтоцидное д-вие → параэритр. P.v., o.
гамонтоцидное → P.v., o.
→ Мех-зм д-вия: изучен недостаточно
[С] основн. метабол. > в 10 р., чем [С] исходного пр-та
хинолинхинолоновые метаболиты → оксиданты
Хинин:
гематошизонтоцидное д-вие
→ P.v., o., m.,f.
гаметоцидное → P.v., o., < эффектив. Р. f .
→Мех-зм д-вия: Не ясен.
─ подавляет многие фермент. системы
─ комплекс с ДНК →↓ раскручив.ДНК, транскр., синтез белка
Мефлохин 4-хинолинметанол
гематошизонтоцидное д-вие → P.v., Р.f.
→Мех-зм д-вия: Не известен
Пириметамин → P.f. (в комбинации с сульфадоксином)
Мех-зм д-вия:
↓ дигидрофолатредуктазы
Прогуанил < эффективен, чем пириметамин
Мех-зм д-вия:
↓ дигидрофолатредуктазы
Доксициклин:
─ х/проф-ка при резистент. к мефлохину и хлорохину
─ альтернатива Мефлохину и Маларону при леч. f малярии
Применение п/малярийных средств
-
Личная х/проф-ка:
─ хлорохин; мефлохин;
─ хлорохин + прогуанил;
─ хлорохин + примахин;
─ пириметамин;
─ доксициклин;
-
Лечение:
─ хлорохин; если
→ хлорохинрезист. Р.f, или
→ возбудитель неизвестен, или
→ mixt – малярия:
─ мефлохин, хинин, хинин + доксициклин,
пириметами + сульфадоксин, пириметамин + дапсон
-
Радикальное лечение
─ примахин
-
Общественная х/проф-ка
─ примахин
→ ЛЕЧЕНИЕ МАЛЯРИИ
Вид возбудителя неизвестен, или mixt-малярия
↓
Начинают лечить как f-малярию
f-малярия(злокачеств., тропическая) внутрь:
Хинин, Мефлохин, Малорон (прогуанил + атоваквон)
или Риамет (артеметер + лумефантрин)
в тяж. случ.→ в/в: хинин, артесунат; в/м: артеметер;
возможно: Фансидар (пириметамин + сульфадоксин),
При резистентности – Доксициклин
Доброкачественная малярия
•Хлорохин + Примахин
Ср-ва для лечения:
а) Чесотки
→ Перметрин
→ Малатион
→ Бензилбензоат
→ Nа тиосульфат
→ Ивермектин + местн. действ. пр-т
б) Педикулеза и фтириоза
→ Малатион (гол., лобк.)
→ Фенотрин (гол., лобк.)
→ Перметрин (гол.)
→ Борная кислота (гол.)
Перметрин:
↓ вшей, блох, гнид, клещей и др. экзопаразитов
Мех-зм д-вия: нарушение ионной проницаемости
ч/з Na-каналы →↓ процессов реполяризации (поляризации)
мембран нервных клеток
Применение:
~ Чесотка 5% крем → на 8-12ч, затем смывают.
При необходимости → ч/з 14 дней
~ Педикулез 1% крем, 1% крем-ополаскиватель
апплицируется на 10' (40') → смывают водой с мылом или шампунем: при обнаруж. живых вшей обработку повторяют
ч/з 7 дней (голову не моют и не вытирают) → ч/з 2-3 недели
─ Избегать попадания на слизистые оболочки глаз, носа,
ротовой полости, мочеполовых орг. (промыть Н2О)
П.э. Преходящее жжение, покалывание
П.п. чувст., до 2 лет, зуд
Малатион ФОС
─ В [С] 0,5% ↓ как вшей, так и гнид, чесоточного клеща.
→ М-зм. д-вия:
Легко проходит хитиновый покров →[С]→↓Ахэ
─ 0,5% лосьон; 1% шампунь
~ Шампунь наносят на влажные волосы, слегка втирают,
ч/з 3' промывают водой
~ Лосьон 1 аппликация (30мл) на волосы и кожу на 8-12 →
мытье головы.
Абсорбируется ≈ 8%
♦ Системный эффект: 1-2 аппликац. → риск очень низкий,
однако: повторно с интервал. < 1 нед. или > чем
3 аппликац. в неделю → ↑↑↑
Не рекомендуется беременным, кормящим матерям, младенцам.
При необходимости процедуру повторяют ч/з 7 дней
П.п. Гиперчувствительность
Фенотрин 0,5% шампунь
М-зм д-вия См. Перметрин
♦ Наносят на влажные волосы → ч/з 5' повторяют → тщательно промывают; ч/з 24 ч. процедуру повторяют
─ Избегать пападания на слизист.
Процедуру проводят в резин. перчатках
П.п. Детям до 2,5 лет, чувств.
Бензилбензоат. Выз-ет гибель личинок и взрослых особей,
не действует на яйца.
─ Проникает в верхн. слой эпидермиса, не всасывается.
Мазь 10%, 20%; эмульсия 20% (детям до 5 лет разводят кипяченой Н2О 1:1)
─ Избегать попадания на слизистые
→ душ → Втирают в кожу (исключ.: гол, лицо, шея) ч/з 2 дня процедуру повторяют → на следующий день душ.
П.п. Беременность. Кормление грудью.
Na тиосульфат
М-зм д-вия В кислой среде распадается с образованием серы
и сернистого ангидрида → повреждение клеща.
─ Втирают 60% р-р в кожу туловища и конечностей → после высыхания смачивают 6% р-р HCL
П.п. нет
Борная к-та 5% мазь
─ Наносят 10-25 г на волосистую часть головы →
ч/з 30' смывают ' Абсорбируется ч/з поврежденную кожу, слизистые. Токсична.
М-зм д-вия Коагулирует белки.
П.п. чувств., наруш. ф-ции почек, детям до 1 г.
Хиниофон Всасыв. в ЖКТ 10-15% → [С]
в киш-ке → амебоцидное д-вие.
─М-зм действия:
Галогенизация фермент. в митохондриях амеб
→↓окислительн. фосфорил
↓ Fe содержащ. ферментов→↓ дых.
П.э. типичен понос. Возможен неврит зрительного нерва.
Эметина гидрохлорид алколоид корня ипекакуаны
↓ подвижные формы паразитов, не действ. на цисты → снимает острые проявления амебн. дизентер., но не предотвр. рецидивов. Хор. всасыв. (сильно раздраж. ЖКТ → нередко рвота), → в/м.
Много накаплив. в печ., < в легких и стенке кишечника,
ч/з ГЭБ практич. не проникает. Отсюда и эффективность
(при амебиазе различной локализации).
Выделяется почками длительно → кумуляция.
Применяют, если метронидазол неэффектив. или П.п
П.э. боли в мышцах, сердечная слабость, полиневриты, тошнота, рвота, головные боли, нарушения функции почек и печени.
Дилоксанид → прямое амебоцидное д-вие.
Намного активнее эметина гидрохлорида
→ М-зм д-вия не ясен.
Применение в виде монотерапии действенен при
бессимптомном выделении цист.
Мепакрин Ф/ к-ка. Быстро всасыв. из ЖКТ. Хорошо распредел.,
накапливаясь в печени, легких, селезенке надпочеч.
В СМЖ 1-5% от [С] в крови.
< в мозге, сердце, мышцах, грудн. мол.
→ М-зм д-вия точно неизвестен. Предполагается, что вклинив,
между вумя цепочками ДНК, ↓
её транскрипцию и образов. РНК.
Стибоглюконат Na пр-т выбора
в/м → болезненно, при больших объёмах в/в
М-зм д-вия точно не известен.
Нарушает энергетич. обмен у амастигот лейшманий,
↓гликолиз и обмен жирных к-т в орг-ме (гликосомах).
Уменьшается выработка АТФ и ГТФ.
20 дней при кожной форме и 30 дней при висцер.
П.э. со стороны ЖКТ, лихорадка, сыпь.
Пентамидин (при устойчивом висцер лейшманиозе)
М-зм д-вия окончательно не выяснен.
Встраивается в ДНК, РНК, →↓биосинтез ДНК, РНК, белков,
ф-липидов.
Вызыв. серьезные П.э.: ↓ АД, потеря сознания, гипогликемия, лейкопения, почечная недостат., наруш. ритма и др.
Атоваквон аналог убихинона с пневмоцистной активностью
→ Мех-зм д-вия: полностью не объяснен
Мишень → цитохромы b и c1- комплекс (комплекс III) →
→блокада электронного транспорта в цепи убихинона →
может быть ↓ нуклеиновых кислот, ↓ синтеза АТФ
П. э. Сыпь, лихорадка, р-ва ЖКТ, гол. боль,
бессонница, ↑амилазы, ↓Na, анемия.