14

Взаимодействие ЛС ─ изменение выраженности и характера эффектов при одновременном или предварительном применении двух или более ЛП.

≈2000 ЛП→ число возможных комбинаций 64х10¹⁸

Результат клинически важных взаимод-вий ЛС

Эффекты	Результат взаимодействия ЛВ
	Желательный (полезный)	Нежелательный (вредный)
Основной	Синергизм: суммация, потенцирование	Антагонизм
Побочные и токсические	Ослабление	Усиление
Эффективность лекарственной терапии	Повышение	Снижение
	Иногда может возникнуть совершенно новый эффект

Причины нежелательных взаимод-вий ЛС.

• Полипрагмазия: 6 ЛC или > → П.э. > в 7 раз>, чем если ЛС < 6.

• Ошибки врачей: ≈ до 6-8% обращений к врачу → клинически значимые реакции при взаимодействии ЛВ (2% из них вызваны уже известными взаимодействиями).

• Нарушение режима дозирования: только

10-20% амбулаторных больных принимают ЛС

точно так, как прописано.

Обоснование комбинированной терапии.

1. Монотерапия недостаточно эффективна (особо тяж. состояния, поздние стадии б-ни).

2. Отсутствие при больш-ве б-ней этиотропной терапии → необходимость лекарственного возд-вия на разные звенья патогенеза заболевания.

3. Полиморбидность: >60 лет → 8-14 б-ней.

4. Необход-сть коррекции нежелат-ных П.э. ЛВ.

5. ↓ кол-ва приемов и введений ЛП (стремление экономить труд медсестры)

Вероятность взаимод-вия ЛС больше, когда:

1. Эффекты ЛП дозозависимы и особенно +

узкая широта терапевтического д-вия →

любые Δ ф/к-ки → Δ эффектов пр-тов:

пероральные Антикоагулянты, СГ, ПАС,

Симпатомиметики, Антигипертензивные,

Противоопухолевые, Противоэпилептические,

пероральные Гипогликемические средства.

2. Применяются при одном и том же заболевании

(Дигоксин+Хинидин при аритмии)

Виды взаимодействия ЛВ.

I. Ф/цевтич. Взаимод-вие (несовместимость)

II. Ф/кологическое взаимод-вие:

А. Ф/кинетич. ( Δ [C] ЛВ в месте действия):

1. На этапе всасывания

2. При распределении/депонировании

3. В процессе метаболизма

4. В процессе выведения

Б. Ф/динамич.( без Δ [C] ЛВ в месте действия):

1. На уровне специфических рецепторов

2. На уровне ферментов

3. На уровне ионных каналов

4. На уровне транспортных систем

I Ф/цевт. взаимод-вие (несовместимость)

1. Типичные ошибки, приводящие к фармацевт. .несовмест. или изменению свойств ЛС:

а) выписывание сложных лек. форм без соблюдения рекомендаций

б) неправильное хранение

в) не учитывается возможность абсорбции ЛВ на поверхности пластмассы (напр. органические нитраты).

2. Проблема фармацевт. несовместим. при инфузионной терапии:

а) смешивание р-римых солей, производных нерастворимых слабых кислот и/или оснований → возможна преципитация;

б) в жидких лек. формах гидролизуются СГ и алкалоиды, разрушаются АБ;

в) рН среды: в щелочн. р-рах ↓ в осадок алкалоиды, разрушается лактонное кольцо СГ;

в кислой среде (рН<5) разрушаются ферментные пр-ты и органопрепараты, инактивируются СГ.

3. Рекомендации для инфузионной терапии:

а) все смеси лучше готовить ex tempore;

б) наиболее надежен р-р, содерж.одноЛС;

в) все р-ры перед употреблением необходимо проверить на наличие взвеси частиц;

г) взаимодействие может происходить без видимых изменений р-ра;

д) нельзя добавлять лекарства ─ к крови,

р-рам аминокислот, в р-ры с маннитолом и

натрия гидрокарбонатом;

е) при отсутствии спец. указаний, пр-ты следует растворять в 5% р-ре глюкозы(рН 3,5-6,5),

изотонич. р-ре NaCl(рН 4,5-7,0) ─ учитывать: буферная емкость их очень ограничена и

при добавлении ЛС рН может измениться;

ж) р-р глюкозы, стабилизир-ный HCl несовместим:

с Адреналином, Бензилпенициллином,

Апоморфином, Метенамином, Канамицином, вит.С, Линкомицином, Олеандомицином, СГ, Стрептомицином, Аминофиллином;

з) СГ несовместимы: с Аймалином, Атропином, Бендазолом, Папаверином, Платифиллином;

и) АБ несовместимы: с Аминофиллином,

Гепарином, Гидрокортизоном,

пр-тами вит. гр.В, вит.С;

к) несовместимы пр-ты:

вит.гр.В ─ между собой, с вит.РР, с вит.С;

вит.РР и вит.С;

л) нельзя смешивать ни с какими др. ЛП:

Фенотиазины (хлорпромазин), Барбитураты,

пр-ты вит.К и вит. С, вит.комплекса В,

Амфотерицин В, Сульфадиазин, Фуросемид,

Аминофиллин, Адреномиметики.

II. Ф/кологическое взаимодействие ЛС:

А. Ф/кинетическое взаимодействие

1. На этапе всасывания

а) при введении р.о.(80-90% ЛП) взаимодействие детерминируют:

─ кислотность среды

─ прямое взаимодействие в ЖКТ

─ двигат. активн.ЖКТ

─ Δ киш. флоры

─ изменение механизмов всасывания

б) при парентеральном введении взаимодействие определяется Δ скорости всасывания

─ Кислотность среды

Δ величины рН → Δ степени ионизации ЛВ →

Δ растворим. в жирах → Δ скорости всасывания ЛВ

● Антациды ─ замедляют всасывание:

оральных Антикоагулянтов, СА,

Нитрофурантоина, Салицилатов, Фенилбутазона,

Фенобарбитала, Тетрациклина.

● Антисекреторные пр-ты ─ аналогичное д-вие.

─ Прямое взаимодействие в ЖКТ

● АБ ─ тетрациклины + Ca⁺⁺, Al⁺⁺⁺ ,Mg⁺⁺ ,Fe⁺⁺

→хелатные комплексы(практически не всасываются)

● Холестирамин ─ нарушает всасывание:

кислотных производных, пр-тов Са⁺⁺,

Варфарина, Дигоксина, Дигитоксина,

вит. А, Д, Е, К, Триметоприма, Клиндамицина,

Цефалексина, Тетрациклина, Левотироксина

● Пр-ты Fe + вит.С → ↑ всасывания Fe

Пр-ты Fe + карбонаты, тетрациклин, десферроксамин → ↓ всасывания Fe.

─ Двигательная активность ЖКТ.

● Замедляют перистальтику:

Холиноблокирующие препараты, некоторые

Антидепрессанты, Антигистаминные пр-ты,

Фенотиазиновые АПС, Наркотич. анальгетики

и

а) повышают абсорбцию:

Дигоксина, Кортикостероидов, Антикоагулянтов;

б) снижают всасывание Леводопы.

● Усиливают перистальтику → ускоряют эвакуацию ↓ время пребывания ЛВ в ЖКТ:

Метоклопрамид, Слабительные средства.

─ Снижают всасывание ( м-зм не установлен)

Фенобарбитал → Гризеофульвина

Ацетилсалициловая к-та → Индометацина и

Диклофенака

ПАСК → Рифампицина

─Способы контроля всасывания при парентеральном введении

местные анестетики + Адр., Фенилэфрин →

↓ всасывания местных анестетиков;

ЛВ + Гиалунидаза → ↑ всасывания

2.Взаимод-вие ЛВ при распредел. и депонировании.

а) прямое взаимодействие в пл. крови:

Гентамицин+Ампициллин или Карбенициллин → ↓ активн. Гентамицина.

Хим. и физ-хим. взаимодействие в-в. используется при передозировке или остром отравлении ЛС.

б) конкурентное вытеснение из связи с альбуминами пл. крови:

─ Индометацин, Дигитоксин, Варфарин и др. ЛС ─ связь с белками крови на 90-98%

Уменьшение связи с 98% до 96% → ↑ свободной фракции ЛВ в 2 раза → ↑ эффекта.

─ НПВС вытесняют ─ Варфарин, Фенитоин и

Метотрексат → ↑ действия

Детерминанты, определяющие клинич. значение такого взаимод-вия:

● величина Vd (большая ─ нет проблем,

малая- возможны)

● влияние одного ЛВ на активность мех-мов транспорта через мембраны другого ЛВ: дозозависимо

↑ транспорт ЛВ ─ Инсулин, АКТГ, Ангиотензин, Кинины и др; Инсулин ↑ [с] Изониазида только в легких, а [с] Хлорпромазина только в головном мозге ─ тканевой тропизм.

в) вытеснение из связи с белками тканей

Пример: Хинидин вытесняет Дигоксин +

↓экскрецию почками → ↑ риска

токсичности Дигоксина