12

вом работы хлор-бикарбонатного антипортера, расположенного на апикальной мембране.

Инициация метаболического алкалоза

Инициация метаболического алкалоза возникает вследствие:

увеличения HCO3- во внеклеточной жидкости

экзогенное (инфузия бикарбоната или цитратной крови)

эндогенное (метаболизм кетоновых кислот, лактата)

потери ионов водорода из внеклеточной жидкости:

через почки (использование диуретиков)

Через кишечник (рвота, назогастральные зонды)

Снижение количества ионов водорода

Снижение количества ионов водорода может происходить вследствие их потерь либо вследствие перераспределения. Потери ионов водорода могут осуществляться через почки или через желудочно-кишечный тракт.

Потеря водорода через ЖКТ возникает при частой рвоте либо установке назогастральных зондов с целью декомпрессии кишечника.

Почечная потеря водорода возникает, когда увеличивается доставка натрия в собирательные трубочки на фоне избытка альдостерона. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия, что увеличивает отрицательный трансмем-

бранный потенциал, что в свою очередь усиливает секрецию в канальцевую жидкость положительно заряженных ионов – водорода и калия.

Перераспределение ионов водорода (hydrogen shift) возникает на фоне гипокалиемии. Уменьшение количества внеклеточного калия вызывает выход ионов калия из клетки. Для поддержания электронейтральности во внутриклеточную жидкость поступают ионы водорода. Увеличение количества ионов водорода в клетках проксимальных канальцев активирует работу Na+/H+-антипортера, стимулируя реабсорбцию бикарбоната (см. рис. 2).

Увеличение количества бикарбоната

Избыточное экзогенное введение бикарбоната натрия может привести к развитию метаболического алкалоза при неспособности почек выводить излишек HCO3-. Такое состояние может наблюдаться при нарушении фильтрации бикарбоната – например, при почечной недостаточности, или при увеличении его реабсорбции – например, при уменьшении объема внеклеточной жидкости.

Использование тиазидных диуретиков вызывает потерю жидкости, богатой хлоридами, но с небольшим содержанием бикарбоната. В результате остаток плазменного бикарбоната оказывается растворенным в меньшем объеме жидкости, что вызывает при неизменном общем количестве бикарбоната относительный его избыток.

Если допустить, что после применения тиазидных диуретиков объем внеклеточной жидкости, лишенной бикарбоната, уменьшиться на 1/3, то количество оставшегося HCO3- должно будет составлять не менее 32 мэкв (24 + 24/3 = 24 + 8 = 32). На практике этого не происходит, так как диуретический эффект тиазидов проявляется только при нормальной функции почек. Если она нарушена более чем на 2/3 (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) – диуретический эффект не развивается вообще. При выраженном снижении ОЦК эффект тиазидов ограничивается.

Диуретический эффект тиазидов уступает по силе петлевым диуретикам, так как реабсорбция натрия в дистальных канальцах (точке приложения тиазидных диуретиков) значительно меньше, чем в области петли Генле. Следовательно, тиазиды не могут вызвать значимое уменьшение объема внеклеточной жидкости. Поэтому концентрация бикарбоната при приёме тиазидных диуретиков возрастает незначительно, всего лишь на 2 - 4 мэкв/л.

Поддержание метаболического алкалоза

Почки имеют большие резервы для экскреции бикарбоната. Нарушение процессов экскреции происходит под действием факторов, ответственных за поддержание метаболического алкалоза. Эти факторы включают в себя:

уменьшение запасов хлоридов гипокалиемия уменьшение объема внеклеточной жидкости снижение перфузии почек

Снижение почечной перфузии

Снижение почечной перфузии может возникать вследствие уменьшения

объема внеклеточной жидкости или уменьшения эффективного ОЦК, например, при отеках у больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени. В обоих случаях происходит активация ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, что увеличивает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, в том числе и в собирательных трубочках. Усиленная реабсорбция натрия увеличивает отрицательный трансэпителиальный потенциал. Благодаря работе протонной помпы (H+-АТФазы) во вставочных клетках типа А происходит усиленная секреция ионов водорода. Альдостерон может также непосредственно стимулировать работу H+-АТФазы. С каждым секретировавшимся ионом водорода в организм попадает ион бикарбоната через Cl-/HCO3- антипортер

(см. рис.5).

Натрий из первичной мочи всасывается преимущественно в проксимальных канальцах – до 75%. Реабсорбция натрия здесь сопряжена с экскрецией водорода, что увеличивает регенерацию бикарбоната (см. рис. 2). Такой механизм инициации и поддержания метаболического алкалоза имеет место у дегидратированных, гиповолемичных больных, когда с целью сохранения эуволемии увеличивается канальцевая реабсорбция натрия.

Уменьшение количества хлоридов

Уменьшение количества хлоридов происходит вследствие потери желудочного сока – частая рвота, назогастральные зонды, или вследствие потери

с мочой при применении тиазидных либо петлевых диуретиков. Уменьшение запасов хлора приводит к метаболическому алкалозу даже без дефицита внеклеточной жидкости.

Увеличение реабсорбции бикарбоната из-за дефицита хлора вызвано стимуляцией ренин-ангиотензин- альдостеро-новой системы.

Начальным звеном запуска РАА-системы является макулярный механизм (от macula densa – плотное пятно). Плотное пятно представляют специализированные призматические эпителиальные клетки дистального извитого канальца, прилегающие к юкстагломерулярным клеткам. В клетках плотного пятна на люминальной мембране находится Na+/2Cl-/K+ симпортер, обеспечивающий ток ионов из канальцевой жидкости в клетку. Увеличение переноса NaCl в клетку плотного пятна подавляет секрецию ренина, а снижение переноса NaCl – наоборот. Причем концентрация хлоридов в просвете дистального канальца более значима, чем концентрация натрия. Концентрация Na+ и Cl-, при которой скорость переноса равна половине максимальной, равна 2-3 и 40 мэкв/л соответственно. Так как концентрация натрия в дистальных канальцах обычно намного больше 2 – 3 мэкв/л, то изменение концентрации хлоридов в канальцевой жидкости является основным регулирующим звеном макулярного механизма.

Снижение доставки хлоридов к плотному пятну активирует юкстагломерулярный аппарат, что приводит к увеличению секреции ренина. Ренин катализирует образование ангиотензина I из ангиотензиногена. Ангиотензин I (декапептид) под действием АПФ превращается в ангиотензин II (октапептид). Ангиотензин II повышает синтез и высвобождение альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников

как прямо, так и косвенно, усиливая стимулирующее действие АКТГ и K+. Альдостерон увеличивает секрецию ионов водорода и регенерацию бикарбоната.

Применение петлевых диуретиков особенно сильно активирует РАА-систему, так как они ингибируют котранспорт Na+/2Cl-/K+ не только в восходящей части петли Генле, но и в области плотного пятна (см. рис. 23). Ионы хлора, не реабсорбировавшиеся в петле Генле, поступают в дистальный каналец в повышенном количестве. Возможности дистального канальца реабсорбировать такое количество хлора ограничены. Однако, несмотря на увеличенное поступление хлоридов к macula densa, ток хлоридов в клетку ограничен вследствие блокады Na+/2Cl-/K+- симпортера в области плотного пятна. После длительного приема петлевых диуретиков либо приема в больших дозах развивается истощение запасов хлора во внеклеточной жидкости. Гипохлоремия и нарушение работы Na+/2Cl-/K+- симпортера ведут к снижению доставки хлора в macula densa, что активирует синтез ренина, приводя в конечном итоге к увеличению секреции водорода и регенерации бикарбоната. Также при развитии гиповолемии активируется симпатический и барорецепторный механизмы, дополнительно усиливающие секрецию ренина.

Второй механизм влияния дефицита хлора на развитие метаболического алкалоза – угнетение работы Cl-/HCO3- обменника (антипортера). Хлорбикарбонатный обменник, как было сказано выше, находиться на апикальной (люминальной) мембране вставочных B-клеток собирательных трубочек. Для выведения одного иона бикарбоната в канальцевую жидкость необходим один ион хлора, движущийся в противоположном направлении. Работа Cl-/HCO3—обменника на-

правлена на поддержание электронейтральности внутренней среды организма. В условиях гипохлоремии способность B-клеток выводить бикарбонат нарушается.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости увеличивает реабсорбцию натрия. В условиях гипохлоремии нарушается взаимоотношение реабсорбирующихся ионов натрия и хлора. В обычных физиологических условиях канальцевый фильтрат содержит около 145 мэкв/л Na+ и 115 мэкв/л Cl-. Для поддержания электронейтральности натрий и хлор должны реабсорбироваться в равных пропорциях. Так как натрия больше, чем хлора, то реабсорбция оставшейся части сопряжена с экскрецией положительно заряженных ионов – K+ и H+. При дефиците хлора вместе с Cl- реабсорбируется меньшее количество Na+, соответственно, больше Na+ обменивается на K+ и H+. В результате увеличивается экскреция водорода и реабсорбция бикарбоната, что приводит к метаболическому алкалозу.

Наблюдается парадоксальный ацидоз мочи, несмотря на системную алкалемию.

Гипокалиемия

Гипокалиемия поддерживает метаболический алкалоз несколькими механизмами.

1.Перераспределение ионов водорода (hydrogen shift) вызывает внутриклеточный ацидоз, что усиливает реабсорбцию бикарбоната в собирательных трубочках.

2.Стимуляция H+/K+-АТФ-азы, расположенной на апикальной мембране клеток собирательных трубочек. Повышенная активность АТФ-азы увеличивает реабсорбцию калия в обмен на экскрецию водорода, поддерживая метаболический алкалоз. Для адекватной работы АТФазы необходима достаточная доставка натрия в дистальные отделы нефрона. В условиях гиповолемии увеличивается проксимальная реабсорбция натрия, что уменьшает влияние гипокалиемии на секрецию ионов водорода в собирательных трубочках.

3.Стимуляция аммониогенеза. Гипо-

калиемия индуцирует образование NH4+ в проксимальных канальцах из глутамина. Побочным продуктом

данного процесса является α- кетоглутарат2- (см. рис. 4). В ходе метаболизма одной молекулы кетоглутарата образуется две молекулы бикарбоната, возвращающиеся в системную циркуляцию.

4.Гипокалиемия нарушает реабсорбцию хлоридов в дистальных отделах нефрона (см. рис. 28). В результате увеличивается отрицательный трансэпителиальный заряд в собирательных трубочках, повышающий экскрецию ионов водорода.

5.Гипокалиемия пока что не совсем понятным механизмом вызывает уменьшение скорости клубочковой фильтрации, подтвержденное в эксперименте на животных *34+. В условиях дефицита внеклеточной жидкости это уменьшает экскрецию ионов бикарбоната. Однако чаще гипокалиемия вызывает полиурию,

Патофизиологические эффекты метаболического алкалоза

Алкалоз вызывает вазоконстрикцию, повышая ОПСС и снижая тканевую перфузию. Снижая мозговой кровоток, алкалоз может вызвать нарушения сознания и судороги. Основным регу- лятором-эффектором КЩС в центральной нервной системе является CO2, поэтому неврологическая симптоматика более свойственна респираторному алкалозу.

Метаболический алкалоз сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, затрудняя отдачу кислорода в тканях.

Снижение коронарного кровотока провоцирует развитие рефрактерных аритмий и ишемии миокарда. Также ухудшается сократимость миокарда, что проявляется снижением сердечного выброса. Гиповентиляция, вызванная метаболическим алкалозом, может вызывать гипоксемию, особенно у предрасположенных к ней лиц. Как уже объяснялось, гипоксемия при метаболическом алкалозе редко достигает опасных значений. У больных, находящихся на искусственной вентиляции лёгких, метаболический алкалоз затрудняет процесс отучения от ИВЛ (weaning), подавляя активность дыхательного центра.

Среди электролитных нарушений характерны гипокалиемия и гипокаль-

циемия. Гипокальциемия вызвана увеличением количества анионных сайтов связывания на молекулах альбумина и вызывает характерные симптомы (см. «Респираторный алкалоз»). Гипокалиемия может являться причиной тяжелых аритмий и развития печеночной энцефалопатии из-за увеличения продукции аммония.

Внутриклеточный алкалоз повышает активность начальных ферментов гликолиза, однако угнетает остальные ферменты, участвующие в метаболизме глюкозы. В результате снижения тканевой перфузии, уменьшения отдачи кислорода в тканях и нарушения ферментного окисления увеличивается продукция лактата.

Клинические проявления

Симптомы метаболического алкалоза неспецифичны и связаны с определёнными патофизиологическими расстройствами. Например, гипокалиемия вызывает слабость, миалгию и полиурию, угнетение дыхательного центра

– гиповентиляцию, гипокальциемия – мышечные спазмы (карпопедальный спазм) и др. Пациенты с булимией часто вызывают рвоту самостоятельно, поэтому вследствие длительного воздействия соляной кислоты у них могут наблюдаться кариес и эрозии зубной эмали.

5.3.2.1 Частные формы метаболического алкалоза

Метаболический алкалоз делится на хлоридчувствительный и хлоридрезистентный, критерий дифференцировки - количество хлоридов в моче.

При хлоридчувствительном алкалозе

хлориды мочи < 15 мЭкв/л.

При хлоридрезистентном алкалозе

хлориды мочи >25 мЭкв/л.

Хлоридчувствительный алкалоз

Потеря желудочного сока

Потеря желудочного сока вызывает метаболический алкалоз следующим образом:

1.Ионы водорода, секретируемые париетальными клетками желудка,

образуются в результате диссоциации воды: H2O → H+ + OH-. Углекислый газ, диффундируя в париеталь-

ные клетки из крови, взаимодействует с OH-, образуя HCO3- (см. рис. 29). Бикарбонат покидает клетку в обмен на ионы хлора из внеклеточной жидкости. Чем больше париетальные клетки секретируют желудочный сок, тем больше регенера-

ция бикарбоната. Каждый миллиэквивалент секретированного H+ при-

водит к образованию 1 миллиэквивалента HCO3-.

2.Секреция HCl в желудке стимулирует секрецию бикарбоната поджелудочной железой, как только HCl дойдет до двенадцатиперстной кишки. Бикарбонат взаимодействует с соляной кислотой, нейтрализуя

её. Количество выделенного под-

желудочной железой HCO3- равно образованному HCO3- при секреции

Таким образом, в развитии метаболического ацидоза при потере желудочного содержимого будет играть роль несколько механизмов:

отсутствие нейтрализации HCO3-; гиповолемия; гипохлоремия;

непосредственно потеря ионов водорода; регенерация бикарбоната.

Тиазидные или петлевые диуретики

Непосредственно при приеме петлевых или тиазидных диуретиков экскреция хлоридов увеличивается за счет блокады транспортных белков в тонком сегменте восходящего отдела петли Генле и в дистальных извитых трубочках. Поэтому содержание хлоридов в моче во время приема диуретиков будет > 25 мЭкв/л. Увеличение доставки ионов хлора в собирательные трубочки увеличивает отрицательный трансмембранный потенциал, повышая выведения водорода и калия. Уменьшение объема внутрисосудистой жидкости активирует секрецию альдостерона, который усиливает реабсорбцию натрия, еще больше увеличивая отрицательный трансмембранный потенциал. После отмены диуретиков концентрация хлоридов мочи становится < 20 мЭкв/л вследствие уменьшения общего количества хлоридов в организме.

Реабсорбция магния напрямую сопряжена с реабсорбцией натрия (см. рис. 28), поэтому петлевые диуретики вызывают гипомагниемию. Гипомагниемия нарушает канальцевую реабсорбцию калия, что поддерживает метаболический алкалоз.

Ворсинчатая аденома

Ворсинчатая аденома вызывает диарею с потерей большого количества

бикарбоната, что приводит к метаболическому ацидозу. Однако иногда эта опухоль способна вызывать метаболический алкалоз, предположительно вследствие развития гипокалиемии.

Врождённая сольтеряющая диарея (хлоридоррея)

Врожденная сольтеряющая диарея является редким заболеванием, наследующимся по аутосомнорецессивному признаку. Мутация в регулирующем гене ведет к дефекту функции Cl-/HCO3-антипортера в энтероцитах подвздошной и ободочной кишок (см. рис. 30). В результате происходит потеря хлоридов и увеличение количества бикарбоната.

Рис. 30. Врожденная сольтеряющая диарея. Дефект Cl-/HCO3- антипортера.

Концентрация Cl- в стуле может достигать 140 ммоль/л, в то время как фекальный pH будет низким.

Разрешение респираторного ацидоза

При развитии респираторного ацидоза почки компенсаторно реабсорбируют бикарбонат и экскретируют хлориды.

Реабсорбция бикарбоната напрямую стимулируется CO2 (см. рис. 2). Экскреция хлоридов осуществляется с целью поддержания электронейтральности.

При быстром разрешении респираторного ацидоза, в частности, при применении механической вентиляции лёгких, выявляется дефицит хлоридов и избыток бикарбоната. Почки к тому же оказываются не в состоянии вывести избыток бикарбоната на фоне дефицита хлоридов, так как нарушается работа Cl-/HCO3-обменника в собирательных трубочках.

Компенсаторный метаболический алкалоз должен предполагаться при наличии хронического респираторного ацидоза, соответственно, в таких случаях должна присутствовать повышенная настороженность врачей.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

При муковисцидозе наблюдается повышенное потоотделение, что ведет к потере хлоридов и уменьшению объема внеклеточной жидкости. Концентрация хлоридов в поте может превышать 70 мэкв/л и доходить до 100 мэкв/л, в то время как количество бикарбоната в отделяемом потовых желез значительно ниже, чем в плазме.

Хлоридрезистентный алкалоз

Хлорид-резистентный алкалоз с гипертензией

При аденоме надпочечников, двусторонней гиперплазии или карциноме надпочечников возникает первичный гиперальдостеронизм. Также причиной первичного гиперальдостеронизма может является глюкокортикоидзависимый альдостеронизм – ауто- сомно-доминантное расстройство, при котором возникает эктопическая продукция альдостерона пучковой зоной коры надпочечников. Синтез и секреция альдостерона в таком случае больше реагируют на АКТГ, чем на ан- гиотензин-II или калий, являющиеся главными регуляторами в обычных условиях. Глюкокортикоиды подавляют синтез АКТГ по принципу обратной связи, что ведёт к снижению секреции альдостерона.

Активность фермента 11-бета- гидроксистероиддегидрогеназы ти-

па 2 (11ß-HSD2)

Минералокортикоидные рецепторы (MR-рецепторы), располагающиеся в собирательных трубочках, имеют сродство как и к альдостерону, так и к кортизолу. При активации MRрецепторов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует ß- субъединицы натриевых каналов. Кор- льшую афинность к MRрецепторам и циркулирует в крови в льших концентрациях, нежели альдостерон, однако повышенной стимуляции MR-рецепторов в физиологических условиях не происходит. Это обусловлено работой 11-бета-

гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11ß-HSD2), инициирующей реакцию превращения высокоактивного кортизола в малоактивный кортизон, что освобождает альдостерону доступ к MRрецепторам (см. рис. 31). При дефиците 11ß-HSD2 кортизол не инактивируется и выступает в роли минералокортикоида.

Рис. 31. Работа 11ß-HSD2, превращающая высокоактивный кортизол в малоактивный кортизон. MR - минералокортикоидный рецептор, GR – глюкокортикоидный рецептор.

Дефицит 11ß-HSD2 может быть врожденным и наследоваться по аутосом- но-рецессивному признаку, а может вызываться приёмом некоторых веществ:

лакрица; карбеноксолон; жевательный табак.

Лакрица (лакричник, солодка) - многолет-

нее травянистое растение. Корень лакрицы используется в пищевой промышленности как пенообразующее средство, например, для изготовления популярного кислородного коктейля, чтобы исключить использование желатина или яичного белка. Также используется в производстве пива, кваса, шипучих напитков, шоколада, халвы, карамели и пастилы. В ме-

дицинской практике препараты лакрицы используются в качестве отхаркивающего, обволакивающего, противовоспалительного, лёгкого слабительного средства, в составе мочегонных чаёв, а также для лечения кожных заболеваний.

Активным веществом, ингибирующим 11ß-HSD2, является глицирризиновая кислота, присутствующая в лакрице, жевательном табаке и некоторых видах леденцов. Глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, используется в медицине для лечения герпетической и папилломавирусной инфекции, применяется местно в виде крема или спрея.

Карбеноксолон является натриевой солью глицирризиновой кислотыгемисукцината, используется как противовоспалительное средство, применяется главным образом для ускорения заживления язв желудка и полости рта; по некоторым данным улучшает память пожилых мужчин.

Функциональная неполноценность (ингибирование или дефицит) 11ß-HSD2 вызывает артериальную гипертензию, которой свойственны низкие уровни ренина и альдостерона в плазме. Причем концентрация кортизола в крови может быть в пределах нормы, что обусловлено сохраненным механизмом обратной связи с АКТГ.

Избыточная стимуляция секреции кортизола

Избыточная стимуляция секреции кортизола, наблюдаемая при синдроме Кушинга, часто является причиной гипокалиемии и метаболического алкалоза.

Синдром Лиддла