4.Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лрс различных морфологических групп

Название Нормативного документа (ФСП/ФС) на лекарственное растительное сырье формируется из двух частей - на русском языке в родительном падеже указывается родовое название, видовой эпитет принадлежности производящего растения (в случае, если источником сырья служат несколько видов растений одного рода) и название сырьевой части растения во множественном числе - "цветки", "листья", "плоды", "семена", "корни", "корневища", "луковицы", "клубни", «клубнелуковицы», «корневища с корнями», «корневища и корни» (в единственном числе указывается - "кора", "трава"). Реже используется название других морфологических групп сырья - "побеги", "соплодия", "столбики с рыльцами", «почки», "слоевища", и др.

Далее на латинском языке в родительном падеже указывается название лекарственного растительного сырья в последовательности: родовое (видовое) название растения и название сырьевого органа растения. Латинское название лекарственного растительного сырья выполняет роль международного непатентованного названия.

Строкой ниже (с маленькой буквы) указывается степень измельчения сырья (цельное, измельченное, порошок), а затем заявляемые варианты фасовки 'ангро", пачки, пакеты, фильтр-пакеты). В случае фасовки сырья в виде брикетов, а также при выпуске сборов в различных вариантах фасовки, ввиду особенностей их анализа, необходимо оформлять отдельный нормативный документ.

Примеры написания названий при оформлении проектов ФСП/ФС: 1. Бессмертника песчаного цветки Helichrysi arenarii flores цельные, измельченные, порошок - «ангро», измельченные - пачки, порошок- фильтр-пакеты

2. Пустырника трава Leonuri herba

цельная, измельченная, порошок - «ангро», измельченная - пачки, порошок-фильтр-пакеты.

Вводная включает указание о фазе или периоде заготовки лекарственного растительного сырья; далее приводится краткая информация об особенностях условий заготовки и первичной переработки растительного сырья ... (высушенные, свежие, замороженные; прикорневые, стеблевые; обмолоченные; отмытые от земли, очищенные от коры, разрубленные и поперек на куски и др.); затем указывается, что растительное сырье заготавливается от дикорастущего (их) или/ и культивируемого (мых) растения (ний).

Далее необходимо привести современное ботаническое название производящего растения на русском и латинском языках с указанием автора вида. В случае, если источником получения лекарственного сырья служит только одно растение, приводится его родовое название и видовой эпитет; если источником сырья служит несколько видов одного рода, в названии ФСП приводится только родовое название растения, а во вводной части указывается перечень ботанических названий всех используемых производящих видов лекарственных растений. Названия растений и семейств должны приводятся в соответствии с правилами Международного Кодекса ботанической номенклатуры.

Затем приводится ссылка на частную статью ГФ XI или ФС на лекарственное растительное сырье (далее "базовый" документ), согласно которой оценивается качество цельного сырья, используемое для производства заявляемого фасованного сырья (ссылка не указывается только в случае, если этот вид сырья заявляется впервые), далее указывается степень измельчения (цельное, и / или измельченное, и / или порошок); перечисляются заявляемые варианты фасовки ("ангро" и / или пачки, пакеты, фильтр-пакеты) и указывается назначение сырья - "... применяемые (мая) в качестве лекарственного средства " или "... применяемые (мая) для производства лекарственных средств» (если сырье фасуется только в виде "ангро").

На второй странице проекта приводится текст Спецификации по установленной форме .

Подлинность лекарственного растительного сырья устанавливают по внешним (макроскопическим) признакам, анатомо-диагностическим признакам при микроскопическом исследовании, качественным реакциям (включая гистохимические), и / или хроматографическим исследованиям, а также и / или на основании характеристики спектра (УФ-спектра) извлечения из сырья.

Внешние признаки Для цельного сырья приводится подробное описание характерных морфологических признаков в соответствии с групповыми статьями ГФ XI ("Листья", 'Травы", "Цветки", "Плоды", "Семена", "Кора", "Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы") выявленные невооруженным глазом, с помощью лупы или в стереомикроскоп, указание на увеличение обязательно.

Для измельченного сырья приводится описание формы, степени измельчения частиц сырья, цвет, запах, вкус водного извлечения. Вкус определяется в случае, если сырье не является сильнодействующим и не относится к списку А или Б.

Для порошка указывают степень измельчения частиц сырья, цвет, запах и вкус водного извлечения. Вкус определяется только в случае, если сырье не является сильнодействующим и не относится к списку А или Б.

Микроскопия Для цельного сырья приводится ссылка на методику анализа (для цветков анализ на микропрепаратах с поверхности, для листьев - на микропрепаратах с верхней и нижней стороны листа, реже по поперечному срезу; для травы - на микропрепаратах листа с верхней и нижней стороны, элементам цветка, реже по поперечному срезу листа, эпидермису или поперечному срезу стебля, черешка; для плодов и семян используют поперечный срез, иногда порошок; для коры и подземных органов используют поперечный, реже продольный срез) в соответствии с Групповыми статьями ГФ XI. Затем следует изложить описание характерных анатомических признаков, имеющих диагностическое значение для данного вида сырья. На отдельных страницах проекта следует поместить четкие рисунки или микрофотографии (сканированные) с подписями и обозначением всех диагностических признаков, которые отмечены в тексте раздела, указание на увеличение обязательно (увеличение 90 х и 200 х).

Следует учитывать, что в Пояснительной записке должно представляться максимальное число микрофотографий или рисунков, всесторонне раскрывающих морфолого-анатомические признаки сырья. В проект НД должно включаться оптимальное (минимальное) их количество (без повторения), достаточное для объективизации указанных в тексте проекта признаков анатомического строении тканей лекарственного растительного сырья, имеющих диагностическое значение.

Для измельченного сырья приводится ссылка на методику анализа (для цветков анализ на микропрепаратах с поверхности или по порошку; для листьев - на микропрепаратах с верхней и нижней стороны листа; для травы - на микропрепаратах измельченной травы (лист, цветок, стебель) или порошка; для плодов - на «давленых» микропрепаратах или по порошку, реже на поперечном срезе; для коры - на «давленых» микропрепаратах или по порошку; для подземных органов - на "давленых" микропрепаратах в соответствии с Общими фармакопейными статьями ГФ XI на морфологические группы сырья. Затем приводится описание характерных анатомических признаков, имеющих диагностическое значение для данного вида сырья. На отдельных страницах проекта помещаются четкие рисунки или микрофотографии (сканированные) с подписями для обозначения всех диагностических признаков, которые отмечены в тексте раздела, указание на увеличение обязательно (увеличение 90 х и 200 х).

Примечание. Учитывая возможный единый методический подход к выявлению диагностических признаков анатоми­ческого строения тканей цельного и измельченного сырья некоторых листьев, цветков и плодов, возможно, в отдельных случаях, ограничиться только диагностикой либо цельного, либо измельченного сырья.

Для порошка приводится ссылка на методику анализа сырья в соответствии с Групповыми статьями ГФ XI, а затем описание анатомических признаков, имеющих диагностическое значение. На отдельных страницах проекта должны быть помещены рисунки или микрофотографии (сканированные) с подписями для обозначения всех диагностических признаков, которые отмечены в тексте раздела, указание на увеличение обязательно (увеличение 90 х и 200 х) Примечание. Принимая во внимание одинаковый методический подход к выявлению диагностических признаков анатоми­ческого строения измельченного сырья и порошков листьев, некоторых плодов, а также коры и подземных органов, возможно, в отдельных случаях, ограничиться только диагностикой либо измельченного сырья, либо порошка.

Качественные (гистохимические) реакции. Приводится методика подготовки пробы сырья к анализу, описание методик проведения качественных и/или гистохимических реакций непосредственно на сырье и / или с извлечением из сырья; после описания результатов теста в скобках указывается группа биологически активных веществ или индивидуальное обнаруживаемое соединение. Вводимые в проект НД качественные реакции должны быть специфическими для химического состава лекарственного растительного сырья данного семейства, рода (по возможности - вида).

Хроматография В случае использования для установления подлинности сырья одного из хроматографичееких методов (ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ и др.), приводится методика подготовки пробы сырья к анализу, методика получения извлечения из сырья, очистки полученного извлечения и др. (или ссылка на раздел ^Количественное определение"), затем приводится подробная методика анализа, указывается объем наносимых проб (вводимый объем), параметры аппаратурного оформления, условия хроматографического разделения и др. При использовании в процессе анализа растворов стандартных образцов, в нормативной части раздела указываются требования к хроматографичекому поведению идентифицируемых БАВ в сравнении с поведением веществ на хроматограммах растворов стандартных образце. В Примечании к разделу приводится методика приготовления раствора стандартного (ных) образца (ов), методика подготовки хроматографических пластинок и т.п.. а так же описание теста проверки пригодности хроматографической системы.

Следует учесть, что только использование различных хроматографии методик для анализа извлечений из лекарственного растительного сырья использованием стандартных образцов индивидуальных веществ, стащат экстрактов, стандартных хроматограмм, позволяет с определенной уверенности говорить о подлинности определенного вида лекарственное растительного сырья.

В Пояснительной записке следует представить схемы хроматограмм извлечений из сырья и растворов стандартов, с обоснованием предлагаемых условий хроматографирования, детектирования и т.п.

Спектр (УФ - спектр) Приводится методика подготовки извлечения го сырья для снятия спектра (УФ - спектра) или дается ссылка на раздел "Количетвенное определение"; затем приводятся описания условий снятия спектра.указываются длины волн, при которых должны наблюдаться максимум (мы) и минимум (мы) поглощения. В пояснительной записке приводятся приборные спектра поглащений извлечений из лекарственного растительного сырья и раствора стандартного вещества. снятые на одном листе с помощью регистрирующего спектрофотометра.

Числовые показатели Приводятся числовые показатели раздельно для цельного, измельченного сырья и порошка. Указывается нормируемое садержание биологически активных или действующих веществ – индивидуальных веществ. суммы веществ (флавоноидов, алкалоидов т.п.) в пересчете на индивидуальное вещество (рутин, дигидрокверцетин, аллапинин и т.п.), эфирных масел; веществ и / или экстрактивных веществ, извлекаемых спиртом этиловым различной концентрации или водой в редакции "не менее... %".

Перечень показателей качества, включаемых в проект НД должен

определяться в зависимости от путей использования этого лекарственного

растительного сырья. В случае, если данное ЛРС предназначено для приготовления водных извлечений, следует включать в проект НД

показатель, характеризующий содержание экстрактивных веществ, а также показатель содержания определенного действующего вещества или группы БАВ, переходящих в водное извлечение. Если лекарственное растительное сырье предназначено для получения индивидуальных веществ, для получения жирных, эфирных масел или отдельных компонентов, то следует именно эти вещества нормировать в НД. Для сырья, предназначенного для производства спиртовых, спирто-водных извлечений, экстрактов данный вопрос должен рассматриваться в каждом конкретном случае в зависимости от свойств БАВ, извлекаемых из ЛРС и переходящих в лекарственную форму. В раздел «Числовые показатели» целесообразно включать соответствующее Примечание, в котором указать, какой из показателей следует определять в сырье, если для него возможно несколько путей использования с целью производства различных лекарственных средств.

Для показателей "Влажность", "Зола общая", "Зола, нерастворимая в 10% растворе хлористоводородной кислоты", указывается норма в редакции " не более ...

Для цельного, измельченного сырья и порошка приводится норма, характеризующая измельченность (содержание частиц сырья более мелкой фракции) в редакции - "частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером ... мм, не более... %".

Для измельченного сырья (резаного, дробленого, шинкованного или т.п.) и порошка регламентируется также содержание более крупных частиц сырья в редакции - " частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером .. .мм, не более ...%".

Для цельного и измельченного сырья регламентируется содержание частиц сырья, изменивших окраску (потемневших, почерневших, выцветших и др.), в редакции - "не более... %" содержание также других (не сырьевых) частей данного растения, не соответствующих установленному описанию, в редакции - "не более... %"; содержание органической примеси (частиц других неядовитых растений), в редакции - "не более... %"; содержание минеральной примеси (земли, песка, камешков и др.), в редакции - "не более...

В Пояснительной записке следует привести указание о том, что отбор проб для проведения анализа проводится в соответствии с Общей Фармакопейной статьей № 42 - 0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб». Представляется краткое описание процесса производства фасованного лекарственного растительного сырья, а также фактические материалы для каждого из предлагаемых числовых показателей на пяти сериях лекарственного растительного сырья для каждого варианта фасовки с целью обоснования выбора нормируемых показателей измельченности для цельного, измельченного сырья и порошка. Должны быть представлены данные полного фракционного анализа дисперсности лекарственного растительного сырья (ситовой анализ). Для фасованной продукции в потребительских упаковках, предназначенной для приготовления в домашних Условиях водных извлечений, необходимо представлять обоснование способа приготовления водных извлечений, срока их годности и условий хранения по содержанию биологически активных веществ и характеру органолептических свойств получаемых водных извлечений.

Масса содержимого упаковки Приводится ссылка на ОСТ 64-492-85 «Средств лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование» и ОФС 42- 0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб» (в ОФС 42-0013-03 приводятся допустимые отклонения и методика определения допустимых отклонений массы содержимого фильтр-пакета для номинальной). Данный показатель вводится для лекарственного растительного сырья в потребительских упаковках.

Микробиологическая чистота Приводится ссылка на ОФС 42-0016-04 «Методы микробиологического контроля лекарственных растительных средств, состоящих из одного вида сырья или нескольких (сборы) -фасованная продукция, а также растительного сырья «ангро», затем указывается соответствующая категория микробиологической чистоты. Для лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции установлены требования Категории 4. Для сырья используемого с последующей термической обработкой установлена Категория - 4А. которой соответствуют следующие нормы: «Общее число аэробных бактерий - ж более 10 000 000в 1 г, общее число грибов - неболее 100 000 в 1 г, Escherichia сoli - не более 100 в 1 г». Для сырья, используемого без применения термической обработки установлена Категория 4 Б, которой соответствуют следующие нормы: «Общее число аэробных бактерий - не более 100 000 в 1 г, общее число грибов-не более 10000 в 1г, отсутствие Escherichia coli в 1 г, отсутствие Salmonella в 10 г, энгеробактерий -не более 1 000 в 1 г».

Количественное определение В начале раздела указывают: "Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером ...мм,... "; далее приводят ссылку на ГФХ1,в1,с.290 в случае определения эфирных масел по методикам ГФ XI, при этом массу навески сырья, время перегонки и метод анализа; или ссылку на ГФ ХК с.286, в случае определения дубильных веществ по методике ГФ ХК при этом указывают массу навески сырья; или ссылку на ГФ XI, в.1, с. 295, случае определения экстрактивных веществ по методике ГФ XI, при этом укалывают массу навески сырья и ссылку на ГФ XI, в.1, с.295; или приводят подробную методику анализа включающую экстракцию, пробоподготовку (фракционное извлечение дополнительную очистку полученных извлечений, помогающую дифференцированный анализ с использованием хроматографических методов анализа затем методику количественной оценки индивидуальных веществ или суммы природных соединений в пересчете на индивидуальное вещество с использование современных физико-химических методов анализа.

Количественное определение следует проводить с использованием растворов стандартных образцов (ГСО, РСО), или с использованием удельных показателей поглощения, или калибровочных графиков. В Примечании следует приводить методики приготовления растворов стандартных образцов (с указанием срока годности растворов), а также описание теста на пригодность хроматографической системы.

В конце раздела должна бьть приведена формула расчета в развернутом, а затем, в максимально сокращенном виде с подробной расшифровкой всех символов, обозначений и коэффициентов.

Упаковка Приводится ссыпка на ГОСТ 6077-80, ГОСТ 17768-90 и ГФ XI, в2, с.381 «Упаковка, маркировка и транспортированное лекарственного растительного сырья», согласно которым выбирается упаковка для сырья «ангро» (цельное, измельченное и порошок), а также фасованного в пачки и пакеты (цельное, измельченное) и дозированного в фильтр-пакеты (порошок).

Для упаковки «ангро» используют мешки тканевые из натуральных или смешанных волокон, полиэтиленовые, полипропиленовые однослойные или многослойные; мешки бумажные однослойные или многослойные; пакеты бумажные однослойные и многослойные, пакеты из комбинированных материалов, полипропилена окрашенного; тюки тканевые из натуральных или смешанных волокон, ящики из листовых древесных материалов или картона гофрированного.

Для потребительской фасованной продукции используют следующие виды упаковки: пачки картонные с внутренним пакетом из бумаги, подпергамента, комбинированных материалов, полиэтилена, полипропилена; пакеты из бумаги, полиэтилена или полипропилена. Масса фасовки недозированной продукции, как правило, колеблется от 25г до 200г. Утвержденная инструкция по применению, сложенная текстом внутрь, вкладывается в упаковку между сторонами пачки и внутреннего пакета, или между слоями многослойного пакета, или текст инструкции в полном объеме наносится на пачку. Пачки иногда заворачивают в полипропилен или пленку пропиленовую неокрашенную с целью обеспечения контроля первого вскрытия.

Для упаковки потребительской фасованной продукции в фильтр-пакеты используют пакеты из бумаги термосвариваемой пористой керазмокаемой, фильтр- пакеты по несколько штук (10-30 штук) помещают в пачку картонную, Масса содержимого одного фильтр-пакета, как правило, колеблется от 1,1 г до 4.0 г Утвержденная Инструкция по применению, сложенная текстом внутрь, вкладывается в Упаковку или текст ее в полном объеме наносится на мачку. Пачки с фильтр-пакетами иногда заворачивают в полипропилен или пленку пропиленовую неокрашенную с Целью обеспечения контроля первого вскрытия. Иногда измельченное сырье фасуют в пакеты однодозовые из бумаги ламинированной, а затем по нескольку штук вкладывают в пачку картонную вместе с утвержденным текстом Инструкция по применению.

Допускаются к использованию и другие упаковочные материалы, разрешенные МЗ РФ для контакта с лекарственными средствами и пищевыми продуктами.

Для каждого вида упаковочных материалов в проекте НД приводится ссылка на нормативный документ, для импортных упаковочных материалов указывается разрешенные к использованию МЗ РФ», а к Пояснительной записке прикладывала Гигиенические сертификаты соответствия на упаковочные материалы. При выборе потребительских упаковок для недозированных форм необходимо иметь ввиду, что обязательным является вложение в пачку картонную внутреннего пакета для обеспечения качества лекарственного средства по показателям «Масса содержимого упаковки», «Микробиологическая чистота").

При выборе упаковки лекарственного растительного сырья в пакеты, следует учитывать, что полиэтиленовые и полипропиленовые пакеты целесообразно использовать ограниченно для фасовки коры, ряда подземных органов, плодов и семян, не использовать для фасовки цветков, листьев и травы, поскольку хрупкое сырье дополнительно измельчается при хранении и транспортировке, а сырье, богатое запасными питательными веществами, очень быстро поражается амбарными вредителями. Для обеспечения условия хранения «В защищенном от света месте», полимерный упаковочный материал должен быть светозащитным (окрашенным).

Для каждого вида упаковки указывается конкретная масса содержимся в килограммах (для сырья «ангро») и в граммах (для потребительских упаковок). Инструкция по применению должна быть сложена пополам внутрь текстом и вкладываться внутрь пачки (между слоями картона и бумаги) или между слоями пакета (многослойного). Допускается нанесение текста инструкции по применению в полном объеме на пачку или на этикетку.

В конце раздела приводится ссылка на транспортную упаковку по ГОСТ 17768-90.

Маркировка Приводится ссылка на ГОСТ 6077-80, ГОСТ 17768-90 и ГФХ1 в2 с. 384.

Указывается текст маркировки отдельно для этикетки упаковки «ангро» (цельного, измельченного сырья, порошка), отдельно на пачке или этикетке пакета (цельного, измельченного)! отдельно на пачке с фильтр-пакетами.

На этикетке упаковки «ангро» и потребительских упаковках указывается наименование предприятия-изготовителя, его товарный знак и юридический адрес (адрес, телефон, факс и др.), название на русском и латинском языках,

регистрационный номер, номер серии (с датой изготовления), срок годности, масса в килограммах (для «ангро») и в граммах (для потребительских упаковок) при нормируемой влажности (в процентах), условия хранения, «Продукция прошла радиационный контроль».

На потребительских упаковках - пачках и пакетах дополнительно указывают условия отпуска, способ применения и дозы, включая методику приготовления водного извлечения, условия его хранения и срок его годности, путь введения. Допускается указывать фармакологическое действие в соответствии с утвержденной инструкцией по применению (или фармакотерапевтическую группу в соответствии с действующим Государственным реестром лекарственных средств).

На пачке с фильтр-пакетами дополнительно указывается количество фильтр- пакетов, масса содержимого одного фильтр-пакета в граммах при нормируемой влажности (в процентах).

Штриховой код наносится на потребительские упаковки при необходимости.

В Пояснительной записке следует представят результаты определения содержания радионуклидов на пяти сериях лекарственного растительного сырья в соответствии с методиками ОФС 42-0011-03 «Определение содержания рациону кладов в лекарственном растительном сырье. Стронций -90 и цезий- 137. Отбор проб, анализ и оценка результатов» (указанные в ОФС нормы соответствуют действующим СанПнН 23.2.1078-01).

Допускается наносить полный текст Инструкции по применению на пачку или этикетку пакета. Следует иметь ввиду, что на внутренний пакет в картонной пачке и на фильтр-пакет маркировку не наносят.

В конце раздела указывается, что маркировка транспортной упаковки склтцествляется в соответствии с ГОСТ 14192-96.

Транспортирование В разлете указывается, что транспортирование осуществляется в соответствии с ГОСТ 6077-80, ГОСТ 17768-90 и ГФ XI, в.2, с.385.

Хранение Приводится ссылка на ГОСТ 6077-80 и ГФ XI, в.1, с. 296, указываются условия хранения «В сухом, защищенном от света месте». Для (для сильнодействующего сырья дополнительно «СписокБ» («Список А»).

Срок годности Указывается срок годности, подтвержденный фактическими данными определения стабильности по всем показателям качества для ЛРС в каждом из предлагаемых видов упаковки. В случае, если данные по стабильности подтверждают различные сроки годности цельного сырья, Умельченного сырья и порошка, следует срок годности указывать отдельно для Упаковок «ангро», а также пакетов, фильтр-пакетов. Следует обратить внимание.что для лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения определение стабильности проводится только в естественных условиях хранения.

Учитывая, что методики определения числовых показателей, ряд методик анализа количественного содержания действующих веществ, некоторые реактивы, титрованные растворы описаны в соответствующих разделах ГФ XI издания, следует в Примечании в конце проекта привести ссылку на ГФ XI, в. 1 и 2. Ссылки на другие действующие стандарты качества дня реактивов, растворителей, стандартных образцов следует приводить в тексте проекта нормативного документа, В случае использования в процессе анализа стандартных образцов зарубежного производителей, следует в этом же Примечании представить гарантии безвозмездной поставки в Институт стандартизации лекарственных средств для всех (перечислить) стандартных образцов, используемых при контроле качества.

Проект Нормативного документа должен быть подписан руководителем предприятия-производителя, подпись скреплена печатью, указано число; проект должен быть согласован с Институтом стандартизации лекарственных средств НЦ ЭСМП и подписан Директором института.