12. Значение наследственности в патологии. Общие механизмы формирования наследственных болезней и наследственных предрасположений. Принципы профилактики и терапии наследственных болезней.

13. Молекулярно-генетические и хромосомные болезни. Наследственные болезни, сцепленные с полом.

Наследственная патология – болезни, обусловленные болезнями геномной информации, полученной с половыми клетками своих родителей.

Врожденные болезни – проявляются при рождении ребенка, могут быть наследственно-обусловленными и связаны с действием повреждающих факторов внешней среды.

Классификация:

в зависимости от объема

1. моногенные -наследуемые по законам Менделя

по типу наследования:

-аутосомно-доминантные – патологический ген проявляется всегда

Скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению и не снижающие продолжительность жизни: короткопалость, многопалость, близорукость, сросшиеся искривленные пальцы, отсутствие боковых резцов и др.

-аутосомно-рецессивные – проявляется в гомозиготе

Дефекты аминокислотного обмена – фенилкетонурия и др., врожденная глухота, ферментопатии, синтез неферментных белков – коагулопатии (гемофилия)

-наследуемые сцеплено с половыми (обычно X) хромосомами: - проявляются у мужчин

•рецессивно наследуемые(гемофилия А и Б,дальтонизм, альбинизм)

• доминантно наследуемые(гипоплазия эмали зубов, витамин-Д- резистентный рахит)

2. полигенные болезни с наследственной предрасположенностью обусловлены взаимодействием нескольких генов с факторами окружающей среды (подагра – нарушение обмена мочевой кислоты), липопротеинемия

3. хромосомные болезни возникают вследствие нарушения количества хромосом или их структур: геномные мутации (число) и хромосомные (структура хромосомы).

Мутации – внезапное скачкообразное изменение наследственности, обусловленное изменением структуры гена, хромосом или их числа, т.е. характера или объема наследственной информации.

Классификация

1. По причинам:

-спонтанные-возникают в условиях естественного фона окружающей и внутренней среды организма, без специальных воздействий.

-индуцированные-вызываются целенаправленным воздействием(эксперимент).

2. По виду клеток, поврежденных мутацией:

-соматические, возникающие в клетках тела,

-гаметные мутации–в половых клетках.

3. По исходу на организм:

а)отрицательные:

-летальные(несовместимые с жизнью)

-полулетальные(снижают жизнеспособность организма)

-нейтральные(не влияют на процессы жизнедеятельности)

б)положительные-повышают жизнеспособность.

4. По объему генетического материала:

-генные/точечные(изменения в пределах одного гена, нарушается последовательность или состав нуклеотидов)

-хромосомные абберации или перестройки, изменяющие структуру отдельных хромосом.

а) делеция (нехватка) – выпадают отдельные участки и соответствующие им гены хромосомы(с-м«кошачьего крика»)

б) дупликация – участок хромосомы и соответствующий блок генов удваивается.

в) инверсия –участок хромосомы поворачивается на 180°

г) транслокация –перемещение участка хромосомы на другое место той же или др хромосомы(лимфома Беркитта,миелоцитарный лейкоз)

-геномные мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом.

Причины: физические, химические, биологические мутагены.

Вызывают: 1. повреждение ДНК (нарушение репликации)

2. не нарушают репликацию, нарушают последовательность нуклеотидов

Система противомутационной защиты:

1. Ферменты нуклеозидазы – катализируют отщепление отдельных азотистых оснований

Инвертазы – вставляют отдельные основания

Лиазы – расщепляют димеры

Эндо и экзонуклеазы – удаляют поврежденные участки

ДНК-полимеразы, лигазы - сшивают

Механизмы геномных мутаций:

1. нерасхождение хромосом в мейозе

2. потеря хромосом в митозе

3. увеличение количества набора хромосом – полиплоидия

4. изменение количества хромосом без изменения количества наследственного материала

Синдромы с изменением соматических хромосом

Трисомии

1. Болезнь Дауна.

Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счет трисомии по 21 хромосоме.Резкая задержка и нарушение физического и психического развития. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить.Голова со скошенным затылком,широкая,глубоко запавшая переносица,монголоидный разрез глаз,открытый рот,неправильный рост зубов,макроглоссия,гипотония с разболтанностью суставов,брахидактилия и др. Выраженная умственная отсталость.Нарушения во всех системах и органах.В большинстве случаев бесплодны.

2. Синдром Патау (трисомия 13).

Тяжелые пороки головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, поликистоз почек, пороки развития других органов. 90% детей погибают в течение 1-го года жизни.

3. Синдром Эдвардса (трисомия 18).

Клинические проявления: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.

4. Трисомия по Х-хр(«сверхженщина»)

Женский организм с мужеподобным телосложением.Диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,XXX.Отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности(шизофрения).

5. С-м Клайнфельтера

Встр у мужчин(1:1000).Общее количество хромосом47(кариотип XXY,но встр 48XXXY,49 XXXXXY).Наружные половые органы сформированы по мужскому типу.Характерны высокий рост,астеническое телосложение,длинные ноги,снижение сперматогенеза,умственная отсталость.

6. «Супер мужчина»

Кариотип 47, ХУУ.Импульсивное поведение с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.

Моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера). Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.

Делеция (нехватка) – вид хромосомной перестройки, при которой выпадают отдельные участки и соответствующие им гены хромосомы.

Синдром кошачьего крика (делеция короткого плеча 5-й хромосомы) встречается примерно 1 раз на 45 тыс. человек.

Для данного синдрома характерны:

• специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье;

• лунообразное лицо;

• мышечная гипотония;

• умственное и физическое недоразвитие;

• уменьшение черепа и головного мозга;

• низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины;

• вертикальные кожные складки у глаз, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, иногда атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки;

• выявляются пороки сердца.

Наиболее постоянный признак синдрома - «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14 % переживают возраст 10 лет.

Синдром Вольфа - Хиршхорна (делеция короткого плеча 4хр.) встречается с частотой около 1 случая на 100 тыс. человек. Дети с синдромом Вольфа – Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2 кг).

Для детей характерны:

• резкая задержка физического и психомоторного развития;

• умеренное уменьшение черепа и головного мозга;

• клювовидный нос;

• выступающее надпереносье;

• деформированные, низко расположенные ушные раковины;

• вертикальные складки кожи впереди ушных раковин;

• гипотония мышц, судорожные припадки;

• значительное снижение реакции на внешние раздражения;

• маленький рот с опущенными уголками, расщелины верхней губы и неба;

• деформации стоп;

• аномалии глазных яблок, вертикальные кожные складки у глаз.

Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития), примерно в половине случаев и почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей умирает на 1-м году жизни. Максимальный известный возраст пациента 25 лет.

Хромосомные мутации могут проявляться общими признаками:

- резкая задержка развития, умственная отсталость, низкий рост

- аномалии головы(микроцефалия неправильное размещение глазниц, ушных раковин), лица, конечностей

- поражение внутренних органов – врожденные пороки сердца, мочеполовой системы

Профилактика: недопускание близкородственных браков

Коррекция: хирургическая, лечение при ферментопатиях