47.Опухоль (определение). Этиология. Механизмы антибластомной резистентности организма. Понятие о предопухолевых (предраковых) состояниях.

Опухоли - нерегулируемые избытки клеточного размножения (Петров).

Опухоли - эксцессы роста.

Опухоли - плюс размножение клеток, минус дифференцировка (Шабад).

Опухоль - избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызывающих его причин, некоординированное с организмом патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающие эти свойства своим производным.

Опухоль - это типический патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями.

Опухоль образуется в организме в результате превращения нормальных клеток в опухолевые, в которых нарушается регуляция деления. В таких клетках отсутствует или недостаточно эффективно подавляется клеточное деление, что обусловливает неудержимое размножение опухолевых клеток, или в них начинается самоподдерживающаяся стимуляция деления (аутокринный механизм — деление клетки стимулирует фактор, производимый ею самой). Опухолевая ткань отличается беспредельным ростом. Этот процесс заканчивается только со смертью организма. В культуре ткани рост поддерживается бесконечно долго в отличие от нормальной ткани, в связи с тем, что отсутствует "лимит Хейфлика" (см. 155). Способность опухолевых клеток беспредельно размножаться передается по наследству как доминантный признак соматической наследственности и проявляется не только в организме, но и в культуре опухолевой ткани, а также при трансплантации опухоли. Опухоль растет "сама из себя", т. е. увеличивается в результате размножения даже одной единственной малигнизированной клетки. Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим признакам. Эти изменения выражают анаплазию — возврат к эмбриональному состоянию, а также метаплазию — приобретение свойств другой ткани. Рост опухоли может быть экспансивным и инфильтративным. При экспансивном росте окружающая здоровая ткань по мере роста опухоли раздвигается, при инфильтративном — опухолевые клетки прорастают между нормальными клетками и через сосудистую стенку. Попадая в лимфу или кровь, они переносятся в другие органы и могут образовывать новые очаги опухолевого роста (метастазы). Экспансивный рост характерен для доброкачественных опухолей, а инфильтрирующий с образованием метастазов — для злокачественных опухолей.

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.

Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:

1. Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.

3. Дозированностью действия, обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.

Химические канцерогены. Через 15 лет после опытов Ямагива и Ишикава в 1930 г. Кук, Хьюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы получили 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, оказавшегося сильным канцерогеном. Еще ранее, в 1929 г. Кук синтезировал очень активный канцероген 1,2,5,6-дибензантрацен (ДВА). С тех пор началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к самым различным классам.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бензпирен, ДВА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген — метилхолантрен. Синтез этого канцерогена впервые навел на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что впоследствии и подтвердилось.

Канцерогенные ПАУ оказывают в основном местное канцерогенное действие: при введении под кожу они вызывают саркому, при нанесении на кожу — рак. При введении, обеспечивающем распространение канцерогена по организму, ПАУ вызывают образование опухоли в органах, в которых они накапливаются: при выделении их с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой — опухоли почек и лоханок, сальными железами кожи — опухоли кожи.

Канцерогенные аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ) в эксперименте вызывает рак печени в 80% случаев независимо от пути введения этого вещества в организм. Аналогичным действием обладает ортоаминоазотолуол. β-Нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность канцерогенных веществ объясняют образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. Канцерогенное действие β-нафтиламина проявляется действием его метаболитов — 2-аминонафтол-1 и 2-нафтилоксиамина. В дальнейшем была открыта новая группа канцерогенов — нитрозамины.

Причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолеродные вирусы, причем в основном содержащие РНК. При классификации онкогенных вирусов учитываются следующие признаки: тип нуклеиновой кислоты, входящей в состав вируса (РНК или ДНК), место и способ размножения вируса в клетке, форма. Различают 4 группы вирусов.

• РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относятся вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером и др.

• РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).

• ДНК-содержащие вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян-SV40. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединяют под общим названием papova (папова), происходящим от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolisation).

• Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Из опухолеродных в данную группу входят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.

Физические канцерогены. Канцерогенным действием обладают такие физические факторы, как ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син- или коканцерогенов. Роль курения: у курильщиков 90 % случаев развивается рак легких. Смертность от рака легких прямо пропорциональна количеству выкуриваемых в день сигарет.

Под противоопухолевой резистентностью организма понимают устой• чивость последнего к возникновению и развитию опухолей. Установлено, что в появлении и развитии опухолей, кроме обязательного наличия различных канцерогенов и неблагоприятных условий, важное место занимает снижение противоопухолевой резистентности организма. Это обусловлено нарушением следующих механизмов:

• антиканцерогенных (ослабляющих действие химических, био­логических и физических канцерогенов);

• антитрансформационных (ослабляющих процессы трансформа­ции нормальных клеток в опухолевые, т.е. тормозящих бластомоци- тогенез);

• антицеллюлярных (ослабляющих процессы образования опу­холевой клетки, клеточных опухолевых колоний, т.е. угнетающих бластомогенез).

Антиканцерогенные механизмы:

• элиминация разнообразных канцерогенов из организма;

• ферментативная и неферментативная инактивация канцерогенов;

• уменьшение количества свободных радикалов и перекисей с помощью антиоксидантной системы и др.

Антитрансформационные механизмы'.

• антимутационные (клеточные ферменты системы репарации ДНК: рестриктазы, полимеразы, лигазы и др.);

• • антионкогенные, ослабляющие процессы пролиферации, нор­мализующие и активизирующие процессы дифференцироцки и созревания клеток.

Антицеллюлярные механизмы (иммуногенные и неиммуногеннш|? g:

• иммуногенные антицеллюлярные — включают все звенья иммунной системы, предупреждающие в норме развитие опухолей путем разрушения мутировавших клеток при помощи:

— натуральных киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоди- тов, обладающих высокой степенью цитотоксичностиао отно­шению к чужеродным (в том числе опухолевым) клеткам;

— фагоцитов (моноцитов, тканевых макрофагов, нейтрофи- лов,_г нейроглиальных клеток), осуществляющих фагоцитоз ' антигенов (опухолевых клеток), презентацию этих антигенов

Т-хелперам, образование интерферонов (а, (5, у), факторов некроза опухоли;

• противоопухолевых антител;

• факторов системы комплемента и т.д.;

• неиммуногенные антицеллюлярные — подавляют рост опухолевых клеток за счет создания неблагоприятных для их роста условий, препятствующих метастазированию опухолей и т.д. Так, гепарин и компоненты фибринолитической системы препятствуют обра­зованию фибриновых пленок вокруг опухолевых клеток и гема­тогенному метастазированию этих клеток и т.д. Неиммуногенные механизмы в противоопухолевой защите имеют меньшее значе­ние, чем иммуногенные. Однако, несмотря на наличие системы иммуногенных и неиммуногенных механизмов защиты организ­ма от постоянно образующихся опухолевых клеток, часть из них (около 0,01%) ускользает от иммунного надзора и распространя­ется по организму с внеклеточной жидкостью, кровью и лимфой, особенно на фоне развивающихся различных видов иммуноде- фицитов и иммунодепрессий. В таких случаях отмечают более частое развитие и резко выраженное ускорение роста, инвазии и метастазирования опухолей, а также развитие многообразных (в том числе инфекционных) осложнений.

Под термином «предрак», по мнению академика JI.M. Шабада, пони­мается «патологическое состояние, характеризующееся длительным сосу­ществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процес­сов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит».

Фактически под термином «предрак» понимают разнообразные (а не только эпителиального происхождения) предбластомные состояния.

В частности, к предраковым состояниям относятся следующие:

• хронические пролиферативные воспалительные процессы и заболева­ния, сопровождающиеся явлениями интенсивной пролифера­ции (разрастания клеточно-тканевых структур), дистрофии и атрофии (конкретными примерами могут служить хронические гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозии шейки матки и др.);

• гиперпластические процессы и заболевания, сопровождающиеся раз­витием очагов клеточной гиперплазии, чаще железистой ткани, без явлений тканевой и клеточной катаплазии (примером может служить кистозно-фиброзная мастопатия и др.);

• доброкачественные опухоли (папилломы, аденомы, фибромы, липо­мы, миомы, остеомы, глиомы, невусы), которые под влиянием различных канцерогенов могут переходить в злокачественные опухоли (рак in situ, рак, аденокарцинома, саркома, глиобласто- ма, меланома и др.).

Одни предраковые состояния, характеризующиеся наследствен­ной предрасположенностью, всегда малигнизируются (озлокачест- вляются) — так называемый облигатный (обязательный) предрак. Другие не всегда переходят в злокачественные опухоли — так называемый факультативный {необязательный) предрак.

Одни предраковые состояния возникают в тканях и органах, контактирующих с внешней средой (кожа, слизистые оболочки глаз, пищеварительного и дыхательного тракта). Они чаще сопровожда­ются длительным воспалением с активизацией пролиферативных, а также дистрофических и атрофических процессов. Другие предрако­вые состояния возникают во внутренних органах, прямо не контак­тирующих с внешней средой. Им обычно не сопутствует длительный воспалительный процесс.