62. Эффекторные механизмы иммунного ответа, патогенетическая роль (киллеры, антитела, комплемент).

63. Аутоиммунные болезни. Причины развития. Классификация, патогенез. Аутоиммунные заболевания — это класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие патологической выработки аутоиммунных антител или размножения аутоагрессивных клонов киллерных клеток против здоровых, нормальных тканей организма, приводящих к повреждению и разрушению нормальных тканей и к развитию аутоиммунного воспаления. В норме иммунная система организма распознает и уничтожает чужеродные структуры (бактерии, вирусы, грибы, простейшие, чужеродные белки, трансплантированные ткани и пр.), однако в некоторых ситуация функционирование иммунной системы нарушается, что приводит к агрессии собственных тканей организма факторами иммунной защиты.

Аутоиммунные заболевания – это группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под действием собственной иммунной системы. К наиболее распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб и пр. Кроме того, развитие многих заболеваний (инфаркт миокарда, вирусный гепатит, стрептококковые, герпесные, цитомегаловирусные инфекции) может осложняться появлением аутоиммунной реакции.

Возможные причины

Продукция патологических антител или патологических киллерных клеток может быть связана с инфицированием организма таким инфекционным агентом, антигенные детерминанты (эпитопы) важнейших белков которого напоминают антигенные детерминанты нормальных тканей организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный гломерулонефрит после перенесённой стрептококковой инфекции, или аутоиммунные реактивные артриты после перенесённой гонореи.

Аутоиммунная реакция может быть также связана с вызванной инфекционным агентом деструкцией или некрозом тканей, или изменением их антигенной структуры так, что патологически изменённая ткань становится иммуногенной для организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный хронический активный гепатит после перенесённого гепатита B.

Третья возможная причина аутоиммунной реакции — нарушение целостности тканевых (гисто-гематических) барьеров, в норме отделяющих некоторые органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов хозяина. При этом, поскольку в норме антигены этих тканей в кровь вообще не попадают, тимус в норме не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против этих тканей. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови. Именно по такому механизму развивается хронический аутоиммунный простатит: в норме простата отделена от крови гемато-простатическим барьером, антигены ткани простаты в кровь не попадают, тимус не уничтожает «антипростатические» лимфоциты. Но при воспалении, травме или инфицировании простаты нарушается целостность гемато- простатического барьера и может начаться аутоагрессия против ткани простаты. По похожему механизму развивается аутоиммунный тиреоидит, так как в норме коллоид щитовидной железы в кровь также не попадает (гемато-тиреоидный барьер), в кровь высвобождается лишь тиреоглобулин со связанными с ним T3 и T4. Известны случаи, когда после перенесения травматической ампутации глаза человек достаточно быстро теряет и второй глаз: иммунные клетки воспринимают ткани здорового глаза как антиген, поскольку перед этим они лизировали остатки тканей разрушенного глаза. Четвёртая возможная причина аутоиммунной реакции организма — гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет, функции тимуса или со снижением активности T-супрессорной субпопуляции клеток и повышением активности киллерных и хелперных субпопуляций.

Механизм развития

Аутоиммунные заболевания вызваны нарушением функции иммунной системы в целом или её отдельных компонентов. В частности, доказано, что в развитии системной красной волчанки, миастении или диффузного токсического зоба, задействованы Т-лимфоциты супрессоры. При этих заболеваниях наблюдается снижение функции этой группы лимфоцитов, которые в норме тормозят развитие иммунного ответа и предотвращают агрессию собственных тканей организма. При склеродермии наблюдается повышение функции Т-лимфоцитов помощников (Т-хелперы), что в свою очередь приводит к развитию избыточного иммунного ответа на собственные антигены организма. Не исключено, что в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний задействованы оба эти механизма, равно как и другие типы нарушений функции иммунной системы.

64.Вторичные иммунодефицитные состояния. Этиология, механизм развития. Роль в патогенезе соматических болезней. Вторичные иммунодефицитные состояния - нарушения иммунной системы, развивающиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых, не являющиеся результатом генетических дефектов.

Развиваются в результате действия внешних или внутренних факторов , не связаны с первичным поражением генетического аппарата. Проявляются дефицитом либо гуморального, либо клеточного иммунитета. К развитию гуморального вторичного ИД часто приводят заболевания , сопровождающиеся потерей белков : ожоги, нефротический синдром, хронические нефриты. К развитию клеточного вторичного ИД приводят тяжело протекающие вирусные инфекции (корь, грипп) и грибковые заболевания(кандидозы наружные и внутренние). Возникновение ИД может происходить и по вине врчей , длительно использующих при трансплантации органов и лечении различных тяжёлых заболевания (особенно опухолевых) иммунодепрессанты: глюкокортикоиды, ингибиторы белкового синтеза, антибиотики, противоопухолевые цитостатики, антиметаболиты пуринового и пиримидинового ряда, рентгеновское облучение. Вторичные иммунодефициты являются частым осложнением многих заболеваний и состояний. Основные причины вторичных ИДС:

1)дефект питания и общее истощение организма также приводит к снижению иммунитета. На фоне общего истощения организма нарушается работа всех внутренних органов. Иммунная система особенно чувствительна к недостатку витаминов, минералов и питательных веществ, так как осуществление иммунной защиты это энергоемкий процесс. Часто снижение иммунитета наблюдается во время сезонной витаминной недостаточности (зима-весна)

2)хронические бактериальные и вирусные инфекции, а также паразитарные инвазии (туберкулёз, стафилококкоз, пневмококкоз, герпес, хронические вирусные гепатиты, краснуха, ВИЧ, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, аскаридоз и др.). При различных хронических заболеваниях инфекционного характера иммунная система претерпевает серьёзные изменения: нарушается иммунореактивность, развивается повышенная сенсибилизация по отношению к различным антигенам микробов. Кроме того, на фоне хронического инфекционного процесса наблюдается интоксикация организма и угнетение функции кроветворения. Иммунодефицит во время инфекции ВИЧ опосредован избирательным поражением клеток иммунной системы вирусом

3)гельминтозы

4)потеря факторов иммунной защиты наблюдается во время сильных потерь крови, при ожогах или при заболеваниях почек (протеинурия, ХПН). Общей особенностью этих патологий является значительная потеря плазмы крови или растворенных в ней белков, часть из которых является иммуноглобулинами и другими компонентами иммунной системы (белки системы комплимента, C-реактивный белок). Во время кровотечений теряется не только плазма, но и клетки крови, поэтому на фоне сильного кровотечения снижение иммунитета имеет комбинированный характер (клеточно-гуморальный)

5)диарейный синдром

6)стресс-синдром

7)тяжелые травмы и операции также протекают со снижением функции иммунной системы. Вообще любое серьёзное заболевание организма приводит к вторичному иммунодефициту. Отчасти это связано с нарушением обмена веществ и интоксикацией организма, а отчасти с тем, что во время травм или операций выделяются большие количества гормонов надпочечников, которые угнетают функцию иммунной системы

8)эндокринопатии (СД, гипотиреоз, гипертиреоз) приводят к снижению иммунитета за счет нарушения обмена веществ организма. Наиболее выраженное снижение иммунной реактивности организма наблюдается при сахарном диабете и гипотиреозе. При этих заболеваниях снижается выработка энергии в тканях, что приводит к нарушению процессов деления и дифференциации клеток, в том числе и клеток иммунной системы. На фоне сахарного диабета частота различных инфекционных заболеваний значительно повышается. Связано это не только с угнетением функции иммунной системы, но и с тем, что повышенное содержание глюкозы в крови больных диабетом стимулирует размножение бактерий

9)острые и хронические отравления различными ксенобиотиками (химическими токсичными веществами, лекарственными препаратами, наркотическими средствами). Особенно выражено снижение иммунной защиты во время приема цитостатиков, глюкокортикоидных гормонов, антиметаболитов, антибиотиков

Среди вторичных иммунодефицитных состояний в последнее десятилетие приобретает все большее и большее значение синдром приобретенного иммунодефицита(СПИД). Этиология СПИДа : возбудитель СПИДа относят к ретровирусам подсемейства лентивирусов . Этот вид был описан Дальтоном. В организм вирус поступает с кровью и её компонентами , с клетками при пересадке органов и тканей , припереливании крови от больных СПИДом, со спермой и слюной через повреждённые слизистые оболочки или кожу. Далее вирус внедряется в клетки человека, особенно в Т-лимфоциты-хелперы, богатые рецепторами CD4(к которым гликопротеиды вирусной оболочки имеют выокий аффинитет), а также в моноциты, клетки нейроглии. Вирус можно обнаружить в циркулирующей крови , слюнных железах, простате, яичках.Возможна передача ВИЧ через плаценту от беременной к плоду с последующим развитием СПИДа у ребенка.Патогенез СПИДа: как и другие ретровируса , ВИЧ нуждается в наличии рецептора для прикрепления к клеточной поверхности . ВИЧ фиксируется только к одной определённой структуре клеток –антигену CD4. Попавший в организм ВИЧ прикрепляется к клеточной мембране , несущей антиген CD4 и сливается с ней путём объединения мембран или попадает в клетку путём пиноцитоза. Затем происходит освобождение от вирусной оболочки , вирусная РНК выходит из сердцевинной структуры. Под влиянием вирусного фермента обратной траскриптазы вирусная РНК становится матрицей для синтеза двунитевой ДНК , которая попадает в ядро. Далее происходит интеграция вирус-специфической ДНК в хромосомы клетки хозяина и переход ВИЧ в следующие клеточные генерации при каждом клеточном делении.Массовая гибель Т-хелперов происходит в связи с взаимодействием вирусного белка на поверхности зараженных клеток с CD4 на поверхности незараженных клеток. На фоне снижения Т-хелперов уменьшается количество естественных Т-киллеров. Принципы лечения ВИЧ-инфекции основаны на политерапии , т.е. на применении комплекса последовательно назначаемых , различных по строению , механизмам и эффектам действия.

65.Первичные иммунодефицитные состояния. Классификация, патогенез. Иммунодефицитные состояния(Ид)-стояйкие или временные изменения иммунного статуса организма , обусловленные дефектом изменения иммунного статуса организма , обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа на антигенное воздействие. Первичные(наследственные иимундефициты-это врожденные (генетические или эмбриопатии) дефекты иммунной системы, генетически обусловленная неспособность организма реализовывать то или иное звено иммунного ответа. Первичные иммунодефициты бывают специфическими т неспецифическими. Если дефекты затрагивают специфические механизма реактивности(клеточные реакции или антителообразование), первичные иммунодефициты называют специфическими. Если произошло поражение неспецифических механизмов реактивности(фагоцитоза) , речь идет о неспецифических иммунодефицитах. Согласно классификации первичных первичных специфических ИД , предложенной ВОЗ , в зависимости от преимущественного поражения Т- и В-звена иммунной системы выделяют: 1) комбинированные(одновременные в одинаковой или разной степени выраженности) повреждения клеточного (Т) и гуморального(В) звеньев иммунной системы. 2) с преимущественным повреждением клеточного(Т) звена, 3) с преимущественным повреждением гуморального(В) звена. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется развитием выраженного дефицита Т-лимфоцитов с нарушением их структуры и физико-химических свойств мембран , а также возникновением гипогаммаглобулинемии. Клинически появляется развитием не только вирусных но и аллергических форм патологии.Синдром Ди Джорджи характеризуется выраженным угнетением реакций клеточного иммунитета , сниженными , но сохраненными реакциями гуморального иммунитета. У больных не развиваются реакции ГЗТ , не отторгаются трансплантаты. Дети высоко предрасположены к развитию кожных инфекций и грибковых заболеваний. Болезнь протекает тяжело , характеризуется частыми рецидивами. Синдром Ду́нкана (Да́нкана) — иммунодефицит, характеризующийся повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна—Барр. Ген повышенной чувствительности к вирусу локализован в Х-хромосоме, тип наследования заболевания — рецессивный, поэтому болеют мальчики. У больных, перенёсших инфекционный мононуклеоз, развиваются длительное лихорадочное состояние, лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), лимфоцитоз периферической крови, гепато- и спленомегалия. Позднее формируется В-клеточная лимфома, чаще в терминальных отделах тонкой кишки, от которой больные и погибают. Летальные исходы обусловлены также деструктивным гепатитом, вызываемым вирусом Эпштейна—Барр. Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы (ПНФ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дети страдают гипопластической анемией и крайне сниженной функцией Т-клеток. Оротацидури́я — наследственное заболевание синтеза пиримидинов, которое проявляется повышенной экскрецией оротовой кислоты (оротата) с мочой, недостаточностью Т-лимфоцитов, мегалобластной анемией и задержкой умственного и физического развития. При этом заболевании снижена активность ферментов оротидил-пирофосфорилазы и оротидил-декарбоксилазы, которые преобразуют оротовую кислоту в нуклеотид-оротидин-монофосфат, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.

66. Реакция отторжения трансплантата. Иммунологические основы. Клиническое значение. Реа́кция отторже́ния транспланта́та -- иммунный ответ реципиента на пересадку чужеродного органа или ткани. Различают молниеносное, острое и хроническое отторжение

Патогенез

Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация — трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”. При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы. Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.

Механизмы отторжения трансплантата

При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это — фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.

Гуморальные механизмы

Гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.

Клеточные механизмы

Клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов. Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

Клинические типы отторжения трансплантата

Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.

Острейшее отторжение

Острейшее отторжение — молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.

Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.

Острое отторжение

Острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый некроз миокарда и сердечная недостаточность при пересадке сердца). При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде острой почечной недостаточности в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией. При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител. При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения. РТПХ - реакция "трансплантат против хозяина".

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

67. Определение понятия «злокачественная опухоль». Основные факторы, обуславливающие рост злокачественных новообразований в общей структуре заболеваемости человека. Злокачественная опухоль — это опухоль, свойства которой чаще всего (в отличие от свойств доброкачественной опухоли) делают её крайне опасной для жизни организма, что и дало основание называть её «злокачественной». Злокачественная опухоль состоит из злокачественных клеток. Иногда любую злокачественную опухоль неправильно называют раком (который является лишь частным случаем злокачественной опухоли).

Злока́чественное новообразова́ние — заболевание, характеризующееся появлением бесконтрольно делящихся клеток, способных к инвазии в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы. Болезнь связана с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток вследствие генетических нарушений.

Злокачественные опухоли возникают в результате злокачественной трансформации (малигнизации) нормальных клеток, которые начинают бесконтрольно размножаться, теряя способность к апоптозу. Злокачественная трансформация вызывается одной или несколькими мутациями, заставляющими клетки неограниченно делиться и нарушающими механизмы апоптоза. Если иммунная система организма не распознаёт вовремя такую трансформацию, опухоль начинает разрастаться, и со временем метастазирует. Метастазы могут образовываться во всех без исключения органах и тканях. Наиболее часто метастазы образуются в костях, печени, мозге и легких.

Неконтролируемое деление клеток может также привести к доброкачественной опухоли. Доброкачественные опухоли отличаются тем, что не образуют метастазов, не вторгаются в другие ткани и потому редко опасны для жизни. Однако доброкачественные опухоли часто превращаются в злокачественные (перерождение опухоли).

Окончательный диагноз злокачественной опухоли ставится после гистологического исследования образца ткани патоморфологом. После диагностики назначается оперативное лечение, химиотерапия или лучевая терапия. По мере совершенствования медицинской науки лечение становится все более специфичным для каждого вида опухолей.

Без лечения, злокачественные опухоли обычно прогрессируют вплоть до летального исхода. Большинство опухолей поддаются лечению, хотя результаты лечения зависят от вида опухоли, её расположения и стадии.

68.Этиология злокачественного роста. Роль производственных факторов в его возникновении. Злокачественные опухоли возникают в результате злокачественной трансформации (малигнизации) нормальных клеток, которые начинают бесконтрольно размножаться, теряя способность к апоптозу. Злокачественная трансформация вызывается одной или несколькими мутациями, заставляющими клетки неограниченно делиться и нарушающими механизмы апоптоза. Если иммунная система организма не распознаёт вовремя такую трансформацию, опухоль начинает разрастаться, и со временем метастазирует. Метастазы могут образовываться во всех без исключения органах и тканях. Наиболее часто метастазы образуются в костях, печени, мозге и легких.

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Злокачественные новообразования (ЗН) у детей и подростков (детский рак) отличаются от злокачественных опухолей у взрослых гистопатологией, клиническими проявлениями, биологическими особенностями, ответом на лечение и прогнозом. Если у взрослых ЗН чаще эпителиальной природы, возникают в таких органах, как легкие, молочные железы, кишечник, предстательная железа и яичники, то у детей опухоли чаще образуются из мезенхимальных структур в результате ошибочного развития эмбриональных клеток.

Опухоли у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. Злокачественные новообразования детского возраста составляют всего 2 % от всех злокачественных опухолей человека. Однако среди причин смерти у детей они занимают одно из ведущих мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований занимает второе место после несчастных случаев и составляет 10 %.

Химические канцерогены вызывают у человека развитие опухолей примерно в 80% случаев всех новообразований. К экхогенным канцерогенам промышленного, производственного, лекартсвенного , бытового происхождения относят: полициклические ароматические углеводороды, аминосоединения, ароматические аминосединения, нитрозосоединения, фалатоксины, асбест. К эндогенным канцерогенам относят холестерин и его производные (стероидные гормоны, особенно эстрогены и желчные кислоты), производные тирозина, триптофана и других аминокислот, свободные радикалы, перекиси.

69.Молекулярно-генетические механизмы бластной трансформации клетки. Онкогенная теория опухолевого роста. Протоонкогены, промоторы и онкобелки. Физиологическая роль онкогенов. Понятие об антионкогенах.

70. Биологические особенности опухолевых клеток (отличие от нормальных клеток). Анаплазия опухолей (биохимическая, физико-химическая, функциональная и др.). Биологические особенности злокачественных новообразований:

1. Относительная автономность и нерегулируемость роста (рост не подчиняется регуляторным механизмам).

- отсутствуют лимит клеточного деления Хейблига

- ослаблены межклеточные контакты

- понижены механизмы контактного торможения

- расстройство рецепторной поверхности клеток

- нарушены синтез и чувствительность к кейлонам (вырабатываются зрелыми клетками и подавляют размножение опухолевых клеток).

- нарушена работа аденилатциклазы системы

2. Упрощение структурно-химической организации клеток (анаплазия):

- морфологическая анаплазия

- биохимическая

- энергетическая

- функциональная

- иммунологическая

а) морфологическая

тканевая - соотношение стромы и паренхимы нарушены

клеточная - разные размеры, форма клеток, миграция ядрышка, нарушение структуры поверхности клеток.

б) биохимическая анаплазия:

набор изоферментов уменьшен

активность ферментов снижена

изоферментное упрощение (монотонизация)

в) энергетическая анаплазия

энергия за счет гликолиза как анаэробного, так и аэробного

Превалируют синтетические процессы - снижение белка за счет продуктов разрушения клеток.

Нарушение соотношения гистонов и негистоновых белков.

Много ферментов синтеза РНК на денатурированной матрице ДНК.

г) функциональная анаплазия

Функция либо понижена, либо повышена.

Гипо- ли гипертиреоз - пример.

д) иммунологическая анаплазия:

органоспецифические антигены

межорганные антигены

1. Антигенное упрощение - резко уменьшено количество органоспецифических антигенов (нем. Вейлер).

2. Антигенная дивергенция - синтез.

В опухолевых клетках гетерогенных антигенов (другого органа; Вейлер и Оленов).

3. Антигенная реверсия - синтез в опухолевых клетках эмбриональных антигенов (Абеленов и Татаринов - в гепатоме найден a-феропротеин; эмбриональный преальбумин в гепатоме мыши).

3. Наследуемость изменений - раковая клетка при размножении дает себе подобные.

4. Способность к метастазированию - образование вдали от первичного опухолевого узла вторичного опухолевого зачатка.

Анаплазия (от греч. ana- — обратно, plásis — образование), возврат клеток и тканей в недифференцированное состояние; при этом они перестают выполнять специфические функции и приобретают способность к неограниченному росту. Обычно А. обозначают совокупность изменений, претерпеваемых клетками при злокачественном перерождении. Признаки А.: изменения размеров ядер и их структуры (в т. ч. хромосомного набора), понижение дифференцированности клеток, нарушения их физико-химических и биохимических свойств, интенсивное размножение клеток и ослабление связи между ними. При этом клеточная ткань теряет способность выполнять свои характерные функции, однако приобретает способность к неограниченному росту. Анаплазия часто встречается у быстро растущих злокачественных опухолей. Анаплазия биологическая (a. biologica) — А., проявляющаяся утратой клетками всех функций, кроме функции размножения.

Анаплазия биохимическая (a. biochemica) — А., проявляющаяся утратой клетками части ферментных систем, характерных для исходных клеток.

Анаплазия морфологическая (a. morphologica) — А., проявляющаяся изменением внутриклеточных структур, а также формы и размеров клеток.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака коры надпочечников), либо несвойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцировки (например, продукция А КТГ кл етками рака легкого). В подобных случаях геномный набор опухолевых клето к- реализуется несвойственным образом. Другим примером является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частичная или полная цепочки) неонластическими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазни (утрата дифференцировки), описываются под названием диспластических . Подобные изменения могут обнаруживаться при пред-раковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.

Признаки анаплазии

изменение размеров и структуры (в том числе, хромосомного набора) клеточных ядер;

понижение дифференцированности клеток;

нарушение физико-химических и биохимических свойств клеток;

ослабление межклеточных связей.

Тканевая анаплазия проявляется увеличением соотношения «объём паренхимы/объём стромы», уменьшением количество крупных сосудов, увеличением относительного количества мелких сосудов (капиллярного типа), уменьшением количества лимфатических капилляров и нервных окончаний.

Катаплазия (от греч. kata — движение вниз, plasis — образование, формирование) — частичная или полная потеря тканеспецифических признаков в результате появления слабо дифференцированных или недифференцированных клеток. Виды опухолевой анаплазии (катаплазии) перечислены ниже.

Она может быть как тканевой, так и клеточной.

Клеточная анаплазия проявляется омоложением (упрощением) клеток, возвратом их структуры к эмбриональной организации, полиморфностью клеток (увеличением размеров, появлением не типичной для той или иной ткани формы), увеличением числа многоядерных клеток, повышением количества хромосом, изменением числа, размеров, формы и структуры ядер, рибосом, митохондрий, аппарата Гольджи и других органоидов, а также изменением строения клеточных и субклеточных мембран.

Выраженность метаболической анаплазии обычно находится в обратной зависимости от степени дифференцировки клеток и в прямой зависимости — от скорости роста злокачественных опухолей. Для них наиболее характерны следующие проявления катаплазии:

- выраженный внутриклеточный ацидоз (за счёт накопления лактата и других недоокисленных продуктов метаболизма, возникающих в результате активации процесса как анаэробного, так и аэробного гликолиза, особенно после нагрузки глюкозой и даже в присутствии кислорода);

- увеличение внутриклеточного содержания воды, ионов калия, натрия, железа, цинка и др.;

- количественное и качественное изменение синтеза в опухолевых тканях белков: повышение процессов анаболизма и снижение процессов катаболизма белков, иногда активизация синтеза эмбриональных белков (а-фетопротеина и др.), изменение ферментного состава клеток, увеличение синтеза ДНК;

- резкое усиление использования опухолью глюкозы, аминокислот («ловушка глюкозы и аминокислот») а также витаминов, ФАВ и некоторых других веществ.

Функциональная анаплазия проявляется отчётливо выраженным изменением специфических функций клеточно-тканевых структур.

71. Проявление и механизм системного действия злокачественных новообразований на организм. Паранеопластические явления и их механизмы. Стадии онкогенеза. Понятие о предраковых состояниях. Злока́чественное новообразова́ние — заболевание, характеризующееся появлением бесконтрольно делящихся клеток, способных к инвазии в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы. Болезнь связана с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток вследствие генетических нарушений. Злокачественные опухоли, напротив ведут к прогрессивному ухудшению состояния больного, состоянию общей истощённости и поражению различных органов метастазами.

СИСТЕМНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОПУХОЛИ НА ОРГАНИЗМ

Шапот впервые обратил на это внимание.

Неспецифическое действие:

Опухоль - ловушка глюкозы, притекающая кровь отдает опухоли всю глюкозу - угроза гипогликемии - усиление синтеза глюкокортикоидов - усиление глюконеогенеза.

Другие клетки испытывают недостаток белков, жиров, углеводов.

Глюкокортикоиды угнетают иммунную систему (иммунодепрессирующий эффект).

Опухоль - ловушка азотистых оснований, витаминов, предшественников нуклеиновых кислот. Конкуренция опухоли и тканей за жизненно необходимые метаболиты - развитие кахексии.

Специфическое действие

- перепрограммирование процессов в непораженных тканях в направлении, характерном для опухоли.

Проявления:

Склонность к быстрому неконтролируемому росту, носящему разрушительный характер и приводящему к сдавлению и повреждению окружающих нормальных тканей.

Склонность к проникновению («инвазии», «инфильтрации», «пенетрации») в окружающие ткани, с формированием местных метастазов.

Склонность к метастазированию в другие, часто весьма отдаленные от исходной опухоли ткани и органы посредством перемещения по лимфо- и кровеносным сосудам, а также имплантационно. Причем определенные типы опухолей проявляют определенное родство («тропность») к определенным тканям и органам — метастазируют в определенные места (но могут метастазировать и в другие).

Наличие выраженного общего влияния на организм вследствие выработки опухолью токсинов, подавляющих противоопухолевый и общий иммунитет, способствующих развитию у больных общего отравления («интоксикации»), физического истощения («астении»), депрессии, исхудания вплоть до так называемой кахексии.

Способность к ускользанию от иммунологического контроля организма при помощи специальных механизмов обмана Т-киллерных клеток.

Наличие в опухолевых клетках значительного числа мутаций, число которых увеличивается вместе с возрастом и массой опухоли; некоторые из этих поломок необходимы для собственно канцерогенеза, некоторые необходимы для ускользания от иммунитета или для приобретения способности к метастазированию, другие же случайны и возникают вследствие пониженной устойчивости опухолевых клеток к повреждающим воздействиям.

Незрелость («недифференцированность») или низкая по сравнению с доброкачественными опухолями степень зрелости составляющих опухоль клеток. Причем чем ниже степень зрелости клеток — тем злокачественнее опухоль, тем быстрее растет и раньше метастазирует, но зато, как правило, тем чувствительнее к лучевой и химиотерапии.

Наличие выраженной тканевой и/или клеточной ненормальности («атипизма»).

Преобладание клеточного атипизма над тканевым.

Интенсивная стимуляция роста кровеносной системы («ангиогенез») в опухоли, приводящая к её наполнению кровеносными сосудами («васкуляризации») и часто к кровоизлияниям в ткань опухоли.

Современные представления о механизмах развития опухолей позволяют рассматривать многостадийный канцерогенез как процесс возникновения и развития неопластических изменений, включающих последовательно фазы инициации и промоции, и реализующийся только при определенном порядке аппликации сменяющих друг друга экзо- и(или) эндогенных канцерогенных факторов, каждый из которых в отдельности не способен привести к индукции опухолей.

Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцеро-генами или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.

Считают, что конечными канцерогенами являются:

♦ алкилирующие соединения;

♦ эпоксиды;

♦ диолэпоксиды;

♦ свободнорадикальные формы ряда веществ.

По-видимому, они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.

Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:

1) инициации;

2) промоции.

. Первая стадия канцерогенеза — инициация. Основные характеристики инициации:

- качественный и необратимый процесс, в основе которого лежит изменение генотипа;

- изменение генотипа происходит вследствие мутаций, индуцированных инициатором;

- мутационные изменения могут быть вызваны только лишь реакционно-активной формой инициатора, взаимодействующей с макромолекулами (главным образом с ДНК) клеток-мишеней; - действие инициирующего агента аддитивно, что обусловлено эффектом "памяти" к последующей аппликации инициатора.

Теоретически единичная аппликация инициатора в любой дозе является достаточным условием для перехода нормальной клетки в инициированное (т.е. предрасполагающее к трансформации) состояние.

В самой инициации следует различать фазы метаболической активации, взаимодействия с ДНК и фиксации индуцированных изменений. Как известно, большинство канцерогенов являются лишь проканцерогенами, т.е. приобретают инициирующую способность после метаболической активации.

Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).

Возможны 2 варианта взаимодействия:

1) геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;

2) эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality — вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

1) осуществляется экспрессия онкогена;

2) происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;

3) формируется новообразование.

Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухоле-родные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов

Предопухолевым состоянием, или предраком, считают врождённые или приобретённые изменения тканей, способствующие возникновению злокачественных новообразований. С клинической точки зрения различают облигатные и факультативные предраки. Для многих опухолей такие состояния не определены, что создаёт определённые трудности в организации профилактических мероприятий.

Облигатный предрак обусловлен врождёнными факторами и рано или поздно перерождается в рак. К таким заболеваниям относят:

семейный полипоз толстой кишки,

пигментную ксеродерму,

дерматоз Боуэна,

аденоматозный полип желудка.

Факультативный предрак трансформируется в злокачественное новообразование относительно редко. Он чаще не связан с наследственными и врождёнными изменениями тканей. Чем дольше существует факультативное предраковое состояние, тем выше вероятность развития злокачественной опухоли, хотя у большинства больных в течение жизни она не развивается. К факультативному предраку относят:

дисгормональную гиперплазию с пролиферацией эпителия протоков молочной железы

атрофический гастрит с глубокой перестройкой слизистой оболочки,

неспецифический язвенный колит

эрозию шейки матки

кожный рог

кератоакантому