48. Лихорадка как часть ооф. Принципиальные отличия лихорадки от экзо- и эндогенного перегревания. Механизмы защитного и повреждающего действия лихорадки.

Причины и механизмы повышения температуры при лихорадке и перегревании организма принципиально различны.

Сущность лихорадочной реакции заключается в том, что под влиянием пирогенных веществ постоянная для человека установочная температурная точка смещается на более высокий уровень при сохранении механизмов терморегуляции. Причиной перегревания служит избыточное поступление тепла извне (экзогенное перегревание) или интенсивная патологическая теплопродукция в самом организме (эндогенное перегревание). Однако максимально функционирующие механизмы теплоотдачи не обеспечивают выведение избытка тепла. Терморегуляция нарушается, температура продолжает пассивно нарастать и может наступить тепловой удар .

Человек при лихорадке переносит высокую температуру значительно легче и дольше, чем при перегреваниях. Например, у больных легочным туберкулезом, бруцеллезом температура 39° и выше может держаться неделями. В условиях перегревания человек с такой же температурой может жить только несколько часов, так как в патогенезе перегревания, помимо повышения температуры, большую роль играют сравнительно рано возникающие нарушения водно-солевого обмена (обезвоживание), расстройства циркуляции крови, гипоксия и другие нарушения функций, отсутствующие при лихорадке.

Какие изменения сопутствуют развитию лихорадки?

1) Тахикардия. При повышении температуры тела на 1°С происходит учащение ЧСС на 10-15 ударов в минуту.

2) Возможно развитие экстрасистолии, что обусловлено как непосредственным токсическим действием бактерий и вирусов, так и активацией симпатоадреналовой системы под влиянием цитокинов.

3) В фазе подъема температуры возможно повышение артериального давления, а в фазе снижения температуры падение АД до коллаптоидного состояния на фоне снижения ОПС.

4) При достижении максимальной температуры тела значительно возрастает процесс потоотделения (возможно отделение до 1 литра пота за сутки), что может способствовать снижению ОЦК и приводить к ухудшению состояния больных с патологией сердечнососудистой системы. Потери жидкости усиливаются также за счет компенсаторного возрастания частоты дыхания на высоте лихорадки.

5) На высоте лихорадки и даже после нормализации температуры возможно транзиторное появление в моче белка, цилиндров и повышения уровня креатинина. Эти изменения связывают с непосредственным повреждающим действием лихорадки.

6) Лихорадка влияет на деятельность различных отделов ЖКТ, что проявляется нарушением секреции пищеварительных соков, нарушением моторики и процессов всасывания. Вследствие этого возможно снижение аппетита, развитие синдрома нарушенного всасывания и запоров (последнее особенно неблагоприятно сказывается на больных пожилого возраста). Потеря аппетита при лихорадке связана как с функциональными нарушениями деятельности ЖКТ, так и с непосредственным влиянием цитокинов. Так, при длительном воздействии высоких концентраций ФНОa (имеющего в западной литературе второе название "кахектин") и частично ИЛ1 возможно развитие истощения в связи с подавлением чувства голода/аппетита (что наиболее характерно для хронических инфекций и онкологических процессов).

7) На фоне лихорадки резко усиливаются обменные процессы в клетках (при повышении температуры тела на 0,6°С уровень базального обмена возрастает приблизительно на 10%), ускоряются окислительновосстановительные процессы, растет потребление кислорода. Гипертермия может способствовать повышению уровня глюкозы в крови, повышается катаболизм белка (отрицательный азотный баланс). Возможна потеря белка до 300-400 грамм за сутки. Снижение диуреза на фоне сниженного ОЦК может приводить к развитию метаболического ацидоза.

8) Изменение сознания (от незначительного до развития делириозного состояния) связывают с высвобождением bэндорфинов под влиянием ФНО-a и ИЛ-1. В группу риска входят дети младшего возраста, пожилые, больные с патологией сердечнососудистой системы, а также лица, злоупотребляющие алкоголем.

9) В связи с незрелостью ЦНС и несовершенством системы терморегуляции у детей в возрасте до 5 лет возможно развитие фебрильных судорог.

10) Повышение температуры тела может приводить к активации латентной герпесвирусной инфекции (ВПГ1). По неясным до конца причинам наиболее часто герпетические высыпания сопровождают заболевания, вызванные пиогенной бактериальной инфекцией (пневмококки, стрептококки, менингококки), малярию, риккетсиозы. Назолабиальный герпес является маркером снижения клеточного иммунитета. Важно отметить, что субъективные ощущения при лихорадке носят различный характер. Некоторые пациенты чувствительны даже к небольшим колебаниям температуры тела, в то время как другие не испытывают дискомфорта при значительном ее повышении (например, при туберкулезе легких). Однако в большинстве случаев больные жалуются на наличие слабости и недомогания, головной боли, болей в мышцах и суставах, познабливание или повышенную потливость, что "подталкивает" врача к назначению жаропонижающих средств. При решении вопроса о необходимости назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) необходимо учитывать как положительные, так и потенциально опасные проявления лихорадки. Необходимо помнить, лихорадка, как и всякая защитноприспособительная реакция, при истощении компенсаторных механизмов или при гиперэргическом варианте может стать причиной развития патологических состояний. Так, чрезмерное повышение температуры приводит к торможению иммунных реакций, нарушению функции паренхиматозных органов, развитию фебрильных судорог, функциональным и дистрофическим нарушениям в сердечнососудистой и ЦНС. Критическое снижение температуры тела может способствовать развитию коллапса за счет резкого падения общего периферического сопротивления и утяжелять состояние больных с патологией сердечнососудистой системы.

49. Аллергия: определение, принципы классификации (по Джеллу и Кумбсу). Значение аллергии в патогенезе заболевания.Роль наследственной предрасположенности. Аллергия –форма иммунного ответа организма на экзогенные вещества антигенной или гаптенной природы , сопровождающаяся повреждением структуры и функций собственных клеток , тканей и органов. В настоящее время аллергические реакции делят с учётом патогенетической классификации повреждения (гиперчувствительности) предложенной в 1969 г Джеллом и Кумбсом. 1)Аллергические реакции I типа (Анафилактические, атопические или реагиновые реакции).

Анафилактические (реагиновые) реакции. Этот тип аллергических реакций связан со взаимодействием иммуноглобулинов Е (реже G4) с рецепторами тучных клеток и базофилов.При активации клеток этого типа выделяется биологические амины и другие биологически активные субстанции. Под влиянием фармакологически активных веществ, выделяемых тучными клетками и базофилами, реализуется сложный ответ (анафилаксия). Этот тип аллергических реакций развивается в течение нескольких минут после поступления аллергена в организм и относится к реакциям немедленного типа. При этом типе реакций в сыворотке крови отмечается повышение уровня общего и специфических Ig-E.

Регуляция выработки иммуноглобулинов E зависит от равновесия между количеством цитокинов, регулирующих IgE-ответ. При нарушениях механизмов регуляции синтеза иммуноглобулинов E, сопровождающихся образованием их в чрезмерном количестве, развивается сенсибилизация организма.

Посредством такого механизма наиболее часто реализуются пищевая аллергия (особенно у детей раннего возраста), анафилактический шок, поллинозы, крапивница, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, отек Квинке, аллергический ринит.

2)Аллергические реакции II типа (Цитолитические (цитотоксические) реакции).

Цитолитические (цитотоксические) реакции. Этот тип аллергических реакций развивается при взаимодействии IgM или IgG с антигеном, находящемся на поверхности мембраны клеток. При этом происходит активация комплемента по классическому пути. Комплемент повреждает мембраны совершенно нормальных клеток, приводя к их лизису (разрушению).

По типу цитотоксических реакций развивается лекарственная аллергия в виде лейкоцитопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др. По этому механизму развивается гемолитическая болезнь новорожденных, аллергические гемотрансфузионные реакции.

3)Аллергические реакции III типа (Иммунокомплексные реакции).

Иммунокомплексные реакции. Развитие реакций этого типа происходит при накоплении в крови или тканях комплексов антигена и антител классов М и G. Иммуноглобулины этих классов способны активировать комплемент по классическому пути. Образование иммунных комплексов происходит и при нормальном иммунном ответе.

Патологической реактивности иммунной системы с формированием аллергических реакций по иммунокомплексному типу способствует поступление в кровь большого количества антигена, нарушение элиминации иммунных комплексов, повышенная проницаемость сосудов. Повреждающее воздействие на ткани при иммунокомплексных реакциях происходит путем активации комплемента, высвобождении лизосомальных ферментов, образовании супероксидных радикалов, активации калликреин-кининовой системы.

Иммунокомплексные аллергические реакции лежат в основе формирования таких заболеваний, как ревматоидный артрит, аллергический альвеолит, геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, системная красная волчанка.

4)Аллергические реакции IV типа (клеточно-опосредованные реакции).Клеточно-опосредованные реакции (реакции замедленного типа). Аллергические реакции этого типа проходят с участием Т-лимфоцитов. После представления антигена макрофагом Т-лимфоциту и признания Т-лимфоцитом антигена «не своим», происходит активация Т-лимфоцита, его размножение и дифференцировка. При этом образуется антигенспецифический клон Т-клеток.Сенсибилизированные лимфоциты выделяют особые регуляторные вещества – лимфокины. Под воздействием лимфокинов развиваются острые воспалительные реакции, активируется фагоцитоз, хемотаксис макрофагов и моноцитов, тормозится миграция макрофагов из очага воспаления, происходит накопление лейкоцитов в очаге, формируется гранулематозное воспаление.

К реакциям этого типа относится контактный дерматит, инфекционно-аллергические бронхиальная астма и ринит, аллергические конъюнктивиты и др. Еще одним примером аллергической реакции 4 типа является туберкулиновая реакция.

5 тип иммунного повреждения (антирецепторный) – связан с наличием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны –рецепторам . Этот тип иммунного повреждения играет особую роль при аутоиммунизации ,. Реакция АГ (рецептор)+антитело(АТ) может вести либо к стимуляции , либо к блокаде эффекта.

В основе всех аллергических и иммунных реакций лежат иммунологические механизмы . Между этими реакциями имеются черты как сходства так и и различия. Биологический смысл реакций иммунитета заключается в защите определенного организма и в целом вида от генетически чужеродных веществ , выявлении чужого; биологический смысл аллергических реакций также заключается в защите в целом или/и определенного организма от генетически чужеродных веществ , в выявлении чужого, инактивации и элиминации его, однако сопровождается выраженными явлениями повреждения. При этом главное –сохранение не столько и не только индивидального организма , сколько вида в целом даже ценой утраты организма , а в редких случаях –даже ценой гибели самого индивидуума.

Аллергическая реактивность в значительной мере определяется наследственными особенностями организма человека. На фоне наследственной предрасположенности к аллергии в организме ребенка под влиянием окружающей среды формируется состояние аллергической конституции или аллергического диатеза. Установлено также, что имеется три группы наследственной предрасположенности к аллергии. Первая — когда по наследству передается только склонность к заболеваниям, вызванным небактериальными аллергенами; во второй группе наблюдается предрасположенность к заболеваниям, обусловленным бактериальной аллергией, а в третьей — к болезням, вызываемым как небактериальными, так и бактериальными аллергенами.

Следует подчеркнуть, что наследуется не аллергическое заболевание, обнаруживаемое как таковое у пробанда. Наследуется только предрасположение к самым различным аллергическим заболеваниям, и если у обследуемого больного имеется, например, крапивница, то у его родственников различных поколений аллергия может выражаться и в форме бронхиальной астмы, мигрени, отека Квинке, аллергического ринита и т. д.

50.Этиология аллергических реакций. Аллергены: определение, классификация. Природа аллергенов, вызывающих аллергические реакции немедленного типа, замедленного типа. Сенсибилизация – определение понятия.Вещества вызывающие аллергическую реакцию , получили название « аллергены». Они могут быть антигенами и БАВ. Антигены обычно обладают чужеродностью и макромолекулярностью . 1. Аллергены неинфекционного происхождения.

-бытовые,эпидермальные (кожные),

- пыльцевые,

- пищевые,

- промышленные.

2. Аллергены инфекционного происхождения.

- бактериальные,

- грибковые,

- вирусные.

Виды аллергенов

Неинфекционные аллергены:

1. Бытовые аллергены.

Домашняя пыль - содержит:

- главный компонент домашней пыли - клещи (живые, мертвые, их линные шкурки и экскременты), относящиеся к виду Dermatophogoides pteronyssinus и членистоногие класса Arachnoidea.

- дополнительные компоненты: пылевые частички с одежды, постельного белья, матрацев, грибы (в сырых омещениях), частички домашних насекомых, бактерии (невредные стафилококки и др.), дафний (рачки которые широко используются для кормления рыб). Аллергены домашней пыли вызывают чаще всего аллергические заболевания органов дыхания.

2. Инсектные аллергены:

- яд жалящих насекомых,

- слюна кусающих насекомых.

Инсектные аллергены вызывают как местные, так и общие аллергические реакции.

У людей, сенсибилизированных к одному насекомому, возникает, как правило, реакция и на аллергены других насекомых в пределах отряда и особенно данного семейства!

3. Эпидермальные (кожные) аллергены:

- перхоть животных (особенно лошади),

- шерсть животных,

- перья птиц,

- чешуя рыб.

Профессиональная сенсибилизация эпидермальными аллергенами проявляется:

- ринитом (насморком),

- бронхиальной астмой,

- крапивницей.

Распространена среди работников вивариев, овцеводов, коневодов, работников птицеферм, парикмахеров.

4. Лекарственные аллергены. Любой лекарственный препарат или его метаболит может быть аллергеном после соединения его с транспортным белком!

5. Пищевые аллергены

- рыба,

- мясо (особенно свинина),

- яйца,

- молоко,

- шоколад,

- пшеница,

- бобы,

- томаты.

6. Промышленные аллергены:

cкипидар, масла, никель, хром, мышьяк, деготь, смолы, дубильные вещества, красители, танин, пирогаллол, лаки, инсектофунгициды, фенопласты, аминопласты, формалин, мочевина, эпоксидные смолы, гексаметилентетрамин, гуанидины, тиазолы и другие детергенты, аминобензолы, производные хинолина, гидрохинона, хлорбензола, соединения нафталина и многие другие вещества.

А также: аллергены, содержащиеся в коконах шелкопряда, красители для волос, бровей и ресниц.

Парфюмерные вещества: жидкости для укладки волос. В фотоделе: ментол, гидрохиноин, соединения брома.

В пищевой промышленности: красители, антиокислители, ароматические вещества. пряности, средства очищающие муку (персульфаты, броматы).

В быту: стиральные средства, средства для очистки посуды, одежды, гуталин.Синтетические ткани (нейлон, лавсан, капрон, дедерон)

Инфекционные аллергены

Самые различные возбудители инфекционных и инвазионных болезней и продукты их жизнедеятельности вызывают:

1. Инфекционно-аллергические заболевания:

туберкулез, лепра, бруцеллез, сифилис, ревматизм, хронические кандидозы.

2. Условно-патогенная и сапрофитная флора:

- хр. воспаление придаточных пазух носа,

- хр. воспаление уха,

- кариозные зубы,

- хр. воспаление миндалин,

- хр. воспаление желчного пузыря.

При этом могут возникнуть:

- некоторые формы бронхиальной астмы,

- отек Квинке,

- крапивница,

- неспецифический язвенный колит,

- ревматизм и другие.

3. Грибы:

- аспергилез,

- актиномикоз,

- кокцидиоидоз,

- гистоплазмоз.

Реакциями немедленного типа считают кожные и системные аллергические реакции (дыхательной, пищеварительной и других систем), возникающие через 15-20 минут после воздействия на больного специфического аллергена. Такими реакциями являются кожный волдырь, спазм бронхов, расстройство функции желудочно-кишечного тракта и др.

К аллергическим реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, сывороточную болезнь, отек Квинке. Сывороточная болезнь развивается при определенной настроенности организма через 2-12 дней после введения сыворотки или гамма-глобулина и проявляется появлением сыпи с мучительным зудом, припухлостью лимфатических узлов, повышением температуры, другими симптомами. Отек Квинке - преходящий ограниченный отек кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек при попадании в организм любого аллергена; чаще встречается на лице, однако может наблюдаться на слизистой оболочке рта, гортани, желудочно-кишечного тракта. Реакции замедленного типа развиваются в течение многих часов, иногда суток. К ним относятся повышенная чувствительность к бактериям (например, при туберкулезе, бруцеллезе, сапе, туляремии и др.), контактные дерматиты у работников химической промышленности, фармацевтов, медицинского персонала.

Сенсибилизация –процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену или процесс синтеза специфических (аллергических ) антител. Различают сенсибилизацию активную и пассивную . Активная сенсибилизация развивается а результате реакции иммунной системы на введение АГ в малых дозах )миллионных и тысячных долях грамма). Её основу составляет образование большого количества АТ в течение 1-3 нед с сохранением повышенной чувствительности организма к АГ в течение длительного времени(месяцы и даже годы). Пассивная сенсибилизация развивается в неиммунизированном организме после введения ему значительно количества АТ(иммуноцитов ), взятых от иммунизированного соответствующим АГ организма. Аллергическая реакция возможна через несколько часов .

51. Стадии и механизм развития аллергических реакций немедленного типа (реагинового типа). Аллергические реакции немедленного типа или Анафилактические реакции могут наблюдаться в двух формах: в виде общей реакции организма (анафилактический шок) или местных проявлений, которые называют также атопическими болезнями. Это все остальные случаи аллергии немедленного типа: ангионевротический отек Квинке, бронхиальная астма, атопический ринит, известный всем как аллергический насморк, поражения кожи – дерматиты. К этой же группе относятся аллергия на пыльцу (поллиноз), сенная лихорадка, крапивница и др. В роли аллергенов могут выступать самые разнообразные факторы, в первую очередь белковой природы (пищевые продукты, лечебные сыворотки, гормоны, ферменты), биологически активные вещества, содержащиеся, например, в яде насекомых, лекарственные препараты различных групп, пыльца растений, косметические средства.

Отмечено, что аллергены, вызывающие проявление реакций на уровне целостного организма, т. е. шока, обладают более сильным раздражающим действием на иммунную систему. Это значит, что они более чужеродны или вводятся в большей дозе. Путь проникновения провоцирующего фактора в организм тоже может быть самым разным – чрескожным при укусах и инъекциях, через пищеварительный тракт, дыхательные пути, контактным без повреждения покровов тела.

Осуществление аллергических реакций I типа происходит с участием иммуноглобулинов Е, которые прикреплены специальными рецепторами к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки называют также клетками-мишенями, так как именно они при разрушении выделяют многочисленные соединения, обеспечивающие внешние и внутренние признаки аллергии: гистамин, серотонин, гепарин, простагландины, лейкотриены и многие другие.

Присоединение к клеткам иммуноглобулинов происходит при первом взаимодействии организма и аллергена, т. е. в процессе сенсибилизации. Вторичное проникновение его во внутреннюю среду – так называемая разрешающая доза – приводит уже к развитию собственно аллергической реакции в привычном ее понимании.

Антигены прикрепляются к антителам, «ожидающим» их на поверхности клеток, это взаимодействие приводит к разрушению последних. Происходит массивный выброс содержащихся в клетках соединений, которые оказывают свое многогранное действие на структуры организма. Большинство из этих веществ обладает свойством повышать проницаемость стенок сосудов, в частности капилляров, и способствует их расширению.

Выход жидкой части крови из сосудов и увеличение емкости сосудистого русла, происходящие в результате этого воздействия, приводят к уменьшению кровяного давления. Сердце рефлекторно начинает работать быстрее. Сниженное давление не обеспечивает фильтрацию крови в почках, и развивается их недостаточность. Начинается повышенное выделение железами дыхательных путей вязкого секрета, кроме того, происходит спазм гладких мышц в толще стенок бронхов и отек их слизистой оболочки. Это нарушает циркуляцию воздуха и приводит к удушью. Перистальтика кишечника, тонус мочевого пузыря увеличиваются, что может стать причиной непроизвольного мочеиспускания и дефекации. Страдает и нервная система, поэтому возможно возникновение возбуждения или депрессии.

Такие изменения происходят в организме при общей анафилаксии.

Симптомы анафилактического шока во многих случаях имеют свойство возобновляться через промежуток времени, составляющий в среднем 3 – 6 ч. Это обусловлено тем, что первая волна признаков, наступающая через 15 – 20 мин после воздействия аллергена, проявляется благодаря разрушению базофилов и тучных клеток, на которых имеется большое количество рецепторов к иммуноглобулинам. А вторая волна, слабее первой, имеет место благодаря выбросу биологически активных веществ из клеток с малочисленными рецепторами: лейкоцитов и др. Иногда вторая волна настолько незначительна, что изменения самочувствия больного не происходит.

Проявления же атопических заболеваний чаще всего локализуются в месте проникновения в организм аллергена. Если путь проникновения ингаляционный, основным симптомом будет удушье или насморк, при проникновении через кожу отмечается сыпь, зуд и т. д.

Необычным для аллергических реакций I типа является возникновение сенной лихорадки. Дело в том, что она развивается при введении в организм уже первой дозы аллергена, а не второй, как во всех других случаях. Такая особенность объясняется тем, что за время существования аллергена внутри организма осуществляются сразу две ступени аллергии: образование антител, которое происходит очень быстро, и взаимодействие их с остатками антигена. Первые признаки болезни в итоге развиваются уже через 1 – 3 ч после воздействия сенной палочки.

52. Этиология и патогенез аллергических реакций цитотоксического типа, их роль в патологии (примеры). Последствия взаимодействия клеток с цитотоксическими аутоантителами. Второй тип аллергической реакции - цитотоксический, протекающий при участии иммуноглобулинов классов G и М, а также при активации системы комплемента, что ведет к повреждению клеточной мембраны. Этот тип аллергической реакции наблюдается при лекарственной аллергии с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии, а также при гемолизе во время гемотрансфузий, гемолитической болезни новорожденных при резус-конфликте.

Механизм развития II типа, цитотоксического, имеет свои отличия. К этому типу аллергических реакций относят многие заболевания крови (некоторые разновидности анемии с разрушением красных клеток крови), аллергию на лекарственные препараты (уменьшение количества лейкоцитов, тромбоцитов или кровяных клеток всех видов), миастению. Цитотоксичность лежит в основе реакции организма на переливание иногруппной крови, развития резус-конфликта у матери и плода. Наряду с аллергией замедленного типа она становится виновником отторжения органов при трансплантации.

Осуществляется II тип при помощи иммуноглобулинов G1, G2, G3 и М. В процессе сенсибилизации они так же, как и в предыдущем случае, связываются с воспринимающими структурами на поверхности клеток. Вторичное воздействие аллергена заканчивается сцеплением его с антителами. Затем происходит разрушение клеток. Этот процесс может происходить несколькими путями: с участием комплемента, при помощи фагоцитоза с участием лейкоцитов, выделяющих ферменты и растворяющих таким образом клеточные мембраны, или с привлечением особых клеток – натуральных киллеров.

В этом случае аллергенами становятся собственные ткани организма. Зачастую такая реакция происходит из-за того, что клетки тканей повреждаются лекарственными веществами или продуктами распада вирусов и бактерий. Когда появляются измененные клетки ткани – образуются антитела классов IgG и IgM. Они соединяются с определенными клетками и разрушают их.

Цитотоксические аллергические реакции – это проявление лекарственной аллергии, разрушение клеток крови.

53. Этиология и патогенез иммунокомплексных реакций, их роль в патологии (примеры). Механизмы элиминации иммунных комплексов. III тип аллергий называют также реакциями по типу феномена Артюса. Это название отражает исторический аспект изучения данного явления. Артюс, французский ученый, проводил опыты на морских свинках, вводя им под кожу в одно и то же место различные аллергены. Со временем в месте введения антигенов у свинок развивался массивное омертвение кожи и подкожной жировой клетчатки. Этот феномен позволил установить иммунокомплексную природу поражения и способствовал открытию нового типа аллергических реакций.

Иммунокомплексные аллергии составляют основу таких заболеваний, как гломерулонефрит, сывороточная болезнь, ревматоидный артрит. В некоторых случаях аллергия на пищевые продукты и лекарственные препараты, особенно с кожными проявлениями, имеет сходное происхождение. Из того же типа происходят такие заболевания, как системная красная волчанка, геморрагические васкулиты. Показано, что анафилактический шок тоже может проходить с участием указанного механизма.

Протекание реакции происходит с участием иммуноглобулинов G1, G2, G3 и М, как и в предыдущем случае. Они образуются при первом воздействии на организм антигена и присоединяются к поверхностям клеток-мишеней. При вторичном проникновении аллергена он присоединяется к антителам. Образование этого соединения приводит к активации специальной защитной системы крови, называемой комплементом. Фракции комплемента притягиваются к неполному комплексу «антиген – антитело». К тому или другому компоненту в отдельности они присоединиться не могут, поэтому аллергическая реакция имеет место только при повторном воздействии антигена. Эти полные иммунные комплексы «антиген – антитело – комплемент» могут длительное время циркулировать в крови, что в большинстве случаев обусловливает долговременное течение аллергических реакций и, следовательно, заболеваний на их основе. Они имеют свойство осаждаться на различных структурах организма, вызывая их стойкие повреждения. Так, например, при гломерулонефрите иммунные комплексы осаждаются на стенках почечных капилляров и разрушают их, приводя к необратимым изменениям.

Невозможно предсказать вероятность проявления аллергии того или иного типа. Она может возникнуть совершенно внезапно, на фоне полного благополучия. Однако в отношении данного типа реакций врачи советуют соблюдать меры предосторожности. Так, рекомендуется избегать введения лекарств в одно и то же место. Очень осторожными надо быть больным сахарным диабетом во время введения инсулина. Дело в том, что инсулин – это гормон, имеющий белковую природу. А белки, как известно, обладают самой высокой чужеродностью и наиболее часто способствуют развитию аллергий. В условиях же нездорового организма сильно повышается риск извращения реакции иммунитета на подобный раздражитель. Поэтому во избежание многих неприятных последствий нужно соблюдать простое правило: каждая последующая инъекция должна быть произведена на расстоянии не менее чем 1 см от предыдущей.

ывороточная болезнь - это состояние, развивающееся при лечении иммунными сыворотками животного происхождения. Представляет собой иммунную реакцию на введение чужеродных белков сыворотки, заключающуюся в образовании большого количества связывающих их антител плазмоцитами организма человека. Данная реакция является частным случаем гиперчувствительности III типа. Антитела человека связывают чужеродные белки, образуя иммунные комплексы. При этом фагоцитоз и комплемент-зависимый лизис комплексов антиген-антитело происходит медленно, позволяя им оказывать повреждающее действие на организм. Впервые описал это заболевание французский иммунолог Пирке.

СимптомыСыпьЗудАртралгияЛихорадкаГипотонияЛимфаденопатияСпленомегалияГломерулонефрит.

54. Аллергические реакции замедленного типа: причины, стадии, механизм развития. Патогенез бактериальной, туберкулиновой реакции и контактной аллергии. Аллергическими реакциями замедленного (клеточного) типа называют реакции, возникающие лишь через несколько часов или даже суток после разрешающего воздействия специфического аллергена. В современной литературе этот тип реакции называют «гиперчувствительностью замедленного типа».

Общая характеристика замедленной аллергии

Аллергические реакции замедленного типа отличаются от немедленной аллергии следующими признаками:

Ответная реакция сенсибилизированного организма на действие разрешающей дозы аллергена возникает через 6—48 ч.

Пассивный перенос замедленной аллергии с помощью сыворотки сенсибилизированного животного не удается. Следовательно циркулирующие в крови антитела — иммуноглобулины — не имеют большого значения в патогенезе замедленной аллергии.

Пассивный перенос замедленной аллергии возможен взвесью лимфоцитов, взятых от сенсибилизированного организма. На поверхности этих лимфоцитов появляются химически активные детерминанты (рецепторы), с помощью которых лимфоцит соединяется со специфическим аллергеном, т.е. эти рецепторы функционируют подобно циркулирующим антителам при аллергических реакциях немедленного типа.

Возможность пассивной передачи замедленной аллергии у человека обусловлена наличием в сенсибилизированных лимфоцитах так называемого «фактора переноса», впервые выявленного Лоуренс (1955). Этим фактором является вещество пептидной природы, имеющее молекулярную массу 700—4000, устойчивое к действию трипсина, ДНК-азы, РНК-азы. Он не является ни антигеном (малая молекулярная масса), ни антителом, так как не нейтрализуется антигеном.

Виды замедленной аллергии

К замедленной аллергии относятся бактериальная (туберкулиновая) аллергия, контактные дерматиты, реакции отторжения трансплантата, аутоаллергические реакции и заболевания и др.

Бактериальная аллергия. Впервые этот тип реагирования был описан в 1890 г. Робертом Кохом у больных туберкулезом при подкожном введении им туберкулина. Туберкулин представляет собой фильтрат бульонной культуры туберкулезной палочки. Лица, не болеющие туберкулезом, дают отрицательную реакцию на туберкулин. У больных туберкулезом через 6—12 ч на месте введения туберкулина появляется краснота, она увеличивается, появляется припухлость, уплотнение. Через 24—48 ч реакция достигает максимума. При особенно сильной реакции возможен даже некроз кожи. При инъекции малых доз аллергена некроз отсутствует.

Реакция на туберкулин была первой детально изученной аллергической реакцией, поэтому иногда все виды аллергических реакций замедленного типа называют «туберкулиновой аллергией». Замедленные аллергические реакции могут возникать и при других инфекциях — дифтерии, скарлатине, бруцеллезе, кокковых, вирусных, грибковых заболеваниях, при профилактических и лечебных вакцинациях и пр.

В клинике кожные аллергические реакции замедленного типа используются для определения степени сенсибилизации организма при инфекционных заболеваниях — реакции Пирке и Манту при туберкулезе, реакция Бюрне — при бруцеллезе и др.

Замедленные аллергические реакции в сенсибилизированном организме могут возникать не только в коже, но и в других органах и тканях, например в роговице, бронхах, паренхиматозных органах.

В эксперименте туберкулиновая аллергия легко получается у морских свинок, сенсибилизированных вакциной БЦЖ.

При введении таким свинкам туберкулина в кожу у них развивается, как и у человека, кожная аллергическая реакция замедленного типа. Гистологически реакция характеризуется в виде воспаления с инфильтрацией лимфоцитами. Образуются также гигантские многоядерные клетки, светлые клетки, производные гистиоцитов — эпителиоидные клетки.

При введении туберкулина сенсибилизированной свинке в кровь, у нее развивается туберкулиновый шок.

Контактной аллергией называется кожная реакция (контактный дерматит), которая возникает в результате длительного контакта разнообразных химических веществ с кожей.

Контактная аллергия чаще возникает к низкомолекулярным веществам органического и неорганического происхождения, обладающим способностью соединяться с белками кожи: различные химические вещества (фенолы, пикриловая кислота, динитрохлорбензол и др.) краски (урсол и его производные), металлы (соединения платины, кобальта, никеля), моющие, косметические средства и др. В коже они соединяются с белками (проколлагенами) и приобретают аллергенные свойства. Способность соединяться с белками прямо пропорциональна аллергенной активности этих веществ. При контактном дерматите воспалительная реакция развивается преимущественно в поверхностных слоях кожи — возникает инфильтрация кожи мононуклеарными лейкоцитами, дегенерация и отслойка эпидермиса.

55.Десенсибилизация, гипосенсибилизация: определение, способы, патогенетические основы гипосенсибилизации различных аллергических состояний. Десенсибилизация – один из методов лечения аллергических заболеваний, состоящий из поэтапного введения пациенту аллергена (или его экстракта) в возрастающих дозах. В процессе десенсибилизации снижается иммунологическая реактивность организма. Это достигается благодаря стимуляции секреции IgG, которые связывают молекулу аллергена (при его попадании в организм), что предотвращает их взаимодействие с IgE, стимуляция которых и вызывает аллергическую реакцию. В процессе десенсибилизации также наблюдается общее снижение количества IgE.

Десенсибилизацию применяют для лечения персон с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой растений, грибами, эпидермисом животных, частицами микроклещей.

Гипосенсибилизация — снижение чувствительности организма к аллергену, т.е. избавление от чрезмерной чувствительности (гиперчувствительности), измененной реактивности в ответ на воздействие «чужого» антигена (аллергена). Практически гипо-сенсибилизация позволяет предупредить сенсибилизацию — иммунную реакцию, которая при повторных встречах с аллергеном сопровождается повреждением, т.е. проявлением болезни (бронхиальной астмы, анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы и др.).

Гипосенсибилизация не означает полной потери реагирования в ответ на воздействие аллергена, а лишь значительное снижение его, часто сопровождающееся уменьшением количества сенсибилизирующих антител или переключением их на повышение числа других «защищающих» антител.

Гипосснсибилизация — состояние, которое достигается с помощью ряда целенаправленных воздействий аллергеном на организм с повышенной чувствительностью. Специфическая гипосенсибилизация проводится путем введения в организм пострадавшего (подкожно, перорально и др.) малых доз аллергена, концентрация которого с течением курса лечения с каждым днем нарастает и способствует выработке другого иммунного ответа, появлению антител типа IgG, которые блокируют антиген и не позволяют ему вызвать аллергическую реакцию (повреждение, болезнь).

Гипосенсибилизирующая терапия хорошо защищает человека при аллергических реакциях немедленного типа, обусловленных реагинами (IgE), не устраняя гиперчуветвительностц а лишь защищая организм от нее.

Гипосенсибилизация при аллергических реакциях замедленного (клеточного) типа практически устраняет причины» провоцирующие их. Например, при туберкулезе регистрируется выраженная гиперергическая реакция (по данным диагностической кожной пробы) на туберкулин (продукт палочки Коха) по замедленному (клеточному) типу. Снижение сенсибилизации к туберкулину достигается настойчивым лечением воспаления с помощью продолжительной противотуберкулезной терапии антибактериальными препаратами.

Степень сенсибилизации организма при аллергических реакциях замедленного и немедленного типа часто связана с клеточной инфильтрацией пораженного (шокового) органа эозинофи-лами, макрофагами, лимфоцитами. При этом возникает крайне выраженная специфическая и неспецифическая реактив!гость его (бронхоспазм при бронхиальной астме) в ответ на специфические (аллергены) и неспецифически с (ацетилхолин, метахолин) раздражители. Разработанные системы противовоспалительной терапии при бронхиальной астме (включая применение ингаляционных глюкокортикоидов) подавляют клеточную реакцию и инфильтрацию воспалительными клетками слизистой оболочки бронхиального дерева и приводят к резкому снижению гиперчувствительности к специфическим и неспецифическим факторам, а также сопровождаются супрессией избыточной выработки реагинов. В связи с этим в данном случае также можно говорить о гипосенсибилизации, хотя многие исследователи (А .Д. Адо, 1978; В.А. Фрадкин, 1990,и др.) под этим термином понимают ситуацию, при которой наблюдается снижение выработки специфических (повреждающих) антител или создание таких условий, когда уровень специфических антител уменьшается в связи с блокадой антигенных, аллергенных стимулов.

гипосенсибилизация также может быть связана с супрессией существующих механизмов сенсибилизации к тому или иному аллергену, которая возникает при применении иммуномоделирующей терапии, аутосеротерапии, гистаглобу-лина и др., т.е. методов неспецифической иммунотерапии.

Таким образом, достичь гипосенсибилизации уцается разными многоцелевыми способами, обеспечивающими снижение аллергической гиперреактивности с участием различных звеньев иммунитета в ответ на воздействие аллергена.

56. Этиология и патогенез ВИЧ инфекции. Стадии. Синдром приобретенного иммунодефицита человека. Принципы профилактики и лечения. ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, вызывающий заболевание — ВИЧ-инфекцию, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — в отличие от врождённого иммунодефицита.

Распространение ВИЧ-инфекции связано, главным образом, с незащищенными половыми контактами, использованием зараженных вирусом шприцев, игл и других медицинских и парамедицинских инструментов, передачей вируса от инфицированной матери ребенку во время родов или при грудном вскармливании. ВИЧ заражает прежде всего клетки иммунной системы (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки), а также некоторые другие типы клеток. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут. Их гибель обусловлена главным образом тремя факторами

Непосредственное разрушение клеток вирусом

Запрограммированная клеточная смерть

Убийство инфицированных клеток CD8+ Т-лимфоцитами. Постепенно субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов сокращается, в результате чего клеточный иммунитет снижается, и при достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям.

Основа патогенеза ВИЧ до сих пор не очень ясна. Последние данные говорят о том, что гиперактивация иммунной системы в ответ на инфекцию является основным фактором патогенеза ВИЧ. Одной из черт патогенеза является гибель CD4+ Т-клеток (Т-хелперов), концентрация которых медленно, но неуклонно снижается. Также снижается количество дендритных клеток, профессиональных антиген-презентирующих клеток, которые в основном и начинают иммунный ответ к патогену, что по важности последствий для иммунной системы является может даже более сильным фактором, нежели гибель Т-хелперов. Причины гибели дендритных клеток остаются неясными.

Некоторые причины гибели хелперов:

Взрывная репродукция вируса.

Слияние мембран заражённых и незаражённых хелперов с образованием нежизнеспособных симпластов (хелперы становятся липкими). Симпласты были обнаружены только в лабораторных условиях в условиях культур клеток.

Атака заражённых клеток цитотоксичными лимфоцитами.

Адсорбция свободного gp120 на CD4+ незаражённых хелперах с их последующей атакой цитотоксических лимфоцитов.

Основной причиной гибели Т-клеток при ВИЧ-инфекции является программируемая клеточная гибель (апоптоз). Даже на стадии СПИД уровень инфицированности Т4-клеток составляет 1:1000, что говорит о том, что вирус сам по себе не способен убить такое количество клеток, которое погибает при ВИЧ-инфекции. Также не объяснить столь массовую гибель Т-клеток и цитотоксическим действием других клеток.

Нарушения в работе иммунной системы со временем нарастают вплоть до полной неспособности осуществлять свою основную функцию — защиту организма от болезнетворных организмов. На фоне гиперактивации часто возникают лейкозы, что в совокупности приводит к тому, что факультативные паразиты, которые сосуществуют в здоровом организме под контролем иммунной системы, выходят из под контроля, становясь гибельными для организма.

Основной резервуар ВИЧ в организме — макрофаги и моноциты:

В них не происходит взрывающей репродукции.

Выход происходит через комплекс Гольджи.

Попадая в организм человека, ВИЧ заражает CD4+ лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток. Проникнув в клетки указанных типов, вирус начинает активно в них размножаться. Это в конечном счёте приводит к разрушению и гибели зараженных клеток. Присутствие ВИЧ со временем вызывает нарушение иммунной системы из-за избирательного уничтожения им иммунокомпетентных клеток и подавления их субпопуляции. Вышедшие из клетки вирусы внедряются в новые, и цикл повторяется. Постепенно число CD4+ лимфоцитов снижается настолько, что организм уже не может противостоять возбудителям оппортунистических инфекций, которые не опасны или мало опасны для здоровых людей с нормально функционирующей иммунной системой.

Классификация

Вирус иммунодефицита человека относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus). Название Lentivirus происходит от латинского слова lente — медленный. Такое название отражает одну из особенностей вирусов этой группы, а именно — медленную и неодинаковую скорость развития инфекционного процесса в макроорганизме. Для лентивирусов также характерен длительный инкубационный период.

Стадии инфекционного процесса

Количество CD4 лимфоцитов и копий РНК вируса в крови больного с момента инфицирования до терминальной стадии.

Число CD4+ T лимфоцитов (клеток/mm³)

Число копий РНК вируса на мл. плазмы

Общая продолжительность составляет в среднем 10 лет. В течение всего этого времени наблюдается постоянное снижение количества лимфоцитов в крови пациента, что в конечном итоге становится причиной смерти.

1.Инкубационный период (период сероконверсии — до появления детектируемых антител к ВИЧ) — от 3-х недель до 3 месяцев (по другим данным — от 2 недель до 1 года[62]).

2Продромальный период — стадия первичного инфицирования, до 1 месяца. Клинические проявления: субфебрильная температура, крапивница, стоматит, воспаление лимфатических узлов — они становятся увеличенными, мягкими и болезненными (проходит под маской инфекционного мононуклеоза). Максимальная концентрация вируса, антител появляется только в самом конце продромального периода.

3Латентный период — 5-10 лет, единственное проявление — стойкое увеличение лимфатических узлов (плотные, безболезненные) — лимфоаденопатия.

4ПреСПИД — продолжительность 1-2 года — начало угнетения клеточного иммунитета. Часто рецидивирующий герпес — долго не заживающие изъязвления слизистой рта, половых органов, стоматит. Лейкоплакия языка (разрастание сосочкового слоя — «волокнистый язык»). Кандидоз — слизистой рта, половых органов.

5Терминальная стадия — СПИД — 1-2 года.

Генерализация оппортунистических инфекций и опухолей:

заболевание туберкулёзом (в том числе и птичьим)

сальмонеллы — переход в генерализованную форму, энцефалит, менингит.

Legionella pneumophyla

все вирусы гриппа, вирус простого герпеса.

простейшие — криптоспоригии, токсоплазма (менингоэнцефалит с летальным исходом)

грибы — кандида, гистоплазма, криптококк, плесневые грибы.

злокачественные опухоли.

саркома Капоши.

лимфомы.

пневмоцистная пневмония

Синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД, синдром приобретенного иммунодефицита, англ. AIDS) — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции[1][2][3] и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями, неинфекционными и опухолевыми заболеваниями. ВИЧ передается при прямом контакте слизистых оболочек или крови с биологическими жидкостями, содержащими вирус, например, с кровью, спермой, секретом влагалища или с грудным молоком. ВИЧ-инфекция не передается через слюну и слезы, а также бытовым путём. Передача ВИЧ может происходить при анальном, вагинальном или оральном сексе, переливании крови, использовании зараженных игл и шприцев; между матерью и ребёнком во время беременности, родов или при грудном вскармливании через указанные выше биологические жидкости.[4][5] СПИД является терминальной стадией ВИЧ-инфекции.

Лечение:

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) — метод терапии вируса иммуннодефицита человека, состоящий в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни

До настоящего времени не создано вакцины против ВИЧ, лечение ВИЧ-инфекции значительно замедляет течение болезни, однако известен только единичный случай полного излечения болезни в результате пересадки модифицированных стволовых клеток.[11] Высокоактивная антиретровирусная терапия снижает смертность от ВИЧ-инфекции, однако такие лекарственные средства стоят очень дорого и доступны не во всех странах мира.[12] Ввиду того, что лечение ВИЧ-инфекции значительно затруднено, ключевую роль в контролe пандемии ВИЧ-инфекции играет профилактика заражения, которая заключается в пропаганде защищенного секса и однократного использования шприцев.

57. Патогенетическое значение популяций (Т, В, натуральные киллеры) и субпопуляции лимфоцитов (Т-хелперы I типа и II типа; Т-цитотоксические). У человека к центральным лимфоидным органам относят вилочковую же-лезу (тимус), у птиц - «бурсу» (сумку Фабрициуса). У человека аналогом бурсы считают костный мозг,

, являющихся источником образования всех клеток крови, в том числе и лим-фоцитов.

Подавляющее большинство костномозговых лимфоцитов относится к бурсазависимым или В-лимфоцитам, обеспечивающим развитие иммунных или аллергических реакций гуморального типа (Петров Р.В.,1982, 1999; Плейфер Дж..,1998).

В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костно-мозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части В-лимфоцитов, относящихся к В2- субпопуляции клеток.

В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в течение жиз-ни человека поддерживается преимущественно в брюшной и плевральной полостях.

В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функцио-нальной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны маркерам.

В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспо-нируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем незрелые В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул главного комплекса гистосовместимости класса II , часть из которых представляет со-бой так называемые Iа белки или Ia-антигены. По мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются молекулы иммуноглобули-нов всех 5 классов, а также увеличивается плотность Ia-антигенов. В то же время появляются рецепторы для различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы, в частности,СD19, СD21, СD23, СD35. Анти-генчувствительными рецепторами В-лимфо-цитов являются мембраносвя-занный мономер IgМ, а возможно, и IgD.

В2-лимфоциты ответственны за развитие гуморального ответа на тимусзависимые антигены.

В настоящее время определена структура рецепторов В1-лимфоцитов, включающих помимо иммуноглобулина еще 4 полипептидные цепи, распо-ложенные попарно с каждой стороны молекулы иммуноглобулина. Назначение указанных пептидных компонентов за-ключается в проведении сигнала о связывании антигена иммуноглобулино-вой частью рецептора в глубь клетки.

Как указывалось выше, дифференцировка и поддержание жизненного пу-ла В1-лимфоцитов осуществляются за пределами костного мозга в основном в плевральной и брюшной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез ан-тител только класса IgМ без взаимодействия с Т-хел-перами. Особенностью иммуноглобулинов, продуцируемых В1-лимфо-цитами, является их широкая перекрестная реактивность в ответ на воздействие бактериальных антигенов полисахаридной структуры.

Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на антигены белковой природы. Характерно наличие на поверхности В1-лимфоцитов маркерной молекулы CD5, поэтому указанную субпопуляцию В-лимфоцитов нередко именуют CD5-лимфоциты.

В2-лимфоциты после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань кишечника, миндалин и других ор-ганов).

Незначительная часть лимфоцитов периферической крови имеет на своей поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов (D клетки).

В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в тимуснезависи-мых зонах фолликулов, составляя лишь 35% всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной зоне в покоящемся состоянии и образуют так на-зываемые первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они фор-мируют вторичные фолликулы.

Важным компонентом системы иммунопоэза является селезенка, в кото-рой содержание В-лимфоцитов достигает 65%, что обеспечивает быстрое на-копление антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне антиген-ной стимуляции.

При внутривенном введении антигена антитела образуются преимущест-венно в селезенке.

Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки - участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым обеспечивая иммунитет слизистых.

В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты, обеспечи-вающие клеточный и гуморальный механизмы защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте, снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.

Т-система лимфоцитов

Тимус, как и костный мозг, является центральным, или первичным орга-ном лимфоидной ткани. В составе тимуса имеются несколько долек, каждая из которых представлена эпителиальными клетками, дендритными клетками, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Эпителиальные клетки ти-муса синтезируют такие пептидные гормоны, как тимолин, тимозины, тимо-поэтин. Крупные эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль «клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки коркового ве-щества имеют разветвленные отростки с большим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости. В то же время на поверхности от-ростков эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса представлены мо-лекулы главного комплекса гистосовместимости классов II и I.

Продвигаясь из коркового вещества в мозговое, предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Т-лимфоциты под влиянием тими-ческих гормонов. В то же время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечи-вают дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах – селезенке и лимфатических узлах.

Долгое время полагали, что дифференцировка всех Т-лимфоцитов проис-ходит на территории тимуса. Однако в настоящее время обнаружены Т-лимфоциты с рецептором, большая часть которых дифференцируется экстра-тимически, преимущественно в стенке кишечника. В тимусе Т-лимфоциты составляют менее 0,5% от общего числа тимоцитов.

Тимические Т-лимфоциты приобретают способность распознавать анти-гены в комплексе с собственными продуктами главного комплекса гистосов-местимости.

Масса вилочковой железы достигает максимума к 10-12 годам, что соот-ветствует периоду «иммунного созревания». Инволюция тимуса начинается обычно после 30 лет, но полной инволюции никогда не происходит. Касаясь особенностей дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе, следует отметить сохранение в клетках-предшественниках уникального репарирующего хро-мосомы фермента-теломеразы, что указывает на возможность многократной пролиферации Т-лимфоцита в течение жизни.

На мембране тимических Т-лимфоцитов экспрессируется специфический рецептор для распознавания антигена. В отличие от антиген-распознающего рецептора В-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы специфический ре-цептор Т-лимфоцита является гетеродимером, состоящим из - и -цепей, обеспечивающих распознавание специфичности антигена, а также молекулы CD3. Последняя состоит из трех пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала о взаимодействии антигенраспознающих пептидных цепей ,  с ан-тигеном в глубь клетки. Таким образом, полная структура рецептора Т-лимфоцитов представляется комплексом из пяти пептидов, включающих ге-теродимер и молекулу CD3. Поверхностными антигенными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3-рецепторы.

Помимо дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются про-цессы элиминации и позитивной селекции указанных клеток. Элиминации подвергаются Т-лимфоциты, не связавшие или чрезвычайно сильно связав-шие своим рецептором антигены системы МНС I и II класса, укомплектован-ные на клеточной мембране дендритных клеток тимуса. Такие тимоциты способны реагировать против собственных антигенов организма. Позитивная селекция проявляется в защите от апоптоза тех Т-лим-фоцитов, которые свя-зали своим антигенчувствительным рецептором антигены I и II классов МНС (HLA) со средней аффинностью.

В зависимости от особенностей антигенпредставляющей клетки, функ-ционирующей в комплексе с тимоцитами, на их мембране экспрес-сируется либо маркер CD4, комплементарно реагирующий с молекулами МНС-II, ли-бо CD8, связывающийся с собственными МНС-I. В последующем из CD4-лимфоцита в периферических тканях образуются Т-хелперы, а из CD8-тимоцитов образуются цитотоксические Т-лимфоциты.

Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характерно распознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с аутологичным мембранным бел-ком, кодируемым главным комплексом гистосовместимости. Подобные клет-ки, способные к одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положи-тельной селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцита-иммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через покровные барьерные ткани, а так-же в селезенке при проникновении антигенов в кровоток. В случае энтераль-ного поступления антигена его взаимодействие с лимфоцитами осуществля-ется в брыжеечных лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани происходит преимущественно через кубовидный эндотелий постка-пиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых на их поверхности, в частности, L-селектинов.

Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65% всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке - 85% лимфоци-тов.

Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35%, в лимфатических уз-лах - 65%, где они занимают паракортикальные или тимусзависимые зоны.

Субпопуляционная характеристика T-лимфоцитов

Как указывалось выше, все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную 3 полипептидными цепями. Эти цепи арми-руют по бокам рецептор Т-лимфоцитов для антигена. У Т-лимфоцитов мле-копитающих есть два молекулярных типа рецепторов для связывания анти-гена. Каждая из 4 пептидных цепей антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов кодируется отдельным геном. На каждом лимфоците есть толь-ко одна из двух пар полипептидных цепей.

Как указывалось выше, на мембранах Т- и В- лимфоцитов распола-гаются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символом CD (Claster definion). В настоящее время идентифицировано всего свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов.

Наиболее важными в функциональном плане являются CD4-и CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов.

Субпопуляция CD4 Т-лимфоцитов

Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен - и -полипептидными це-пями. Последний способен распознавать только пептидные антигены в ком-плексе с молекулами МНС-II, экспресссируемыми на антигенпредставляю-щих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Свободный антиген не распознается CD4-лимфо-цитами.

Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов явля-ются Т-хелперы (Th0, Th1, Th2, Th3) , выделена также минорная субпопуля-ция цитотоксических лимфоцитов с мембранным маркером CD4.

Разделение ТCD4-лимфоцитов на отдельные субпопуляции обусловлено их способностью к синтезу тех или иных лимфокинов с различной степенью интенсивности.

Ниже представлена функциональная характеристика отдельных субпопу-ляций CD4-лимфоцитов.

Th0 отличаются незначительной интенсивностью экспрессии генов, коди-рующих цитокины всех других трех субпопуляций (Th1, Th2, Th3).

Th1 продуцируют лимфотоксин, интерлейкин- 2, -интерферон, тумор-некротизирующий фактор (ФНО).

Th2 на фоне антигенной стимуляции продуцируют такие цитокины, как интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-10, интерлейкин-13.

Th3 продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста В.

Какие же биологические эффекты свойственны вышеуказанным цитоки-нам?

Прежде всего следует отметить, что на поверхности всех лимфоцитов, помимо антигенчувствительных рецепторов, CD-рецепторов различных кате-горий к малоизученным лигандам, имеются рецепторы к интер-лейкинам, С3- и С4- компонентам комплемента, к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и другим антигенам. В связи с этим следует отметить, что продуцируемые Th цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие не только между от-дельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фа-гоцитирующей системы, костномозговыми клетками и другими клеточными элементами.

Ниже представлена характеристика отдельных лимфокинов, продуцируе-мых CD4-лимфоцитами.

Интерлейкин-2 - белок, чувствительный к действию протеаз, продуциру-ется ThI на фоне антигенной стимуляции, является фактором роста Т-лимфоцитов, усиливает реакцию бласттрансформации лимфоцитов на мито-гены. В-лимфоциты могут экспрессировать на своей поверхности рецепторы к интерлейкину-2 на фоне антигенной стимуляции, если они находятся на поздних стадиях дифференцировки.

Туморнекротизирующий фактор, или фактор некроза опухоли (ФНО) об-ладает способностью усиливать цитотоксические эффекты макрофагов, кил-лерную активность натуральных киллеров, обеспечивающих эффективные механизмы противоопухолевой и противовирусной защиты клеток, активи-рует эндотелий, усиливает экспрессию молекул адгезии для лейкоцитов, ин-дуцирует реакции апоптоза лимфоцитов. В то же время ФНО способен регу-лировать миеломоноцитарно-пролиферативные эффекты.

Лимфотоксины - вещества белковой природы, обладающие свойствами цитотоксинов, реализуют киллерную активность лимфоцитов или моноци-тов, активируемых антигенами или митогенами и вызывающими лизис кле-ток-мишеней. Лимфотоксины являются активаторами нейтрофилов, эндоте-лия сосудов, способствуют экспрессии эндотелиально-лейко-цитарных моле-кул адгезии и эмиграции лейкоцитов.

Интерферон- выделяется сенсибилизированными Th1, а также В-лимфоцитами, обеспечивает антипролиферативный эффект, регулирует фа-гоцитарную активность макрофагов. Последние под влиянием интер-ферона- приобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клет-ки. Интерферон- стимулирует активность нейтрофилов, эндотелия сосудов, естественных киллеров, дифференцировку CD4 Т-лим-фоцитов, является главным цитокином в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), с его помощью можно воспроизвести многие симптомы ГЗТ.

Интерлейкин-4 продуцируется Th2 и Th3, имеет белковую природу, сти-мулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и лаброцитов, обеспечивает пере-ключение биосинтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с класса IgM на IgE, индуцирует дифференцировку Th2.

Интерлейкин-5 продуцируется Th2 и тучными клетками, стимулирует дифференцировку и повышает активность эозинофилов, пролиферацию В-лимфоцитов, обеспечивает совместно с интерлейкином-4 противопаразитар-ную защиту.

Интерлейкин-10 образуется Th3,а также В-лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами. Впервые был получен из Т-хелперов, является ин-гибитором синтеза -интерферона, гранулоцитарного и макрофагального ко-лониестимулирующих факторов (КСФ), интерлейкина-2, интерлейкина-3. В последнее время появились работы о возможности стимулирующего воздей-ствия интерлейкина-10 на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, тимоцитов и тучных клеток.

Интерлейкин-13 является одним из факторов, регулирующих пролифе-рацию, дифференцировку и функцию макрофагов.

Трансформирующий фактор роста B (TGF B) продуцируется субпо-пуляцией Тh3, является главным гуморальным фактором супрессии иммун-ного ответа.

Субпопуляция CD8 Т-лимфоцитов

На протяжении ряда лет функциональную активность субпопуляции свя-зывали с развитием супрессии иммунного ответа на антигенную стимуля-цию, поэтому данную субпопуляцию Т-лимфоцитов именовали как Т-лимфоциты супрессоры. В последние годы изменились представления о ме-ханизмах супрессии иммунного ответа. В настоящее время доказано, что CD8-субпопуляция Т-лимфоцитов на фоне антигенной стимуляции транс-формируется в цитотоксические Т-лимфоциты.

Между тем, супрессия иммунного ответа является многофакторным явле-нием, обусловливаемым интенсивностью элиминации антигена из организма, степенью выраженности апоптоза лимфоцитов, гормональным фоном, интен-сивностью продукции трансформирующего фактора роста В Th3.

CD8 Т-лимфоциты распознают чужеродный антиген только в его связи с молекулами МНС-I на поверхности клеток. Антигенпредставляющими клет-ками для CD8Т-лимфоцитов может быть любая клетка, поскольку антигены МНС-I экспрессируются на всех клетках организма с различной степенью интенсивности.

Молекулы МНС-I способны связать пептидные фрагменты антигена в ци-топлазме клетки, то есть антигены вирусов, бактерий, простейших в случаях их внутриклеточного расположения.

Субпопуляция T-лимфоцитов

Лимфоциты указанной субпопуляции локализуются в слизистой и коже, связывают антигены без участия антигенпредставляющих клеток и МНС-молекул, обладают малой степенью специфичности в процессе взаимодейст-вия с антигенами. Антигены, которые распознаются Т-лим-фоцитами без участия антигенпредставляющих клеток и МНС-молекул, получили название суперантигенов. Т-лимфоциты способны реагировать с пищевыми и инфек-ционными аллергенами, могут функционировать как цитотоксические лим-фоциты, а по некоторым данным, - и как Th1, Th2.

Нормальные киллеры (NK-клетки)

Nk-клетки дифференцируются из общей клетки предшественника Т- и В-лимфоцитов. Они выполняют цитотоксическую функцию, в их мембране от-сутствуют антигенспецифические рецепторы, в связи с чем обеспечивается антителозависимый цитолиз клетки-мишени, на которой фиксирован анти-ген. Подобная антителозависимая цитотоксичность может достигаться ней-трофилами, макрофагами, эозинофилами. Маркерной молекулой для этой субпопуляции лимфоцитов является CD16.

Взаимодействие клеток в иммунном ответе

В зависимости от пути проникновения в организм различных антигенов-аллергенов их презентация обеспечивается разнообразными клетками. При проникновении экзогенных антигенов через кожу слизистые оболочки в ка-честве антигенпредставляющих могут выступать дендритные клетки Лангер-ганса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров регионар-ных лимфатических узлов. При проникновении антигенов через желудочно-кишечный тракт важна роль антигенпредставляющих дендритных клеток брыжеечных лимфоузлов. При проникновении антигенов в системный кро-воток местом его контакта с лимфоидной тканью может быть селезенка с ее мощной макрофагальной системой, или тимус, содержащий значительное количество интердигитирующих дендритных клеток.

Как указывалось выше, при первичном иммунном ответе макрофаги иг-рают незначительную роль в презентации антигена, поскольку в их мембране отсутствуют антигенраспознающие рецепторы. Презентация антигена на макрофагах, выраженная в значительной мере, отмечается лишь при повтор-ном контакте организма с антигеном, когда имеется достаточное количество специфических антител против данного антигена. Образование иммунных комплексов Аг-Ат приводит к их фиксации на поверхности макрофага за счет рецепторов к Fc-фрагменту антител.

В качестве антигенпрезентирующих клеток могут выступать В-лимфоциты, специфически связывающие антиген за счет рецепторов имму-ноглобулиновой природы, а также, по-видимому, и эндотелиальные клетки.

Антигенпредставляющие клетки обеспечивают частичный гидролиз анти-гена до пептидных фрагментов, конъюгацию антигена с молекулами МНСII или МНСI.

Включение в иммунный ответ В или Т-лимфоцитов возможно только в случае комплексного взаимодействия специфических рецепторов для антиге-нов на мембране лимфоидной клетки, CD-молекулы с детерми-нантами анти-гена, ассоциированными с МНС-белками II или I класса (Ярилин А.А., 1999).

Связавшие антиген клетки мононуклеарно-фагоцитирующей системы (А-клетки), В-лимфоциты и Т-лимфоциты взаимодействуют между собой в про-цессе специфической и неспецифической кооперации, что приводит к синте-зу различных цитокинов.

Следует отметить, что для развития полноценного иммунного ответа на большинство тимусзависимых антигенов необходимо взаимодействие мак-рофагов, Т- и В-лимфоцитов. В культуре лимфоидных клеток показано, что отсутствие макрофагов приводит к отмене синтеза антител и образования эффекторных Т-лимфоцитов.

При повторном иммунном ответе макрофаги захватывают, перера-батывают антиген и подают его в высокоиммуногенной форме Т-хел-перам. Кроме того, выделяемый макрофагами интерлейкин-I необходим для актива-ции Т-хелперов, связавших антиген. Активированные Т-хел-перы-CD4 лим-фоциты продуцируют интерлейкин-2. Последний оказывает стимулирующее воздействие на рост, пролиферацию и дифференцировку того клона В- или Т-лимфоцитов, который был отобран антигенпрезентирующими клетками в процессе представления антигена и межклеточной кооперации.

Синтез интерлейкина-2 невозможен без инициирующего воздействия ин-терлейкина-1. В свою очередь, интерлейкин-1 в значительной мере продуци-руется моноцитами, тканевыми макрофагами, а также В-лимфо-цитами, мик-роглиальными, мезангиальными клетками.

Что касается интерлейкина-2, важная роль в его продукции отводится Тh1, в то же время выявлена возможность синтеза указанного цитокина В-лимфоцитами.

58. Патогенетическая роль гуморального звена иммунитета: В-клетки, иммуноглобулины, антитела. Иммунитет – это защитная реакция организма, играющая роль защиты его от любых чужеродных микроорганизмов и клеток. Сюда также относятся: бактерии и их токсины, вирусы, простейшие, паразиты, донорские ткани, донорская кровь, мутированные собственные клетки (например, раковые) и т.п. Иммунитет может работать по разным механизмам. Сначала организм нейтрализует чужеродную субстанцию путем выработки специальных активных молекул, нейтрализующих эффект антигенов — антител. За выработку антител ответственны важнейшие клетки иммунной системы — лимфоциты. Различают два основных вида лимфоцитов, которые обеспечивают любые формы иммунной защиты: Т (тимусзависимые) и В (бурсозависимые) лимфоциты. Т-лимфоциты разрушают чужеродные клетки опухолевых или донорских трансплантатов.Это — клеточное звено иммунитета. В-лимфоциты — осуществляют эффективное обезвреживание чужеродных частиц на расстоянии, путем выработки молекул иммуноглобулина. Это — гуморальное звено иммунитета.

При развитии гуморальной защиты организма, процесс протекает непосредственно в крови в виде химической реакции. Антитела, которые образовались в результате подобной иммунной стимуляции, могут сохраняться всю жизнь, делая человека устойчивым к повторным контактам, например, к ветряной оспе, краснухе или определенному виду гриппа. На этой основе работает вся программа вакцинирования населения. Т-лимфоциты как главные составляющие иммунитета защищают организм по двум направлениям, с одной стороны, помогают В-лимфоцитам опознать чужеродный фактор (антиген) и стимулировать их к выработке иммуноглобулинов, а с другой стороны, Т-лимфоциты после антигенной активации способны сами уничтожать чужеродные клетки напрямую - это клетки убийцы, ярые защитники рубежей нашего организма.

Индукцию гуморального иммунного ответа обеспечивает взаимодействие (кооперация) трех основных типов клеток: макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Макрофаги фагоцитируют антиген и после внутриклеточного протеолиза “представляют” его пептидные фрагменты на своей клеточной мембране Т-хелперам. Т-хелперы вызывают активацию В-лимфоцитов, которые начинают пролиферировать, превращаться в бластные клетки, а затем через серию последовательных митозов – в плазматические клетки, синтезирующие специфические по отношению к данному антигену антитела.

Важная роль в инициации этих процессов принадлежит цитокинам – регуляторным веществам, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками. Для активации Т-хелперов необходимо воздействие интерлейкина 1, выделяемого макрофагом при контакте его с антигеном, и интерлейкина 2, а для активации В-лимфоцитов – лимфокины, вырабатываемые Т-хелперами, – интерлейкины 4, 5, 6. Активация В-лимфоцитов с помощью Т-хелперов для индукции процесса выработки антител не универсальна для всех антигенов.

Такое взаимодействие развивается лишь при попадании в организм Т-зависимых антигенов (алло- и ксеногенные клетки, глобулярные белки). Для индукции иммунного ответа Т-независимыми антигенами (полисахариды, агрегаты белков регуляторного строения) участия Т-хелперов не требуется. В зависимости от индуцирующего антигена различают B1- и В2-подклассы лимфоцитов. Плазматические клетки синтезируют антитела в виде молекул иммуноглобулинов. У человека идентифицировано пять классов иммуноглобулинов: А, М, G, D и Е.

59. Система комплемента, ее патогенетическое значение. Система комплемента — комплекс белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Комплемент — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков

Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени. Макрофаги поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.

Система комплемента может быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень короткое время. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме крови даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки со стороны белков системы комплемента.

60. Роль макрофагального звена иммунитета в патогенезе заболеваний (процессинг антигенов, презентация, секреторная и фагоцитарная активность). Вследствие активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда и естественных киллеров и повышения уровня вырабатываемых ими цитокинов усиливается функциональная активность как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Процессинг антигенов- это их судьба в организме. Одной из важнейших функций макрофагов является переработка антигена в иммуногенную форму (это собственно и есть процессинг антигена) и представление его иммунокомпетентным клеткам. В процессинге, наряду с макрофагами, участвуют В- лимфоциты, дендритные клетки, Т- лимфоциты. Под процессингом понимают такую переработку антигена, в результате которой пептидные фрагменты антигена (эпитопы), необходимые для передачи (представления), отбираются и связываются с белками МНС класса 2 (или класса 1). В таком комплексном виде антигенная информация передается лимфоцитам. Дендритные клетки имеют значение в фиксации и длительном хранении (депонировании) переработанного антигена.

Презентация антигена — один из ключевых процессов, в ходе которого компоненты системы врожденного иммунитета, такие как макрофаги и дендритные клетки, стимулируют иммунный ответ системы приобретенного иммунитета путем представления (презентации) захваченного ими антигена Т-лимфоцитам.

В основе приобретенного иммунитета лежит способность клеток иммунной системы различать собственные и чужие антигены, в том числе антигены опасных патогенных микроорганизмов. Благодаря этой способности Т-лимфоциты отличают собственные клетки организма от чужих, а также распознают собственные клетки, зараженные вирусами или трансформировавшиеся в опухолевые. Собственные клетки организма, в частности, экспрессируют специальные антигены, позволяющие отличать их от чужих. Кроме того, собственные клетки, зараженные вирусами, перестают экспрессировать антигены для опознавания иммунной системой и также подвергаются атаке как чужие. Процедура специфического опознавания производится Т-лимфоцитами.

В то время как В-лимфоциты способны опознавать антиген непосредственно, Т-лимфоциты в отсутствие презентации антигена на это не способны (за одним важным исключением, класс, называемый суперантигенами, может вызывать неспецифическую активацию лимфоцитов с массированным выбросом цитокинов). Эта особенность Т-лимфоцитов, называемая MHC-рестрикцией, определяется специфичностью их рецепторов, взаимодействующих с антигеном только в том случае, если он связан молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC), известного также под названием HLA (human leukocyte antigen).

Способностью презентировать антиген и активировать приобретенный иммунитет обладает большинство клеток организма. Кроме того существуют специализированные клетки иммунной системы, для которых презентация антигена является их главной функцией. К таким клеткам относятся макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки, экспрессирующие специальные рецепторы для усиления процесса активации Т-лимфоцитов. В свою очередь, Т-лимфоциты тоже специализируются на работу с разными патогенами: бактериями, вирусами или токсинами.

Внутриклеточные антигены: класс I

В основном внутриклеточные антигены синтезируются с вирусного генома, реплицирующегося внутри клетки хозяина, хотя в этот класс антигенов входят также и антигены внутриклеточных паразитов и некоторые собственные белки клетки

Внеклеточные антигены: класс II

Дендритные клетки (DC) фагоцитируют внеклеточные патогены, такие как бактерии, грибки, паразиты или токсины, после чего мигрируют в лимфатическую систему. Во время миграции DC подвергаются созреванию, теряют способность к фагоцитозу и вступают во взаимодействие с Т-лимфоцитами. Созревание стимулируют присутствующие в лимфе молекулы, опознающие паттерн, ассоциированный с патогенами, которые связывают клеточные рецепторы опознавания паттерна, такие как Толл-подобные рецепторы.

61. Иммунные комплексы и их физиологическая и патогенетическая роль. Механизмы элиминации комплексов. Иммунные комплексы - комплексы антител , связанных с поверхностными антигенами бактериальной клетки. Иммунные комплексы, содержащие IgA и компоненты комплемента, откладываются в капиллярах, мелких артериолах и мезангии, вызывая острое воспаление с повышением сосудистой проницаемости, выходом жидкой части плазмы в ткани и кровоизлияниями. Иммунные комплексы образуются при каждой встрече антител с антигеном и обычно эффективно разрушаются мононуклеарными фагоцитами , но иногда сохраняются в течение длительного времени и откладываются в различных тканях и органах. Реакции, развивающиеся в таких случаях и опосредуемые комплементом и эффекторными клетками, называют реакциями гиперчувствительности III типа или болезнью иммунных комплексов .

ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ или комплексы антиген-антитело, — макромолекулярные структуры, образующиеся в результате специфического взаимодействия корпускулярных или растворимых антигенов с бивалентными антителами. При их эквивалентных соотношениях или при умеренном избытке антигена формируются крупные кристаллоподобные образования, состоящие из множества частиц антигена и молекул антител. Если подобный процесс имеет место в организме теплокровного животного, то к иммунным комплексам могут присоединяться компоненты комплемента, антиглобулиновые факторы и некоторые другие вещества.

Для многих инфекционных болезней образование иммунных комплексов представляет собой естественную часть иммунного ответа. Через их посредство происходит освобождение от возбудителя, цельного или разрушенного, иначе говоря, клиренс организма. В то же время из-за выраженного сродства к клеткам и тканям иммунные комплексы в определенных условиях могут оказывать патологическое воздействие, являясь причиной т. н. болезней иммунных комплексов, классическими примерами которых служит сывороточная болезнь и гломерулонефрит. В генезе этих болезней лежит избыточное формирование иммунных комплексов и их длительная циркуляция в кровяном русле, в результате которых имеет место отложение этих комплексов на эндотелии сосудов паренхиматозных органов, в частности, почек.

происходит накопление иммунных комплексов в тканях. Это ведет к активации комплемента, что сопровождается повреждением тканей и развитием острого воспаления. Иммунокомлексные заболевания могут быть системными, которые вызываются циркулирующими антителами (например, сывороточная болезнь), или местными в результате формирования иммунных комплексов в месте поступления антигена ( феномен Артюса).

Различается два типа иммунокомплексного повреждения:

Реакции типа феномена Артюса – при реакциях типа феномена Артюса некроз ткани происходит в участке введения антигена. Повторные введения антигена приводят к накоплению большого количества преципитирующих антител в сыворотке. Последующее введение того же самого антигена ведет к формированию больших антиген-антительных комплексов, которые оседают локально в маленьких кровеносных сосудах, где они активируют комплемент, что сопровождается развитием тяжелой местной острой воспалительной реакции с кровоизлияниями и некрозом. Это явление наблюдается очень редко. Оно бывает в коже после повторного введения антигена (например, при вакцинации от бешенства, когда делаются многократные введения вакцины). Степень выраженности воспаления зависит от дозы антигена. Гиперчувствительность III типа, как полагают, ответственна за возникновение гиперчувствительного пневмонита, заболевания легких, которое проявляется кашлем, диспноэ и лихорадкой через 6-8 часов после вдыхания некоторых антигенов (табл. 2). Если поступления антигена повторяются, то возникает хроническое гранулематозное воспаление. I и IV типы гиперчувствительности могут сосуществовать с III типом.

Реакции типа сывороточной болезни – реакции типа сывороточной болезни, вызываемые также иммунокомлексным повреждением, встречаются чаще, чем реакции типа феномена Артюса. Течение реакций зависит от дозы антигена. Повторное поступление большой дозы антигена, например, чужеродных белков сыворотки, лекарств, вирусных и других микробных антигенов, приводит к формированию в крови иммунных комплексов. В присутствии излишка антигена они остаются маленькими, растворимыми и циркулируют в кровотоке. В конечном счете они проходят через эндотелиальные поры мелких сосудов и накапливаются в их стенке, где они активируют комплемент и приводят к опосредованному комплементом некрозу и острому воспалению стенки сосуда (некротизирующий васкулит).

Васкулит может быть генерализованным, поражая большое количество органов (например, при сывороточной болезни благодаря введению чужеродной сыворотки или при системной красной волчанке, аутоиммунном заболевании) или может затрагивать отдельный орган (например, при постстрептококковом гломерулонефрите). Иммунокомплексное повреждение может происходить при многих заболеваниях. При некоторых из них, включая сывороточную болезнь, системную красную волчанку и постстрептококковый гломерулонефрит, иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни. При других, типа гепатита B, инфекционного эндокардита, малярии и некоторых типов злокачественных опухолей, иммунокомплексный васкулит возникает как осложнение болезни.