эндокринка
.pdf3Амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз надпочечников;
4ДВС-синдром;
5Ионизирующее облучение;
6Разрушения надпочечников метастазами;
7Лекарственные средства, блокирующие стероидогенез (рифампицин, опиаты и другие);
8Наследственные и врожденные ферментативные дефекты стероидогенеза. Патогенез. Клинические проявления болезни Аддисона возникают при гибели
более 90% адренокортикоцитов. Главное звено патогенеза связано с дефицитом кортикостероидов, избытком АКТГ, проопиомеланокортина и продуктов его дальнейшего превращения.
Метаболические нарушения обусловлены дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Углеводный обмен. Истощаются запасы гликогена в печени и мышцах, развивается гипогликемия с тенденцией к коматозным состояниям. Сахарная нагрузка (прием пищи) не приводит к нормогликемии (характерна плоская гликемическая кривая). Гипогликемия сопровождается адинамией и мышечной слабостью.
Белковый обмен. Гипопротеинемия (страдает белковосинтеетическая функция печени), потеря мышечной массы, ограничен распад белка и нуклеиновых кислот в лимфоидной ткани, общая слабость, анорексия.
Липидный обмен. Уменьшаются запасы жира. Усилен липолиз и ослаблен липогенез.
Водно-электролитный обмен и кислотно-основное равновесие определяются гипоальдостеронизмом – потерей натрия и хлоридов, гипонатриемией с высокой потребностью приема поваренной соли, (больные становятся сользависимыми), гиперкалиемией, гиповолемией, гипервазопрессинемией, гипоосмолярным обезвоживанием с внутриклеточной гипергидратацией (водное отравление), ацидозом.
Изменения в сердечно-сосудистой системе характеризуются аритмиями, в условиях стресса – гибелью организма в результате шока, гипотензией, склонностью к ортостатическому коллапсу из-за снижения чувствительности гладкой мускулатуры резистивных сосудов к катехоламинам.
В крови находят гипорегенераторную анемию, лимфоцитоз, эозинофилию, моноцитоз, нейтропению, но иммунодефитных состояний не наблюдается.
Изменения со стороны ЦНС – апатия, эмоциональная лабильность, раздражительность, высокая чувствительность рецепторов анализаторных систем (к вкусовым, звуковым, запаховым раздражителям), адинамия, прострация.
Гиперпигментация всей кожи, так и локально – щек, десен, неба, складок, открытых солнечным лучам местах (темные соски, локти, колени). Патогенез гиперпигментация (отсюда синоним «бронзовая болезнь») объясняется следующим образом. Дефицит глюкокортикоидов по механизму обратной связи приводит к растормаживанию гипоталамуса (гипофиза) и усилению выработки АКТГ, проопиомеланокортина и меланоцитостимулирующего гормона. Последний усиливает синтез меланина. АКТГ имеет в своей молекуле участок с такой же последовательностью аминокислот, как и в молекуле меланоцитостимулирующего гормона. Поэтому избыток АКТГ (при первичной хронической надпочечниковой недостаточности) приводит к увеличению синтеза меланина (и гиперпигментации).
Грозным осложнением болезни является аддисонический криз (острая недостаточность коры надпочечников), возникновению которого способствуют острые инфекции, интоксикации, хирургические вмешательства, беременность, недостаточное лечение Аддисоновой болезни. Развиваются дегидратация с трудно компенсируемыми нарушениями электролитного состава, гиповолемия, тяжелая гипогликемия, сердечнососудистая недостаточность и коллапс, почечная недостаточность и т.д.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Гиперфункция мозгового вещества надпочечников.
Самой частой причиной гиперфункции являются гормонобразующие доброкачественные, редко злокачественными опухоли, или хромаффиномы (хромаффинобластомы). Они могут локализоваться не только в мозговом веществе, но и в симпатических ганглиях и параганглиях (хемодектомы) и представляют собой, по сути, апудомы.
Хромаффиномы относят к наследственной патологии и могут сочетаться с гемангиобластомами ЦНС, сетчатки, поджелудочной железы, почек, яичек. Возможны спорадические случаи вненадпочечниковой локализации, в том числе и вне брюшной полости. Хромаффиномы секретируют в основном норадреналин, реже в сочетании с адреналином. Хромаффинобластомы способны к синтезу и других гормонов и биологически активных веществ – дофамина, энкефалина, АКТГ, ВИП, серотонина, эритропоэтина, интерлекина-6.
Патогенез определяется действием тех гормонов или биологически активных веществ, которые секретируются хромаффиномой, а клиническая картина – эффектами избытка катехоламинов. С одной стороны, это действие обусловлено количеством, соотношением (адреналина и норадреналина) и ритмом секреции катехоламинов, а, с другой, – состоянием α- и β-адренергических рецепторов миокарда и сосудистой стенки (от аорты и коронарных артерий до артериол скелетных мышц и внутренних органов). Характерны катехоламиновые кризы норадреналинового генеза, реже адреналиновые и вагальные (при избытке продукции энкефалинов).
Норадреналиновый криз. Часто регистрируется кризовая гипертензия, которая длится от 5 мин до суток и более под знаком избытка норадреналина в крови. Провоцирующими факторами криза являются механическое воздействие на опухоль, стресс, повышение внутрибрюшного давления, физические нагрузки, адренергические препараты, ингибиторы моноаминоокисидазы. Криз характеризуется резкими подъемами артериального давления (систолического до 320 мм рт.ст.). Обычно же катехоламиновый приступ длится в пределах 10-30 минут, при этом величина артериального давления у большинства больных превышает 180-200/100-110 мм рт.ст.
Криз сопровождается тахиаритмией, чувством жара, психомоторным возбуждением, паническим страхом, лихорадкой, болями в груди, животе. Зрачки широкие, транзиторная слепота из-за ишемии сетчатки, бледная, холодная кожа, влажные ладони вследствие периферического вазоспазма (преимущественное действие норадреналина на α1- адренорецепторы). В крови гипергликемия, липидемия, метаболический ацидоз, гиперлактацидемия, эритроцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, гиперкоагуляция. Избыток катехоламинов создает ситуацию острой коронарной недостаточности. Катехоламиновый криз заканчивается фазой «противорегуляции» – падает артериальное давление, краснеет лицо, появляются гиперсаливация, тошнота, рвота. Тахикардия сменяется брадикардией, олигурия – полиурией.
Для течения хромаффином вне катехоламиновых кризов характерны следующие синдромы:
1 Гипертензия. Патогенез определяется увеличением сердечного выброса, нарастанием периферического сопротивления, гиперренинемией, снижением активности натрийуретического разгрузочного механизма, прессорными центральными симпатоергическиими механизмами. Течение такой симптоматической гипертензии сопровождается на фоне гиперадренергической реакции обмороками и ортостатическим коллапсом. Вследствие высокого периферического сопротивления и возникающей в связи с этим гиповолемией теряется компенсация артериального давления объемом плазмы при вертикальном положении.
2 Нарушения в пищеварительном тракте. Характерны атонические запоры и даже
кишечная непроходимость.
3Мочевыделительная система. Развиваются спазм шейки мочевого пузыря и задержка мочеиспускания. На высоте криза возможна олигоанурия.
4Углеводный обмен. Гипергликемия считалась одним из кардинальных признаков, характерных для катехоламинового криза. Адреналин и, в меньшей степени, норадреналин вызывают образование циклического монофосфата, который является активатором механизма гликогенолиза в печени и в мышцах. Известно также, что катехоламины угнетают секрецию инсулина, а адреналин дополнительно к этому тормозит его гипогликемический эффект. Снижается толерантность к глюкозе. Примерно у 10% больных хромаффиномой выявляется вторичный инсулиннезависимый сахарный диабет.
5Абдоминальный синдром. Известен давно, но до сих пор его трудно диагностировать. Чаще всего проявляется симптомами «острого живота» – боли в брюшной полости без четкой локализации, тошнота, рвота, не связанные с
приѐмом пищи и ее характером.
Адреналиновый криз. Обусловлен чрезмерной продукцией адреналина адреналиновыми хромаффиномами. Кризы короче по времени и отличаются частыми последующими приступами гипотензии с красной, теплой кожей вследствие периферической вазодилатации. Может наступить коллапс, который обусловлен расширением сосудов скелетных мышц и падением периферического сосудистого сопротивления. Возможно развитие психомоторного возбуждения, расширение зрачков, тахикардии, гипергликемии, глюкозурии. Между кризами давление может нормализоваться. Однако метаболические сдвиги при адреналовых хромаффиномах более выражены.
Вагальные кризы. От типичных катехоламиновых кризов отличаются острой гипотензией. Вследствие избытка продукции энкефалинов создается картина пароксизма парасимпатической активности. Продукция вазоактивного интестинального пептида дополняет картину острой гипотензии диареей. Выброс АКТГ из хромаффиномы дополняет картину эктопическим гиперкортицизмом. Продолжительность жизни больных хромаффиномами ограничена из-за осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (острая сердечная недостаточность, отек легких, инфаркт миокарда, инсульт), желудочнокишечного тракта (кишечная непроходимость), крови (трромбоэмболическая болезнь, ДВС-синдром). На высоте катехоламинового криза может развиться острая почечная недостаточность, острое нарушение гемодинамики и полиорганная патология. Такое терминальное состояние известно как «катехоламиновый шок».
Катехоламиновый шок. Наиболее тяжелое осложнение заболевания, которое встречается примерно у 10% больных, причем у детей несколько чаще, чем у взрослых. Помимо основных симптомов гипертонического криза, проявляющихся в наиболее острой форме, у больных наблюдается новое качественное состояние, получившее название «неуправляемой гемодинамики». Оно характеризуется частой и беспорядочной сменой гипертензивных и гипотензивных эпизодов, плохо или вовсе не поддающихся какой-либо терапии. Тенденция к гипотензии является грозным предвестником летального исхода и, как правило, уже не корригеруется введением вазопрессоров, стероидов, сердечных средств или использованием других противошоковых мероприятий.
Опухоли мозгового вещества надпочечников, не продуцирующие гормоны. Кроме гормональноактивных хромаффинном, возможны злокачественные гормоннепродуцирующие опухоли – невробластомы. Поражаются только дети до 5 лет. Характерен агрессивный рост опухоли с метастазированием в кости черепа, обусловливая небазедов экзофтальм, в печень, в костный мозг. Встречаются неметастазирующие доброкачественные опухоли – ганглионевромы, которые секретируют катехоламины и повышают их содержание в крови. Болеют и дети, и взрослые.
Гипофункция мозгового вещества надпочечников
Она может рассматриваться и как адреномедуллярная недостаточность. По этиологии также бывает первичной и вторичной. Как первичная форма часто сочетается с гипокортицизмом. Может протекать хронически и остро в составе синдрома острой надпочечниковой недостаточности (например, синдром Уотерхауза-Фредериксена).
Патогенез. Ведущим механизмом адреномедуллярной недостаточности является симпатоадреналовая недостаточность мозгового вещества первичной и вторичной природы. Однако на степень ее выраженности влияет состояние симпатической нервной системы, которая обеспечивает заместительный характер. Способствующими факторами развития адреномедуллярной недостаточности являются конституциональная ваготония, первичная недостаточность симпатической нервной системы, диабетическая нейропатия, алкогольная нейропатия, гипопитуитаризм.
Вторичная адреномедуллярная недостаточность возникает при черепно-мозговых и спинальных травмах, повреждениях разных отделов симпатической нервной системы, периферических симпатических нервов, которые входят в синдром вегетативной (автономной) нейропатии. Следует помнить о высоком вкладе продукции норадреналина мозговым слоем надпочечников (более чем в два раза) для удержания системного давления в интервале физиологической потребности при активации симпатической нервной системы.
В клинической картине характерны ортостатические коллапсы на фоне гипоадренергической реакции (периферическая вазодилатация).
Первичная недостаточность симпатоадреналовой системы протекает в форме синдрома генерализованной симпатоадреналовой недостаточности. В клинике имеется другое название этой патологии «гипотоническая болезнь». В патогенезе наблюдается гипофункция мозгового вещества и пониженный тонус симпатикуса. У пациентов отмечается первичная стабильная гипотензия, брадикардия, метеозависимость, наклонность к ортостатическим коллапсам, непереносимость жары с неспособностью к адекватному потоотделению, желудочно-кишечные расстройства.
Среди многообразия причин данного синдрома выделяют следующие:
1 первичная вегетативная дисфункция первого типа (идиопатическая ортостатическая гипотензия). При этом отсутствуют поражения ЦНС и вегетативные нейропатии. В этом случае уместен термин «гипотоническая болезнь»
2первичная вегетативная дисфункция второго типа. Наблюдается множественная системная атрофия тканей ЦНС.
3семейная дизавтономия. В патогенезе присутствуют все признаки нарушения симпатической, парасимпатической регуляции, адреномедуллярная недостаточность.
4фенилкетонурия. В патогенезе нарушается выработка тирозина из фенилаланина, необходимого для синтеза катехоламинов.
Патофизиология нарушения гормональной регуляции роста
Важнейшей стороной онтогенеза организма являются процессы его роста, обусловленные, в конечном счете, интенсивностью синтеза нуклеиновых кислот и белка в тканях, т.е. анаболическими процессами.
Особое место в системе регуляции роста и анаболических процессов принадлежит СТГ. Одна из главных функций этого гипофизарного гормона – стимулирующее влияние на рост, размеры тела, его массу, размеры и массу отдельных органов.
Во взрослом организме чисто ростовые функции гормона в значительной мере утрачиваются, а анаболические почти полностью сохраняются, играя важную роль в регуляции белкового обмена разных клеток.
Стимулирующее влияние СТГ на белковый синтез обусловлено несколькими механизмами:
1стимулирующим действием на транспорт аминокислот и глюкозы через клеточные мембраны (инсулиноподобный эффект);
2усилением процессов трансляции в рибосомах.
Секреция СТГ передней долей гипофиза находится под двойным контролем гипоталамуса: его секреция усиливается соматолиберином и тормозится соматостатином.
Гипофизэктомия у животных на ранних этапах онтогенеза почти полностью останавливает рост и увеличение массы тела. Введение таким животным препаратов СТГ стимулирует и полностью восстанавливает интенсивность этих процессов.
При возникновении СТГ-продуцирующих опухолей гипофиза (опухоль из эозинофильных клеток) у человека в раннем детском возрасте развивается заболевание, известное под названием гигантизм. Для этого заболевания характерно значительное, пропорциональное увеличение роста и массы тела за счет увеличения массы костей, мышц, внутренних органов. При гигантизме рост может достигать 270 см, а масса тела –
220 кг.
Если опухоли гипофиза, продуцирующие СТГ, возникают у человека в более позднем возрасте, когда зоны роста многих костей уже закрыты, развивается другой тип патологии – акромегалия. Она также связана с гиперпродукцией СТГ, но проявляется неравномерным разрастанием скелета, непропорциональным увеличением некоторых костей черепа, нижней челюсти, кистей рук, стоп, хрящей (нос, ушные раковины).
В случае недостаточности СТГ в организме ребенка развивается обратная форма патологии ростовых процессов – гипофизарная карликовость (лилипутизм, гипофизарный нанизм). Рост и масса тела у таких больных могут быть почти вдвое меньше, чем у здоровых людей.
Регулирующее влияние СТГ на ростовые и анаболические процессы взаимосвязано с эффектами ряда других гормонов. Важная роль в регуляции процессов роста, прежде всего синтеза белка, принадлежит инсулину. В плане регуляции белкового обмена и ростовых процессов СТГ и инсулин являются синергистами, периферические эффекты и механизмы контроля секреции которых взаимосвязаны. Инсулин, как и СТГ, ускоряет транспорт аминокислот через мембраны, стимулирует процессы трансляции в рибосомах.
Значительное влияние на процессы роста и синтеза белка оказывают глюкокортикоиды, являющиеся антагонистами СТГ. В основе катаболического действия глюкокортикоидов лежит, прежде всего, торможение синтеза белка, а не стимуляция его распада. Одновременное введение больших доз глюкокортикоидов с СТГ может почти полностью ликвидировать ростовой эффект последнего.
Существенное влияние на интенсивность роста могут оказывать также тироидные гормоны и регулирующие их секрецию ТРФ и ТТГ. Так, при разных формах возникшей в детстве недостаточности щитовидной железы у людей наблюдается карликовый рост, происходит снижение интенсивности синтеза белка. Тироидэктомия у животных на ранних этапах онтогенеза также вызывает значительную задержку роста и анаболических процессов.
Вместе с тем, введение тироидных гормонов при недостаточности щитовидной железы или полном выпадении ее функций вызывает восстановление скорости этих процессов. Влияние тироидных гормонов на синтез белка в органах и рост тела зависит от их концентрации: в низких концентрациях данные гормоны стимулируют эти процессы (анаболический эффект), в высоких – тормозят их (катаболический эффект).
Катаболическое действие тироидных гормонов ярко проявляется при тяжелых формах тиротоксикоза – болезни, возникающей вследствие развития функционально активной гиперплазии или опухоли щитовидной железы (см. выше). У таких больных процессы разобщения окислительного фосфорилирования в печени и мышцах могут сочетаться со снижением массы тела, отрицательным азотистым балансом.
Мощным анаболическим действием обладают андрогенные гормоны – синергисты СТГ; с более высоким их уровнем, по-видимому, связаны большие размеры и масса тела у
мужских особей по сравнению с женскими.
Патофизиология нарушения гормональной регуляции общего развития. Пангипопитуитаризм.
Пангипопитуитаризм – это нарушение гонадотропной функции гипофиза и секреции СТГ, ТТГ, АКТГ. Гонадотропная функция гипофиза определяется гонадотропными гормонами (ГТГ): фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), лютеинизирующим гормоном (ЛГ, у мужчин ГСИК – гормон, стимулирующий интерстициальные клетки), пролактином.
Пангипопитуитаризм – снижение секреции всех гормонов аденогипофиза, известное под названием синдрома Симмондса. Полная недостаточность функции гипофиза может развиться в результате врожденной аплазии и гипоплазии гипофиза, воспалительного повреждения гипофиза, сосудистых нарушений в гипофизе и гипоталамусе, травмы основания черепа, опухоли гипофиза и гипоталамуса. Снижение секреции гормонов аденогипофиза может быть следствием нарушений секреции рилизинг-факторов в гипоталамусе. Пример: недостаточное влияние гонадотропин-рилизинг-гормона на соответствующие клетки аденогипофиза, связанное с недостаточностью гипоталамуса.
Синдром проявляется нарушением половой функции, уменьшением половых органов, выпадением волос на лобке и в подмышечных впадинах, мышечной слабостью, утомляемостью.
При развитии синдрома в детском возрасте наблюдается отставание в росте, физическом (недостаток СТГ, ТТГ, АКТГ), психическом (недостаток ТТГ), половом (недостаток ГТГ) развитии.
Недостаточность когнитивных функций у детей связана в основном с недостаточной секрецией гормонов щитовидной железы.
У мужчин, страдающих от сочетанной недостаточности секреции гормонов аденогипофиза, снижается половое влечение, возникает импотенция, уменьшаются яички, исчезают некоторые из вторичных половых признаков, в частности волосы на лобке. Одновременно появляются патологические изменения кожи (она белеет, истончается, становится сухой, похожей на пергамент). Содержание 17-гидрокси- и 17-кетостероидов в моче у больных с пангипопитуитаризмом снижено. Концентрация кортизола в плазме крови (диапазон нормальных колебаний – 0,22-0,68 мкмоль/л) также патологически низка. При этом у больных нет нормальной реакции роста, содержания кортизола в плазме крови как элемента стресса, в частности вызываемого гипогликемией, лихорадкой. В результате снижается резистентность организма к инфекциям, хирургическому и травматическому стрессу.
Патофизиология нарушения гормональной регуляции полового развития и репродуктивной функции/ Мужская репродуктивная функция
К мужским половым стероидам относятся тестостерон, дигидротестостерон, эстрадиол. Андрогены влияют на скорость закрытия эпифизарных зон, половое развитие. Рост организма в период полового созревания зависит не только от андрогенов, но и от их взаимодействия с СТГ, тироидными и другими гормонами. При недостатке андрогенов закрытие зон роста костей запаздывает, период их роста увеличивается, поэтому значительно нарушаются пропорции скелета: конечности удлиняются относительно скелета туловища.
Андрогены влияют на развитие мышц, усиливая синтез белка в них. Полное развитие организма совпадает с максимальным развитием скелета. Тестостерон усиливает развитие первичных половых признаков, секреторную функцию половых желез, способствует развитию вторичных половых признаков – волос на лице, туловище и на конечностях.
Синдром Клайнфельтера (47ХХУ). Мужской гипогонадизм.
Тестикулярная дисгенезия – наиболее распространенная форма мужского
гипогонадизма. Типичные признаки: высокий рост, евнухоидные пропорции скелета, нарушение сперматогенеза, гинекомастия, оволосение по женскому типу, нарушения психики – проявления андрогенной недостаточности. Синдром характеризуется повышенным уровнем гонадотропинов, однако клетки Лейдига слабо на них реагируют. Усиленная секреция гонадотропинов связана с сохраненной чувствительностью к недостатку андрогенов гипоталамо-гипофизарной области.
Женская репродуктивная функция.
К женским половым стероидам относятся эстрогены, прогестерон, андрогены, релаксин, фоллистатин. Эстрогены оказывают специфическое действие на половой аппарат и вторичные половые признаки женщин и производят антимаскулиновый эффект в организме мужчин.
Синдром Шерешевского-Тернера (45ХО). Женский гипогонадизм – заболевание, причиной которого является аномалия половых хромосом.
Типичные признаки синдрома: низкий рост, крыловидные кожные складки на шее, первичная аменорея, бесплодие, врожденные пороки сердца. Вторичные половые признаки не развиты. Уровень эстрогенов низкий.
Гирсутизм – один из характерных признаков вирилизации – усиленный рост волос на лице и конечностях по мужскому типу при избытке андрогенов в организме женщины. Кроме гирсутизма, характерными признаками вирилизации являются мышечный тип телосложения, мужская форма таза, увеличение мышечной силы (маскулинизация).
Патофизиология нарушения гормональной регуляции углеводного обмена. Сахарный диабет
Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений углеводов, поступающих с пищей в виде растительных и животных сахаров – глюкозы, сахарозы, крахмала, гликогена и др. Суточная потребность в них составляет 350-500 г, что определяется 124 г на каждые 1000 ккал рациона, или 50% суточной калорийности. Нарушения катаболизма углеводов могут возникать в результате расстройств
1)пищеварения, т.е. расщепления углеводов (например, мальабсорбция, мальдигестия),
2)всасывания углеводов в ротовой полости и других отделах желудочнокишечного тракта,
3)межуточного обмена сахаров,
4)образования конечных продуктов превращения углеводов, т.е. воды и углекислого газа.
Нарушения анаболизма сахаров проявляется расстройством синтеза и депонирования гликогена, глюконеогенеза, перехода углеводов в жиры. Таким образом, нарушения углеводного обмена могут наблюдаться на всех этапах превращений сахаров:
1)поступления, 2) расщепления, 3) всасывания, 4) синтеза и ресинтеза, 5) межуточного обмена.
На заключительном этапе превращения моносахаров подобные нарушения сопрягаются с расстройствами гликолиза, тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, о чем говорится в разделе «гипоксия».
На этапе гидролиза полисахаридов нарушения углеводного обмена могут быть обусловлены:
1)заболеваниями слизистой оболочки различных отделов желудочно-кишечного тракта (ротовой полости, тонкой кишки);
2)заболеваниями секреторных органов, т.е. крупных и менее крупных пищеварительных желез:
А) слюнных желез (дефицит альфа-амилазы, мальтазы), Б) желез слизистой тонкой кишки,
В) поджелудочной железы (дефицит лактазы, сахаразы, мальтазы, амилазы,
инвертазы, а также оптимальное значение среды химуса), Г) печени (формирование слабощелочной среды),
3)нарушениями нейрогуморальной регуляции образования и выделения секретов,
4)врожденными и приобретенными энзимопатиями,
5)голоданием,
6)общими поражениями организма:
А) лихорадка, Б) перегревание,
В) обезвоживание.
На этапе всасывания моносахаров из желудочно-кишечного тракта патология углеводного обмена может быть связана с такими факторами, как:
1)нарушения нервной регуляции секреторного процесса, в результате чего идет неполное расщепление полисахаров,
2)нарушения эндокринно-гормональной регуляции (изменения секреции инсулина, глюкокортикоидов и других гормонов),
3)врожденных и приобретенных энзимопатий:
А) дефицит гексокиназы – фермента, который обеспечивает процесс фосфорилирования и образование глюкозо-6-фосфата;
Б) фосфорилазы и фосфатазы, которые обеспечивают дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата;
В) отсутствие глюкозо-6-фосфатазы ведет к нарушению превращений молочной кислоты в пировиноградную.
Если инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу, то глюкокортикоиды обладают противоположным действием. Глюкагон и адреналин активируют фосфорилазу печени и мышц (подробнее см. Ниже). Таким образом, нервные и гуморальные механизмы играют едва ли не самую существенную роль в регуляции углеводного обмена уже на этапах образования и всасывания моносахаров. Поэтому следует помнить о тех гормонах, которые принимают участие в регуляции углеводного обмена.
В зависимости от того, как они влияют на содержание глюкозы в крови, их классифицируют на две группы: 1) контринсулярные гормоны, повышающие содержание глюкозы 2) инсулин, снижающий уровень сахара. Инсулин усиливает проницаемость клеточных мембран, способствуя переходу глюкозы в клетки. Внутри клетки инсулин активирует все пути превращения глюкозы: гликолиз, тканевое дыхание, превращение в пентозофосфатном цикле, гликогенез, липогенез. Кроме того, как уже упоминалось, инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу.
К контринсулярным гормонам относят:
1)адреналин, 2) глюкагон, 3) глюкокортикоиды, 4) соматотропный гормон (СТГ),
5)адренокортикотропный гормон (АКТГ), 6) тироксин.
Глюкагон, глюкокортикоиды, тироксин и адреналин активируют фосфорилазу и глюкозо-6-фосфатазу; СТГ и тироксин – инсулиназу; глюкокортикоиды тормозят активность гексокиназы, стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы) из аминокислот и лактата; адреналин и глюкагон стимулируют гликогенолиз. Все отмеченные выше эффекты контринсулярных гормонов, в конечном счете, повышают содержание глюкозы в крови выше 6,66, реально выше 5,55 ммоль/л, вызывая гипергликемию.
После всасывания в кровь из желудочно-кишечного тракта или других источников глюкоза поступает в клетки через специфические рецепторы-переносчики, названные глютами. Сейчас известны 5 глютов, которые транспортирую глюкозу через цитоплазматическую мембрану по градиенту концентрации. Глюты-1 предназначены для поступления глюкозы через эндотелиоциты в мозг, глюты-2 – для поступления глюкозы в кровь из гепатоцитов, энтероцитов и нефроцитов. Глюты-3 обеспечивают транспорт
глюкозы нейроны, глюты-4 являются главным транспортером глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей – миоциты, адипоциты, клетки соединительной ткани. Наиболее выражена реакция на инсулин у глют-4. Отметим, что остальные переносчики глюкозы (не глюты) работают по механизму активного транспорта, т.е. против концентрационного градиента.
Гипергликемия (выше 6,1 ммоль/л) является одним из типовых проявлений нарушения углеводного обмена. Чаще всего гипергликемия возникает в результате действия следующих факторов:
1)эндокринная-1 – дефицит инсулина,
2)эндокринная-2 – гиперпродукция всех или отдельных контринсулярных гормонов (например, при гипертиреозе, синдроме или болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, глюкагономе, феохромоцитоме и т.п.),
3)алиментарная гипергликемия,
4)некоторые виды наркоза,
5)стрессорная (например, при эмоциональном напряжении),
6)судорожная форма при эпилептических приступах;
7)возбуждение вегетативных центров головного мозга (например, известный в литературе сахарный укол К. Бернара).
Другим характерным проявлением нарушения углеводного обмена является гипогликемия, т.е. снижение содержания сахара в крови ниже 4,44, реально ниже 3,8 ммоль/л. Гипогликемия встречается реже гипергликемии и наблюдается при действии следующих экзогенных и эндогенных факторов:
1)избыток инсулина – гиперинсулинизм, например, при инсуломе,
2)дефицит контринсулярных гормонов (например, болезни Аддисона),
3)потеря углеводов (гликозурия),
4)углеводное, жировое и белковое голодание,
5)усиленная утилизация углеводов,
6)некоторые типы энзимопатий;
7)гликогенозы и агликогенозы;
8)поражения печени;
9)у новорожденных, особенно при многоплодии;
10)аутоиммунные формы (аутоантитела к инсулиновым рецепторам).
Чаще всего гипергликемия встречается как симптом сахарного диабета.
Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов обмена, и, в первую очередь, обмена углеводов. Сахарный диабет встречается у 4% людей, (в России 1-2%), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше (например, в Финляндии – до 29%, а у американских индейцев пима – до 39%). В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных сахарным диабетом, продолжительность жизни которых укорачивается на треть. По данным статистики, каждый пятый представитель среди пожилых болен сахарным диабетом. Сахарный диабет – третья по частоте причина смерти, ведущая причина слепоты, половина больных сахарным диабетом умирает от хронической почечной недостаточности, 75% – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.
Первое упоминание о болезни, напоминающей сахарный диабет, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». Спустя три года Дж. Бруннер показал, что частичное удаление поджелудочной железы у собак вызывает у них полидипсию. Экспериментальный сахарный диабет был воспроизведен Д. Мерингом и О. Минковским в 1849 г. В 1869 г. П.
Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который был представлен скоплениями, в первую очередь, - (А-), - (В-) клетками, а также другими клетками, в частности D-клетками. Комплекс всех выше перечисленных клеток, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-2 г. Они локализованы главным образом в теле и хвосте железы. В 1911 г. Скотт, затем Ф. Бантинг и Ч. Бест (1921 г.) установили, что вытяжка из поджелудочной железы купирует симптомы сахарного диабета. В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили инсулин в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии.
Основную массу островков Лангерганса – 70-80% составляют В- или -клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А- или - клетки (20-25%), синтезирующие глюкагон, а также D-клетки (продуцируют соматостатин).
Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Синтез инсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется запас инсулина в количестве, близком к 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг. В плазме крови инсулин связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белком – С-пептидом. Содержание инсулина в плазме оценивается 400-800 нанограмм на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60%) и почках (1520%).
В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.
I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина
1.Активация фермента гексокиназы (глюкокиназа), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;
2.Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6- фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.
3.Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.
4.Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. Превращение пирувата в фосфоэнолпируват.
5.Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.
6.Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.
II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена. 1. Активирует
фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.
2. Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.
III. Роль инсулина в регуляции белкового обмена: 1. Усиливает поглощение
аминокислот.
2.Стимулирует синтез белка клетками.
3.Тормозит распад белка.