эндокринка
.pdfорганоспецифическими аутоантителами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шѐгрена). Больные аутоиммунным тироидитом находятся в группе повышенного риска развития В-клеточных лимфом и папиллярного рака щитовидной железы. При длительном существовании тироидита Хашимото эти новообразования поражают до 5% больных. У больных отмечается дефицит супрессорной функции в отношении определѐнных клонов лимфоцитов. Болезнь часто сочетается с иными аутоиммунными эндокринопатиями и аутоиммунными рецепторными заболеваниями (среди них инсулин зависимый сахарный диабет, болезнь Аддисона – сочетание, наблюдаемое в виде синдрома Шмидта, пернициозная анемия, болезнь Верльгофа, гипопаратироз).
Наиболее характерная иммунопатологическая находка при данной форме аутоиммунного тироидита – аутоантитела к тироидной пероксидазе. Их титр коррелирует с тяжестью заболевания и нарушением гормональных функций железы. Аутоантитела к тироглобулину, ядерным и иным тироцитарным аутоантигенам также часто обнаруживают у таких больных, но им приписывают иные свойства. Если антипероксидазные аутоантитела обладают цитотоксичностью и патогенетическим действием, то антитироглобулиновые играют, по одним данным, скорее, свидетельскую роль, а по другим – коррелируют с ходом гиперчувствительности замедленного типа и, возможно, катализируют протеолиз тироглобулина. Могут присутствовать аутоантитела против нетироглобулиновых белков коллоида.
При тироидите Хашимото развитие гуморальных проявлений аутоиммунитета имеет опережающий характер по отношению к клеточным цитотоксическим механизмам и гипотирозу. Поэтому существенные титры аутоантител против тироглобулина и тироидной пероксидазы обнаруживаются уже в начале болезни. Например, у младших подростков они фиксируются в крови на фоне ювенильной гиперплазии органа до формирования клинически значимых проявлений тироидита. Аутоантитела к рецепторам ТТГ наблюдаются при тироидите Хашимото, но чаще всего бывают блокирующими, а не стимулирующими, как при базедовой болезни, способствуя развитию гипотироза.
Как уже отмечалось выше, при наличии в дополнение к перечисленным иммунопатологическим эффекторам стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ больной может развивать комбинированную картину базедовой болезни и тироидита Хашимото – «хашитоксикоз». При хашитоксикозе содержание Т3 и Т4 повышено, а уровень ТТГ и скорость захвата радиойода понижены. Следует подчеркнуть, что аутоиммунитет против щитовидной железы – физиологическое явление. В низких титрах различные антитироидные аутоантитела присутствуют у 50-90% клинически здоровых индивидов, особенно пожилых женщин. Для тироидита Хашимото, как и для иных аутоиммунных тиропатий, характерны высокие титры аутоантител, свидетельствующие не просто о проявлении аутоиммунитета, но о наличии аутоаллергии к щитовидной железе.
3. Хронический фиброзно-инвазивный тироидит Риделя (синоним: струма Риделя) является самым редким из хронических тироидитов. Фиброз не только охватывает всю железу, но и распространяется на соседние структуры шеи, а нередко это сочетается с фиброзом языка и околоушных слюнных желез, средостения и ретробульбарным и ретроперитонеальным фиброзом. Тироидит Риделя, видимо, является элементом в структуре системного иммунопатологического расстройства соединительной ткани. Чаще болеют пожилые женщины. Железа приобретает каменную плотность и неподвижна при пальпации относительно соседних тканей. Пока сохраняются остатки тироцитов, состояние больной может быть компенсированным эутироидным. Как результат атрофии тироцитов развивается гипотироз. В механизмах болезни предполагается участие гиперчувствиетельность немедленного и замедленного типа.
У больных отмечается смешанная нейтрофильно-мононуклеарная инфильтрация железы, в крови регистрируются различные антитироидные аутоантитела, в железе –
васкулит. Вероятно, большое значение имеет выработка цитокинов, содействующих фиброгенезу – тромбоцитарного фактора 4, фактора роста фибробластов и т.п. Струма Риделя может вызвать стридор, сдавливая трахею.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Физиология надпочечников. О существовании надпочечников известно с 1593 г. Каждый из них весит 3-4 г и состоит из внутреннего и наружного слоев, именуемых мозговым (около 10%) и корковым (около 90% от общей массы) веществом. Функциональная роль этих желез стала обсуждаться с 1849 г., когда Т. Аддисон описал клинический синдром нарушения функции коры супраренальных желез. С этого времени надпочечники стали относить к железам внутренней секреции.
Корковое вещество состоит из трех зон: наружной клубочковой (синтезирует минералокортикоиды), средней пучковой (образует глюкокортикоиды) и внутренней сетчатой (выделяет половые стероиды). Источником всех кортикостероидов (а их образуется более 50) является холестерин. В физиологических условиях в кровь секретируются лишь 7-8 из них. Мозговое вещество представлено хромаффинной тканью, которая синтезирует катехоламины.
У человека единственным высокоактивным минералокортикоидом, является альдостерон, регуляция синтеза и секреции которого осуществляется преимущественно ангиотензином-II, что дало основание считать его частью ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, обеспечивающей регуляцию водно-солевого обмена и гемодинамики. Поскольку альдостерон регулирует содержание в крови ионов Na+ и K+, обратная связь в регуляции реализуется прямыми эффектами ионов, особенно К+, на клубочковую зону. В ренин-ангиотензин-альдостероновой системе обратные связи включаются при сдвигах содержания Na+ в моче дистальных канальцев, изменениях объема и давления крови. Механизм действия альдостерона, как и всех остальных стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышение проницаемости мембран для аминокислот. Одним из главных органов-мишеней гормона являются почки, где он вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышением экскреции калия с мочой. Под влиянием гормона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выведение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, альдостерон способствует переходу натрия и воды во внутриклеточное пространство.
Клетки пучковой зоны секретируют в кровь два основных глюкокортикоида – кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Регуляция секреции этих кортикостероидов осуществляется кортикотропином аденогипофиза. Содержание кортизола в крови по обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция гормонов происходит непрерывно с четкой суточной ритмикой, при этом максимальные уровни отмечаются в утренние часы, а минимальные - вечером и ночью. Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной с белком транскортином формах.
Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют почти все виды обмена и важнейшие физиологические функции. На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в костной, мышечной и соединительной тканях, в связи с чем падает уровень альбумина в крови. Сами гормоны стимулируют катаболизм триглицеридов и подавляют синтез жира и углеводов. Однако из-за гипергликемии и повышения секреции инсулина синтез жира усиливается, и он откладывается в тканях. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому их называют
контринсулярными гормонами. Гипергликемия возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот (глюконеогенеза) и подавления утилизации ее тканями. Эти гормоны снижают также чувствительность тканей к инсулину, а контринсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.
Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Они вызывают лимфопению, анэозинофилию и базопению и, подобно минералокортикоидам, задерживают натрий и воду, способствуя выходу калия.
В сетчатой зоне секретируются три гормона, относящихся к андрогенам:
андростендион, дегидроэпиандростерон, 11-бета-гидроксиандростендион. Наиболее высокий уровень этих гормонов отмечается в 6 часов утра. Регуляция секреции андрогенов осуществляется с помощью кортикотропина гипофиза. Физиологические эффекты половых гормонов надпочечника проявляются в виде стимуляции окостенения эпифизарных хрящей, повышения синтеза белка в коже, мышечной и костной тканях (анаболический эффект), а также в формировании сексуального поведения. Гормоны являются предшественниками основного мужского гормона семенников – тестостерона и могут превращаться в него при метаболизме в тканях. Андрогены надпочечников способствуют развитию оволосения по мужскому типу, а их избыток у женщин – вирилизации, т.е. проявлению мужских черт.
Мозговое вещество надпочечников содержит хромаффинные клетки, названные так из-за избирательной окраски хромом. По своей сути они являются постганглионарными нейронами симпатической нервной системы, однако, в отличие от типичных нейронов, они синтезируют больше адреналина, или эпинефрина, чем норадреналина, в соотношении 6:1. Накапливая секрет в гранулах, они после поступления нервного стимула немедленно выбрасывают гормоны в кровь.
Хромаффинные клетки являются частью общей системы нейроэндокринных клеток организма, или APUD-системы, т.е. системы поглощения и декарбоксилирования аминов и их предшественников (см. выше). Гомоны мозгового вещества – катехоламины образуются из аминокислоты тирозина поэтапно: тирозин-ДОФА-дофамин-норадреналин- адреналин. Хотя надпочечники и секретируют значительно больше адреналина, тем не менее, в состоянии покоя в крови содержится в 4 раза больше норадреналина, т.к. он поступает сюда и из симпатических окончаний. Секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников осуществляется с обязательным участием ионизированного кальция, кальмодулина и особого белка синексина, обеспечивающего агрегацию отдельных гранул и их связь с фосфолипидами мембраны клетки.
Катехоламины называют гормонами срочной адаптации к действию сверхпороговых раздражителей среды. Их физиологические эффекты обусловлены различиями в α- и β-адренорецепторах клеточных мембран, при этом адреналин обладает сродством и к альфа-, и к бета-адренорецепторам, а норадреналин – в основном к α- адренорецепторам.
Повышение чувствительности адренорецепторов к адреналину, т.е. пермиссивный эффект, обеспечивают гормоны щитовидной железы и глюкокортикоиды. Основные функциональные эффекты эпинефрина проявляются в виде (1) учащения и усиления сердечных сокращений, (2) сужения сосудов кожи и органов брюшной полости, где преобладают α-адренорецепторы, (3) калоригенного эффекта, (4) ослабления сокращений желудка и кишечника, (5) расслабления бронхиальной мускулатуры, (6) стимуляции секреции ренина почками, (7) уменьшения образования мочи, (8) повышения возбудимости нервной системы и эффективности приспособительных реакций. Адреналин вызывает мощные метаболические эффекты в виде усиленного расщепления гликогена в печени и мышцах из-за активации фосфорилазы, а также подавления синтеза гликогена, угнетение потребления глюкозы тканями, что в целом ведет к гипергликемии. Гормон
активирует распад жира, мобилизацию в кровь жирных кислот и их распад, усиливает окислительные процессы в тканях и повышает потребление ими кислорода.
Патология надпочечников. По причине развития патологии выделяют первичные железистые нарушения как результат действия экзогенных и эндогенных факторов и вторичные поражения надпочечников вследствие расстройства их регуляции.
С позиций направленности нарушений продукции гормонов коркового и мозгового вещества надпочечников дифференцируют синдромы, связанные с гиперфункцией и гипофункцией, а по проявлению – тотальные и парциальные формы патологии.
Учитывая своеобразную морфологию адреналовой железы (наличие трѐх зон в коре и мозговой слой), дисфункции классифицируют отдельно в категории для коркового и мозгового вещества.
Среди нарушений секреции всех гормонов адреналовой железы (тотальные формы) или только избирательно некоторых из них (парциальные) корковым и/или мозговым веществом условно выделяют следующие синдромы:
1- Тотальный гиперкортицизм (гиперадренализм),
2- Тотальный гипокортицизм (гипоадренализм),
3- Парциальный избыточный синтез альдостерона (гиперальдостеронизм),
4- Парциальный избыточный синтез половых стероидов (адреногенитальный синдром),
5- Парциальная форма гипокортицизма (гипоальдостеронизм),
6- Гиперфункция мозгового слоя (гормонпродуцирующие опухоли –
хромаффиномы),
7- Гипофункция мозгового слоя («вегетативная автономная нейропатия»),
8- Комбинированные формы парциального гипокортицизма и гиперкортицизма.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРКОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ. ГИПЕРКОРТИЦИЗМ
Тотальный гиперкортицизм. Этиология и патогенез гиперкортицизма. Так как корковое вещество надпочечников представляет собой гормонообразующий комплекс из минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и поскольку стероидные гормоны частично перекрывают биологические эффекты друг друга, патология гиперкортицизма весьма мозаична. Функциональным регулятором для всех зон служит АКТГ (для пучковой зоны его роль безраздельная), и потому синдром тотального гиперкортицизма
включает безусловную гиперпродукцию глюкокортикоидов нередко с более или менее выраженными симптомами гиперальдостеронизма и гиперандрогенизма.
По этиологии и патогенезу развития тотального гиперкортицизма выделяют следующие его варианты:
I. Первичный надпочечниковый гиперкортицизм как результат первичной гиперплазии железы (АКТГ-независимый) – синдром Иценко-Кушинга;
II. Вторичный гиперкортицизм при избыточный гипоталамо-гипофизарной стимуляции железы (АКТГ-зависимый) – болезнь Иценко-Кушинга;
III. Вторичный гиперкортицизм при избыточной эктопической продукции АКТГ вне гипоталамо-гипофизарной области;
IV. Ятрогенный гиперкортицизм при экзогенном введении кортикостероидов.
I. В четверти случаев гиперкортицизм связан с первичным опухолевым поражением коркового вещества железы. Такая патология именуется АКТГ-независимым синдромом Иценко-Кушинга. Чаще всего эта опухоль растет из клеток пучковой зоны – глюкостерома (с избытком глюкокортикоидов). Разновидностью глюкостеромы является глюкоандростерома с избыточным синтезом в дополнение андрогенов. В этом случае картина синдрома Иценко-Кушинга сочетается с гиперандрогенизмом: у мальчиков в виде преждевременного полового созревания, у женщин – вирилизмом.
Другой причиной АКТГ-независимого синдрома Иценко-Кушинга является
первичная двусторонняя неопухолевая гиперплазия коры надпочечников. Она встречается у подростков и молодых лиц. Ведущим звеном патогенеза признаѐтся аутоиммунный стимулирующий механизм, подобный болезни Базедова. Экспериментально получены стероидогенные и митозогенные (ростовые) иммуноглобулины к клеткам коры надпочечников. В отдельных случаях первичная двусторонняя неопухолевая гиперплазия рассматривается как наследственный аутосомнодоминантный вариант синдрома – симпотомокомплекс Карнея. Довольно редкой причиной первичного гиперкортицизма является билатеральная гиперплазия коры надпочечников. Механизмом этого расстройства считается стимулирующее АКТГподобное действие желудочно-ингибирующего пептида, синтезируемого гастроинтестинальными железами.
II. В подавляющем большинстве случаев причиной гиперкортицизма является опухоль передней доли гипофиза – базофильная аденома, или хромофобные опухоли, секретирующие в избытке АКТГ – адренокортикотропиномы. Такая патология в России называется болезнью Иценко-Кушинга. Ее патогенез связывают с мутацией G белка клеток гипофиза, имеющего сродство к кортиколиберину, в результате чего адренокортикотрофы приобретают чрезмерную активность к этому рилизинг-фактору гипоталамуса.
«Допотопные» способы лечения болезни Иценко-Кушинга методом резекции или экстирпации адреналовой железы при нераспознанных аденомах гипофиза приводили к бурному росту той же адренокортикотропиномы вследствие стимуляции опухолевых клеток аденогипофиза гипоталамическим кортиколиберином на фоне возникшего гипокортицизма, и болезнь Иценко-Кушинга сменялась на синдром Нельсона [объѐмный опухолевый рост в черепе без признаков гиперкортицизма (если резецировались надпочечники)].
III. Относительно редкой причиной вторичного гиперкортицизма являются эктопические опухоли из клеток диффузной эндокринной системы (апудомы), секретирующие АКТГ, реже кортиколиберины. Данная патология возникает при бронхогенном раке лѐгких, карциномах пищеварительного тракта, медуллярном раке щитовидной железы, опухолях островков Лангерганса, тимомах. Такая форма гиперкортицизма иногда сочетается с гиперсекрецией опухолевыми клетками и других биологически активных веществ – вазопрессина, окситоцина, гастрина и т.п. По сути, описанная патология является содержанием паранеопластического синдрома опухолевого роста. Уровень АКТГ при эктопической секреции превышает его при болезни ИценкоКушинга.
IV. Ятрогенный гиперкортицизм возникает при длительном лечении средними или кратковременной терапии сверхвысокими дозами препаратов глюкокортикоидов.
Патогенез проявлений тотального гиперкортицизма определяется избытком гормонов коры надпочечников как результат гиперплазии адренокортикоцитов.
Глюкокортикоиды – гормоны универсального метаболического цикла. Абсолютными стимуляторами их секреции является АКТГ, поэтому картина гиперкортицизма определяется эффектами и кортикостероидов, и самим АКТГ (например, одним из результатов действия АКТГ может быть гиперпигментация кожи), а также проопиомеланокортина и его производных. Сочетание с чертами гиперальдостеронизма объясняется как следствие стимуляции АКТГ, так и минералокортикоидным эффектом больших доз глюкокортикоидов. Напомним, что минералокортикоиды – важнейшие регуляторы калий-натриевого и водного баланса, а андрогены – регуляторы половых функций, стресса и процессов анаболизма.
Болезнь Иценко-Кушинга. Снижение дофаминовой активности и повышение тонуса серотонинергической системы ЦНС усиливают выработку кортиколиберина, АКТГ и далее кортизола (вторичный кортизолизм) вследствие нарушения механизмов «обратной связи». Гиперкортизолизм не оказывает тормозящего влияния на центральные нервные
структуры. Для заболевания характерно не только и не столько повышение секреции АКТГ, сколько стимуляция выработки им гормонов надпочечников – кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов.
Нарушения гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений сочетаются с изменениями секреции остальных тропных гормонов гипофиза – тормозится продукция СТГ, снижается содержание гонадотропинов и тиротропного гормона, но повышается секреция пролактина.
Клиника болезни Иценко-Кушинга определяется расстройством всех видов метаболизма, регулируемого стероидными гормонами надпочечников.
Нарушение белкового обмена в целом протекает под знаком катаболизма протеинов преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах (миоцитах, клетках кожи, соединительной ткани, костей, лимфоидных органах), а в печени и ЦНС даже преобладают анаболические процессы. По этой причине развивается миастения (мышечная слабость), гипотрофия мышц. Нарушение синтеза протеинов отражается на белковом составе соединительной ткани, гликозаминогликанов, содержании белка в плазме крови (особенно альбуминов), иммуноглобулинов (антител). Усиленное дезаминирование аминокислот приводит к гиперазотурии. Угнетается коллагеногенез, что приводит к истончению и растяжению кожи в местах скопления жира (симптом папиросной бумаги), способствующих образованию характерных стрий (полосы растяжения) багрово-фиолетового цвета вследствие вазопатий, эритроцитоза и гипертензии. У молодых больных нарушаются рост и обмен витамина D. Тормозится заживление ран.
Жировой обмен. Самым характерным проявлением гиперкортицизма является ожирение центральной локализации: на фоне гипотрофии конечностей жир откладывается в области живота, лица, шеи, в межлопаточном пространстве. Наиболее вероятными причинами ожирения являются полифагия, гиперинсулинизм, неравномерное распределение инсулиновых и глюкокортикодных рецепторов в различных липоцитах, стимуляция кортикостероидами выработки адипоцитами лептина, прямые липогенетические эффекты АКТГ и глюкокортикоидов. Избыток глюкокортикоидных рецепторов наблюдается в центральных липоцитах, а инсулинизм усиливает в них липогенез, увеличивает поступление глюкозы и жирных кислот.
Избыток глюкокортикоидов оказывает липолитический эффект, вызывая гиперлипопротеинемию преимущественно II-типа (за счет липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерина, триглицеридов), которая по механизму развития может быть отнесена к продукционной и ретенционной формам. Развитие гиперлипопротеинемии связывают с усиленным синтезом в печени триглицеридов, липолизом, блокированием апо-B рецепторов многих клеток потребителей.
Углеводный обмен. Глюкокортикоиды оказывают контринсулярное действие – они тормозят работу переносчиков глюкозы (глюты-4) в инсулинзависимые ткани (липоциты, миоциты, клетки иммунной системы) в пользу инсулиннезависимых органов – ЦНС, сердца, диафрагмы и других. В печени усиливаются глюконеогенез, глюкогенез, гликогенез. У части больных с недостаточными резервами β-клеток pancreas формируется вторичный инсулиннезависимый сахарный диабет, осложняемый кетоацидозом вследствие высокой кетогенности глюкокортикоидов (что, кстати, характерно для инсулинзависмого сахарного диабета). У других больных в случае гиперфункции β-клеток островков Лангерганса развивается гиперинсулинизм, который стабилизирует ситуацию, и явного стероидного диабета не наступает.
Водно-солевой обмен и кислотно-основной баланс. Характеризуются задержкой натрия и потерей ионов водорода и калия, из-за чего содержание K+ в клетках возбудимых тканей (нейроны, кардиомиоциты, миоциты), а также в плазме крови и эритроцитах значительно снижается. Развивается гипокалиемический алкалоз. Растут объемы внеклеточной жидкости и крови (гиперволемия, плетора). Тормозится всасывание кальция
в кишечнике, а в почках его экскреция усиливается. Развиваются нефрокальциноз и нефролитиаз, присоединяется вторичный пиелонефрит. Результатом может быть почечная недостаточность. Снижение кальция в организме приводит к развитию вторичного гиперпаратироидизма. Паратгормон активизирует переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеобласты. Кортизол также ингибирует переход остеокластов в остеобласты. Увеличение остеокластов и повышение их активности вызывают резорбцию костной ткани. Последняя теряет способность фиксировать кальций, вследствие чего формируется остеопороз.
Сердечно-сосудистая система. Хронический гиперкортицизм вызывает симптоматическую гипертензию, развитие которой связывают со следующими механизмами:
1)увеличение объема крови (гиперволемия, плетора),
2)повышение чувствительности адренорецепторов резистивных сосудов к прессорным факторам из-за нарастания содержания натрия и снижения калия в миоцитах резистивных сосудов (то есть вследствие повышения их вазомоторного тонуса),
3)отек гладкой мускулатуры артериол и венул,
4)активация ренин-ангиотензиновой системы вследствие стимуляции глюкокортикоидами синтеза печенью α2-глобулина (ангиотензиногена) и эндотелина I,
5)ингибирующее влияние кортикостероидов на выделение предсердного натрийуретического пептида.
В иммунной системе формируются вторичный иммунодефицит, фагоцитарная недостаточность, проявляющиеся снижением устойчивости к инфекционным заболеваниям. Развиваются кожные бактериальные и грибковые инфекции. По этой причине и вследствие избытка андрогенов появляется угревая сыпь (acne vulgaris) и пустуло-папулезный околоротовой дерматит.
Половые функции. Одним из ранних и постоянных проявлений болезни ИценкоКушинга является нарушение половой функции, которое вызвано снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением секреции андрогенов корой надпочечников. У мужчин тормозится продукция андрогенов половыми железами (вследствие подавления секреции гонадолиберина и лютеинизирующего гормона по механизму контроля обратной связи), снижается либидо и развивается импотенция. Избыток андрогенов в гормональном наборе гиперкортицизма у женщин формируют гирсутизм (избыточное оволосение), маскулинизацию (приобретение мужского типа телосложения), изменение сексуального поведения, дисменорею, аменорею, спонтанные аборты, преждевременные роды, вторичное бесплодие, вирилизацию.
Нервная система. Острый избыток глюкокортикоидов индуцирует эйфорию, психоз, галлюцинации и мании, а хронический – депрессию.
Изменения в крови. Глюкокортикоиды стимулируют эритро- и лейкопоэз, запускают апоптоз лимфоцитов и эозинофилов, вследствие чего развиваются эритроцитоз, нейтрофилез, лимфопения, эозинопения, изменяют состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови (развитие тромбогеморрагических синдромов).
Парциальный гиперкортицизм. Он обусловлен выраженным преобладанием секреции одной группы кортикостероидов над остальными и представлен следующими видами:
1)гиперальдостеронизм (первичный и вторичный);
2)адреногенитальный синдром (гиперандрогенизм).
В то же время чистых парциальных форм практически не бывает.
Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна).
I. Причиной являются опухоли клубочковой зоны (альдостерома) или с эктопической локализацией (яичник, кишечник, щитовидная железа). Избыток минералокортикоидов не ингибирует продукцию АКТГ в отличие от глюкостером, поэтому атрофии здоровой части надпочечников не наступает.
II. Доброкачественная наследственная глюкокортикоид-подавляемая альдостерома. III. Билатеральная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечеников неизвестной
этиологии. Как и в случае микронодулярной гиперплазии коры, в этиологии обсуждается роль стимулирующих антител.
IV. При употреблении в пищу корня солодки (лакрицы) и применении ее препаратов нарушается превращение кортизола в кортизон (наличие гиперризиниевой кислоты в растительном сырье тормозит фермент 11-β-гидроксилазу). В этом случае воспроизводится синдром псевдогиперальдостеронизма. Аналогичный дефект фермента является причиной гипертензивной формы наследственной гиперплазии коры надпочечников.
V. Синдром Лидля – псевдогиперальдостеронизм вследствие первичной рецепторной гиперчувствительности к альдостерону при нормальном его содержании в крови.
VI. Ятрогенное введение альдостерона.
При всех формах первичного гиперальдостеронизма продукция ренина в отличие от вторичных низкая. Гиперволемия через рецепторный механизм тормозит синтез ренина.
Вторичный гиперальдостеронизм. Развивается вследствие активации ренин- ангиотензин-альдостероновой системы и протекает с высоким уровнем ренина в плазме крови. Причинами вторичной избыточной секреции альдостерона являются:
1)Ишемия почек, вызванная поражением почечных артерий;
2)Гиповолемия;
3)Гипонатриемия и чрезмерная потеря натрия;
4)Первичная неопухолевая гиперплазия клеток юкстагломерулярного аппарата почки (синдром Барттера, избыток простагландинов Е2);
5)Рениномы (опухоли клеток юкстагломерулярного аппарата почки);
6)Беременность – эстрогены стимулируют синтез ренина и ангиотензиногена. Патоморфология. При вторичном гиперальдостеронизме нет опухоли и узелковой
гиперплазии, а наблюдается гиперсекреция и диффузная гипертрофия-гиперплазия. Проявления гиперальдостеронизма складываются из типичных симптомов:
1)электролитно-водные нарушения – гипернатриемия и задержка воды
(гиперволемия), гипокалиемия и потеря ионов водорода.
2)гипертензия. Она сопровождается ортостатическими колебаниями (из-за экскреции калия барорецепторы теряют чувствительность к изменениям систолического и диастолического артериального давления).
3)отсутствие отеков – компенсаторно усиливается продукция предсердных натрийуретических пептидов (атриопептиды). Этот механизм удаляет часть натрия и воды
итормозит образование отеков. Потери калия также сопровождаются полиурией главным образом в ночное время.
4)тяжелая гипокалиемия порождает мышечную слабость, нарушение поступления глюкозы с током калия в клетку (диабетогенное действие), «гипокалиемическую нефропатию» с полиурией.
5)алкалоз – сдвиг кислотно-основного равновесия в щелочную сторону (в дистальных извитых канальцах реабсорбция Na+ идет в обмен на выделение К+ и H+) сопровождается гипокальциемией с возможной тетанией.
Основным звеном патогенеза вторичного гиперальдостеронизма является очень высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая протекает с выраженной гиперренинемией и гиперангиотензинемией, которые находятся в антагонистических отношениях с натрийуретическими пептидами. Поэтому формируется очень высокая гипернатриемия и системные отеки.
Адреногенитальный синдром. Он рассматривается как парциальная чрезмерная секреция в надпочечниках половых гормонов (гиперандрогенизм).
Нарушения продукции половых гормонов надпочечников является причиной
сексуальных нарушений, получившие собирательное название – адреногенитальный синдром. К ним относят:
1. Приобретенные формы, связанные с различными опухолями:
1болезнь и синдром Иценко-Кушинга, в том числе глюкоандростерома,
2андростеромы,
3кортикоэстромы (описаны отдельные случаи у мужчин).
2.Врожденные формы. Они входят в структуру адреногенитального синдрома под названием «врожденный адреногенитальный синдром» или «врожденная гиперплазия
(дисплазия) коры надпочечников» (ВДКН). Причиной является многообразие генных мутаций, блокирующих разные этапы генетически детерминированного стероидогенеза.
Патогенез. Типичны симптомы женского гиперандрогенизма: гирсутизм, дисменорея, вирилизм и угри. У детей опухоль приводит к раннему половому созреванию. Рост детей останавливается. У девочек врожденный синдром протекает по гетеросексуальному типу и формирует псевдогермафродитизм, у мальчиков – по изосексуальному типу. В 75% случаев гипокортицизм проявляется и сопровождается врожденной гиперпигментацией кожи, потерей соли с мочой (полиурия, гипонатриемия, гипотония мышц, гиперкалиемия, гипохлоремия, ацидоз, гипотензия), рвотой фонтаном, тягой к соленой пищи. В 25% случаев гипокортицизм носит скрытый характер.
У женщин формируется вирилизм: гирсутизм, маскулинизация телосложения, перераспределение жира по мужскому типу, грубый голос, облысение, атрофия молочных желез, олигоменорея и аменорея, гипертрофия клитора, физическая выносливость, изменение стереотипов полового поведения. У мужчин такие опухоли остаются не распознанными. У них хорошо распознаются кортикоэстеромы – злокачественные образования с мутантной продукцией эстрогенов, которые вызывают феминизацию – гинекомастию, женский тип телосложения и поведения, гипотрофию тестикул. Наибольшего внимания требуют врожденные формы адреногенитального синдрома с метаболическим блоком синтеза кортизола в направлении андрогенов. Таких наследственных причин много. Они требуют дифферециально-диагностических различий от истинного и ложного гермафродитизма вненадпочечниковых и неэндокринных причин
иопределения хромосомного пола. Надпочечниковые врожденные формы гиперандрогенизма (адреногенитальный синдром) могут протекать в составе синдрома гипокортицизма при явлениях дефицита глюко- и минералокортикоидов.
Известны классические формы гиперандрогенизма: вирилизирующие плюс сольтеряющие и только вирилизирующие. Неклассическая форма характеризуется поздним началом болезни.
Ведущим звеном патогенез является ферментативный блок превращения 17оксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, что ведет к избыточному превращению метаболитов в андростендион. Гиперандрогения развивается внутриутробно. Одновременно формируется дефицит синтеза минерало- и глюкокартикоидов. На этом фоне по механизму обратной связи растет секреция АКТГ и стимулируется рост коры надпочечников и андростероидогенез. Кора надпочечников увеличивается за счет клубочковой и сетчатой зон и напоминает кору больших полушарий мозга. Клинически адреногенитальный синдром складывается из двух синдромов – гиперандрогенизма и гипокортицизма, причем преимущественно в форме гипоальдостеронизма.
Стертые и легкие формы [«врожденная гиперплазия (дисплазия) коры надпочечников»] встречаются до 30%. Они являются причиной гирсутизма и адренархе. Гирсутизм является убедительным поводом для поиска синдрома дефекта 21гидроксилазы. Дефект других ферментов стероидогенеза, создающих врожденную картину адреногенитального синдрома, встречается крайне редко и приводится в специальных руководствах.
Гипокортицизм
Гипокортицизм – состояние, характеризующееся недостаточной продукцией
гормонов коры надпочечников или слабой их эффективностью. Известны тотальная и парциальная формы гипокортицизма. Тотальный гипокортицизм бывает: 1) первичным (поражение или дисфункция железы) и 2) вторичным (нарушение центральной регуляции или последствия хронического введения экзогенных кортикостероидов). Клинически первичные формы тотального гипокортицизма могут протекать остро (синдром Уотерхаузена-Фредериксена) и хронически (болезнь Аддисона).
Острая надпочечниковая недостаточность (Синдром Уотерхаузена-
Фредериксена). Этиология. Причинами, вызывающими остропротекающую (с разрушением надпочечников вследствие апоплексии) первичную надпочечниковую недостаточность (синдром Уотерхауса-Фридерексена) могут быть:
1ДВС-синдром с поражением надпочечников неинфекционной природы (тромбоз, инфаркт, апоплексия, травмы, акушерская, хирургическая практика, ожоговая болезнь, ранения);
2Генерализованная инфекция (сепсис, менингококк, грипп и другие);
3Двухсторонняя адреналэктомия;
4Удаление глюкостеромы (опухоли пучковой зоны) на фоне атрофии другого надпочечника;
5Метастазирование опухоли в надпочечники;
6Острые интоксикации;
7Тяжелые стрессы.
Патогенез. Главное звено патогенеза – уменьшение или прекращение секреции гормонов надпочечников (острый гипокортицизм). Наблюдается декомпенсация всех видов обмена и процессов адаптации. Из-за отсутствия кортикостероидов почками выводятся ионы натрия и хлоридов, уменьшается их всасывание в кишечнике. В неадекватно высоких объемах теряется жидкость из внеклеточного пространства как за счет перехода в клетки, так и за счет экскреции с мочой и через кишечник. Потеря натрия сочетается с задержкой калия (гиперкалиемия), что ведет к нарушению возбудимости и сократительной способности миокарда. Дегидратация приводит к выраженной гипотензии, гиповолемии и шоку. Нарушается углеводный обмен: истощаются запасы гликогена в печени и мышцах, развивается гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Недостаток глюкокортикоидов приводит к снижению уровня мочевины в крови (утрата катаболического эффекта глюкокортикоидов).
Первичный тотальный гипокортицизм – это хроническая недостаточность гормональных функций надпочечников (болезнь Аддисона, или бронзовая болезнь, или
хроническая надпочечниковая недостаточность).
В 80% случаев причиной болезни является аутоиммунная агрессия против антигенов адренокортикоцитов или общих аутоантигенов коры надпочечников, в том числе гонад (в первую очередь, к ферментам стероидогенеза 21-стероидгидроксилазы, 17-α- гидроксилазы). В целом патогенез бронзовой болезни связывается с развитием аутоиммунного адреналита с разрушением коркового и мозгового вещества надпочечников. Разновидностью болезни Аддисона является аутоиммунная агрессия против клеточных рецепторов для АКТГ с развитием атрофии только коркового слоя. Заболеваемость болезнью Аддисона в 7 раз выше у носителей гена главного комплекса гистосовместимости DR3, В8 и часто входит в структуру комбинированных эндокринопатий, например, синдром Шмидта (аддисоновая болезнь, тироидит, инсулинзависимый сахарный диабет). Болезнь Аддисона часто сочетается с другими аутоиммунными поражениями: пернициозной B12 мегалобластической анемией АддисонаБирмера, аутоиммунными паратирозом и гипотирозом, орхитом и многими другими.
Этиология.
1 Аутоаллергический фактор;
2Хронические инфекции (туберкулез, гистоплазмоз, кокцидоз, цитомегаловирус, ВИЧ, сепсис);