55. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.

Клиническое значение биотрансформации ЛС: т.к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию лс различных факторов:

а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохромаP450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцевбиотрансформация ЛС замедлена

г) повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС у пожилых и молодых пациентов (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, что коррелирует с уровнем андрогенов в крови (например, этанола)

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС.

56. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на биотрансформацию лекарственных средств. Метаболическое взаимодействие лс:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм лс:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

57. Пути и механизмы выведения лекарств. Возможности управления процессами выведения лекарств.

Пути выведения ЛС:

1) элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами

а) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции

б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д.

2) перераспределение препаратов от места действия (редко, например, тиопентал)

Возможности управления процессами выведения ЛС:

управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений.

58. Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств.

Механизмы действия фармакологических веществ:

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты:

1. Наркотическое действие

2. Раздражающее действие

3. Мембранолитический эффект.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,

Механизм действия– обратимое деструктуирование мембран.

б)Химический(молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).

2. Ковалентные связи (алкилирование).

Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы

Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs(илиP/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na⁺,K⁺АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка.G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные сG-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионыCa2+, ДАГ, ИФ3.

60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L– эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

R+L↔RL→ эффект, гдеKd– константа равновесия,Ke– внутренняя активность

^{Kd Ke}

Общий вид зависимости концентрация-эффект в:

Нормальных координатах

Логнормальных координатах В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС

Emax– максимальный эффект системы на фармакологическое действие.

EC₅₀(ED₅₀) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального

Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.