41. Терапевтический и токсический диапазоны (интервалы) концентраций препарата в крови. Понятие об адекватном режиме введения дискретных доз.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно)– это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон– интервал концентрации от минимально токсической до смертельной (?).

Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон.

42. Вводная (загрузочная) доза, терапевтический смысл. Примерный расчет загрузочной дозы. Условия и ограничения использования загрузочных доз в фармакотерапии.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации.

ВД=(Css*Vd)/F.

[Css]=мг/л, [Vd]=л/кг

Загрузочная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества(кинетика двухкамерной модели).

Если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической (возникновение токсических эффектов), поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.

43. Поддерживающие дозы, терапевтический смысл. Примерный расчет оптимального режима дозирования при систематическом введении препарата.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервалT.

ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

ПД=(Css*Cl*T)/F.

Расчет режима оптимального дозирования:

Пример: быстро купировать приступ БА в/в введением ТФ, поддержать эффект в/в инфузией в течение 6 часов и затем перейти на систематический пероральный прием ЛС.

Исходные данные: вес 50 кг, ТС=15 мг/л, CL=2,5 л/ч,Vd=35 л/70 кг.

1. Загрузочная доза ВД в/в:

ВД=Css*Vd/F,F=1,Vd=Vd(70)*50/70=25

ВД=15*25=375 мг в капельницу на 90 мл физ. раствора, ввести за 30 мин, 3 мл/мин.

2. Поддерживающая доза в/в ПД:

ПД=CL*Css*T,T=6 часов

ПД=2,2 л/ч * 15 мг/л * 6 ч = 225 мг 360 мл (60 мл/ч, 1 мл/мин)

3. Поддерживающая доза per os

ПД p.o.= CL*Css*T/F, F=0,96=1

Принимать через 4 ч = 2,5*15 * 4= 150 мг

8 ч = 300 мг

24 ч = 900 мг

Расчет амплитуды колебаний: CmaxиCminпри различных значенияхT(t_1/2 ТФ 8 ч)

T= 4 ч,Cmax=F*D/(Vd*элиминируемая фракция дозы заT) = (1*150)/(0,35*25)=17,1 мг/л

Cmin=Сmax*Остаточная фракция= 17,1*0,65 = 11,1 мг/л

Оценка: минимальная амплитуда колебаний около ТС

T=8 ч, Сmax=300/(25*0,5)=24 мг/л

Сmin=24*0,5=12 мг/л

Оценка: допустимая амплитуда колебаний около ТС

T=24 ч, Сmax=(900/25*0,88)=40,9 мг/л

Сmin=40,9*0,12=4,9 мг/л

Оценка: неприемлима амплитуда колебаний от токсичной до неэффективной

44. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения.

1. Всасывание ЛС: при увеличении возраста снижается абсорбция ЛС, повышается его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС.

2. Объем распределения Vd

а) снижается:

- c возрастом

- при ожирении (рассчитывается по массе тела, для липофобных ЛС объем распределения должен рассчитываться, исходя из идеальной массы тела для данного роста)

б) повышается

- при секвестрации жидкостей (отеки, асцит: 1) масса тела – масса избытка накопившейся жидкости = нормальная масса, 2) по нормальной массе определим объем распределения, 3) объем распределения увеличиваем на 1 л на каждый избыточный килограмм)

в) может как увеличиваться, так и уменьшаться при нарушении баланса ткань-кровь

3. Период полувыведения– изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшаетсяVd)

4. Клиренс– требуется поправка на функциональное состояние почек для ЛС, выводимых с мочой.

Для женщин значение клиренса креатинина умножается на 0,9 с поправкой на уровень мышечной массы на кг тела.