мые симптомы не обусловлены тромбозом вен. Мы советуем пациенту постепенно возвратиться к нормальной физической активности, а затем разрабатываем программу упражнений, зависящую от его вкусов и включающую езду на велосипеде, бег трусцой или плаванье. Такие упражнения укрепляют здоровье и помогают отвлечь внимание пациента от его ног.

Следует подчеркнуть, что наиболее эффективное лечение тромбоневроза заключается в его профилактике. Лучшей профилактической мерой является объективное обследование пациентов с подозрением на венозный тромбоз и однозначное исключение этого заболевания при отрицательных результатах объективных методов диагностики. Практика 7—10-дневного лечения, назначенного на основании клинического диагноза или сомнительных результатов объективных методов исследования, неприемлема, так как пациент будет рассматривать любые ощущения в ноге как проявления тромбоза, и в результате возникнет порочный круг «боль в ноге — лечение».

Ф. Г. Дж. Хэйхоу, Дж. Рис (F. G. J. Hayhoe, J. Rees)

ГЛАВА 11

ЛЕЙКОЗЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Общая концепция лейкоза как группы злокачественных опухолевых заболеваний, возникающих из миелоидных или лимфоидных клеток кроветворной системы и включающих как острые, так и хронические формы, относится к пациентам пожилого возраста в той же мере, что и к молодым. Обсуждения заслуживают некоторые различия в распределении вариантов заболевания; следует отметить, что у пожилых особенно часто встречаются пограничные состояния, такие как предлейкозы, малопроцентные лейкозы и миелодиспластические нарушения. Когда речь идет о пожилых, область семантического совпадения понятий «первичные лимфолейкозы» и «вторичные лейкемические фазы неходжкинских лимфом (НХЛ)» весьма велика, поскольку НХЛ—это заболевание главным образом людей старших возрастных групп.

В табл. 37 перечислены состояния, которые обычно относят к лейкозам. Здесь же приведены используемые в тексте сокращения, а также краткий перечень основных диагностических и других отличительных признаков лейкозов. Небольшое

ХМЛ и ХЛЛ, — то их число с возрастом увеличивается. Это положение иллюстрирует табл. 38, в которой приведены данные, убедительно подтвержденные при обследовании лиц обоего пола, принадлежащих к самым разным популяциям (исключение составляет фактическое отсутствие ХЛЛ у японцев). Из этой таблицы явствует, что частота хронических лейкозов увеличивается среди лиц старше 60 лет и что острые лейкозы остаются преимущественно миелоидными во всех возрастных группах старше 20 лет.

Статистические данные о частоте лейкоза в Великобритании и большинстве других западных стран указывают на увеличение заболеваемости примерно в 3—5 раз в период с 1920

по 1970 г.

Т а б л и ц а 37. Классификация и главные цитологические характеристики лейкозов

1. Острые лейкозы

Преимущественно незрелые клетки — от стволовой до ранних дифференцированных бластных и промежуточных форм. В основном соответствуют клеткам -ранней стадии нормальной дифференцировки миелоидного (костномозгового происхождения) или лимфоидного направления. Смешанные миелоидно-лимфоидные варианты, по-видимому, встречаются редко,

а) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

Характерно наличие в умеренном, а часто в большом количестве клеток, дающих выраженную PAS-реакцию в виде грубых гранул или блоков на неокрашенном фоне. Реакции с Суданом черным (СЧ) и на пероксидазу отрицательны. Реакция на терминальную трансферазу (Tdt) в большинстве случаев положительна.

Нуль-клеточный (стволовоклеточный, ни -Т ни -В клеточный) — примерно в трети случаев выявляется Ph' (филадельфийская) хромосома, транслокация t (9, 22).

Обычный ОЛЛ — по-видимому, во всех случаях лейкозные клетки представлены В-лимфоцитам ранних этапов дифференцировки; несут поверхностный маркер cALL, выявляемый с помощью моноклональных антител; некоторые содержат в цитоплазме иммуноглобулин (Ig).

В-ОЛЛ — редкие формы; клетки несут поверхностный мембранный Ig (SmIg).

Т-ОЛЛ — клетки реагируют с моноклональными антителами (мАТ) различной специфичности к Т-лимфоцитам. Положительная реакция на кислую фосфатазу зачастую четко локализована.

Смешанные формы ОЛЛ встречаются редко, если только существуют вообще. Специфические связи между субвариантами ОЛЛ и хромосомными аномалиями типаt (4; 11), t (8; 14), 8q–, 14q+ и 6q–, а также гипердиплоидностью или псевдодиплоидностью не обнаруживаются,

б) Острый миелолейкоз (ОМЛ)

Миелобластный; миелобластный/миелоцитарный (ОМиЛ) — положительные реакции с СЧ и на пероксидазу(локализованные), хлорацетатэстеразу (ХЭ)+, PAS-реакция слабая, реакция со специфическими мАТ к миелоидным клеткам положительна. При одной из разновидностей обнаруживается t (8; 21).

Промиелоцитарный (ОПЛ) — часто обнаруживаются тельца Ауэра, двудольчатые ядра, может выявляться крупная зернистость. Резкоположительные реакции с СЧ и на пероксидазу. ХЭ++. PAS-реакция +. Часто встречается t (15; 17).

Миеломоноцитарный (ОММЛ) — обнаруживаются ядра изогнутой формы. Положительные реакции с СЧ (смешанная диффузная и локализованная активность), на ХЭ (смешанная активность) и бутиратэстеразу (БЭ) (смешанная активность) в соответствующих клетках гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Может встречаться 11q–.

Монобластный (ОМонА) — обычно доминирует реакция на БЭ. Рассеянные гранулы, окрашивающиеся СЧ. Реакция на кислую фосфатазу может быть резко выраженной. PAS-реакция по

выраженности варьируется от отрицательной до ярко положительной в виде крупных гранул. Может встречаться 11q–.

Эритромиелоз (ОЭМ) — реакции с СЧ и на пероксидазу отрицательны. PAS-реакция обычно резко положительна, локализованная активность кислой фосфатазы; умеренно выраженные реакции на БЭ или ХЭ или на оба фермента. Обычно наблюдаются выраженная анэуплоидия и значительные аномалии кариотипа. Клетки реагируют с антителами к гликофорину.

Мегакариоцитарный (ОМегЛ) — реакция с СЧ отрицательна. Характерная для тромбоцитов реакция на пероксидазу положительна на электронномикроскопическом уровне. PASреакция обычно резко положительна, реакция на ХЭ и БЭ отрицательна, а на ацетилхолинэстеразу — положительна. Реакция на 5'-нуклеотидазу положительна. Клетки реагируют с антителами к тромбоцитам.

Смешанные формы миелолейкоза встречаются часто. Обнаружение положительной PAS-реакции в эритробластах, повидимому, указывает на вовлечение в процесс эритроидного ростка и сопровождается ухудшением прогноза. К обычным хромосомным аномалиям, не связанным с конкретными формами ОМЛ, относятся трисомия 8, моносомия 7 или 7q–. Очень часто встречающиеся при ОМЛ хромосомные аномалии (7 и 5q–) развиваются вторично после радиоили химиотерапии. Примерно в 20% случаев выявляется положительная реакция на Tdt.

в) Бластный криз хронического миелолейкоза (ХМЛ-Бл)

— проявления могут соответствовать любому из описанных выше вариантов, за исключением ОПЛ, а также t (8; 21). Часто на-

блюдается Ph', t (9; 22).

2.Предлейкозы

Эти состояния, как правило, рано или поздно трансформируются в острый миелолейкоз. Для них обычно характерна панцитопения в периферической крови, а при исследовании костного мозга обнаруживается клеточная дисплазия, захватывающая различные клеточные линии миелоидного ростка. Может доминировать эритроидная дисплазия, как при сидеробластной анемии или синдроме Ди Гульельмо, однако гораздо чаще наблюдается определенный сдвиг формулы влево для клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов с увеличением содержания бластных клеток до 5—25%. В бластах иногда выявляются тельца Ауэра. Один из вариантов предлейкоза, иногда называемый хроническим миеломоноцитарным лейкозом, характеризуется относительным или абсолютным моноцитозом в крови и костном мозге и повышением продукции лизоцима. Хромосомные аномалии при всех вариантах миелодиспластических состояний обычно сходны с аномалиями, наблюдаемыми при ОМЛ, за исклю-

чением t (8; 21), t (15; 17) и t (9; 22), которые при пред-

лейкозах не встречаются. У пациентов пожилого возраста следует особо выделить 5q–-рефрактерную анемию с небольшим избытком бластов, но часто сопровождающуюся мегакариоцитарными аномалиями (соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляют 1:5), а также рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ) и малопроцентный лейкоз.

3.Хронические лейкозы

Преобладание более зрелых клеток миелоидного или лимфоидного ростка.

а) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — Ph' хромосома t (9; 22) обнаруживается в 85% случаев.

б) Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

В-клеточный вариант — наиболее распространен. На клетках выявляются моноклональные SmIg, а также рецепторы для Fc и С3. Т-клеточный вариант — встречается редко. Клетки реагируют с моноклональными антителами к Т-лимфоцитам. Обычно относятся к супрессорным субпопуляциям.

в) Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкое заболевание, при котором обнаруживаются типичные«волосатые» мононуклеарные клетки неясного происхождения; для этих элементов, имеющих, возможно, В-клеточное происхождение, характерна реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия.

г) Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) — вариант ХЛЛ с более крупными и менее дифференцированными клетками.

В-клеточный вариант — наиболее распространен.

Т-клеточный вариант — встречается редко; субпопуляции хелперов обнаруживаются, возможно, чаще, чем супрессорные субпопуляции.

д) Синдром Сезари (СС); лейкемическая фаза грибовидного микоза (ГМ); имеет Т-клеточное происхождение.

е) Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ) — эндемическое заболевание, встречающееся в юго-западной части Японии; доказана вирусная этиология. Сообщалось о сходном заболевании у лиц африканского происхождения.

Таблица 38. Смертность от лейкозов(годовой показатель на 1 млн населения) среди мужчин Англии и Уэльса в1974—1978 гг.

Следует отметить, однако, что этот прирост скорее кажущийся, чем реальный, и обусловлен улучшением медицинского обслуживания и совершенствованием диагностики. Тем не менее частота ОМЛ, ХМЛ и ХЛЛ среди лиц среднего и пожилого возраста действительно возросла. Соответствующие данные приводит и обсуждает Doll (1965, 1972).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

При лейкозах происходит неопластическая пролиферация кроветворных клеток, относящихся к тем клеточным популяциям, которые и в норме находятся в состоянии активного митотического размножения, продолжающегося в течение всей жизни организма. Нельзя считать общепризнанным, что с годами, даже в самом позднем возрасте, митотическая активность, необходимая для продукции клеток крови, становится неадекватной. Вместе с тем, по-видимому, происходит постепенное истощение— количественное и функциональное — стволовых клеток [Andrew, 1971]. Исследования на культивируемых фибробластах человека, полученных от доноров разного возраста, показали, что продолжительность репликативной жизни культур обратно пропорциональна возрасту донора клеток [Goldstein et al.,

1983]. Не исключено, что подобная зависимость характерна и для нормальных предшественников клеток крови. Следствием этого может быть то, что в результате действия цитотоксических препаратов, назначенных с целью уничтожения лейкозных клеток, остаточная регенеративная способность уцелевших нормальных стволовых клеток костного мозга и лимфоидной ткани окажется недостаточной. Такой эффект может быть следствием обычно применяемых при ОМЛ коротких интенсивных кур-

стволовых клеток может происходить и в результате длительного применения алкилирующих препаратов для лечения ХМЛ или ХЛЛ. Показано, что при краткосрочном культивировании нет существенных различий в ростовых характеристиках лейкозных клеток от молодых и старых больных; исключение, повидимому, составляет только более быстрое истощение популя-

ражаются на течении всех форм лейкозов, относятся снижение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям. Кроме того, вторичные эффекты хронических дегенеративных заболеваний — сердечно-сосудистые, почечные, респираторные и неврологические — могут обострять системные проявления лейкемической инфильтрации внутренних органов или ограничивать применение цитотоксических препаратов. Как мы убедились, ОМЛ в пожилом возрасте встречается гораздо чаще других форм острого лейкоза; по данным нескольких широкомасштабных обследований среди больных преобладают лица старше 60 лет. В ходе недавно проведенного под эгидой Совета медицинских исследований 8-го исследования по проблеме ОМЛ среди подвергнутых предварительному изучению637 препаратов костного мозга 168 (26,4%) были получены от больных старше 60 лет. Эти препараты анализировали с целью выяснения частоты разновидностей ОМЛ. Что касается таких основных разновидностей, как ОМиЛ, ОММЛ и ОМонЛ, то среди лиц старше 60 лет они встречались с такой же частотой, как и & возрастных группах 15—39 и 40—59 лет. Вместе с тем у больных старше 60 лет ОПЛ обнаруживался реже, а ОЭМ чаще, чем у более молодых лиц. У пожилых больных ОМЛ несколько чаще встречались хромосомные аномалии. При недавнем обследовании 82 больных [Li et al., 1983] аномальный кариотип обнаружен у 49% из 38 лиц старше 60 лет и лишь у 41% из 44 лиц моложе 60 лет.

Особенно характерны для лиц пожилого возраста предлейкоз и малопроцентный лейкоз. Частота и типы хромосомных;

применения ионизирующей радиации или алкилирующих препаратов для лечения, например, лимфогранулематоза, наблюдаются как: у молодых, так и у пожилых пациентов, а распределение соответствующих этим заболеваниям хромосомных аномалий, судя по всему, не зависит от возраста. Вполне возможно, что увеличение в пожилом возрасте частоты хромосомных аномалий отражает больший процент «вторичных» заболеваний, которые не обязательно распознаются как таковые на основании анамнеза; их возникновение может быть обусловлено длительным воздействием какого-то неустановленного фактора окружающей среды.

Другая биологическая особенность ОМЛ в пожилом возрасте, в определенной степени характерная и для малопроцентного лейкоза, заключается в том, что в пунктате костного мозга сравнительно часто лейкозные бластные клетки составляют гораздо меньше 90%. Содержание миелобластов и промиелоцитов может составлять только 50% или даже меньше, что на самом деле характерно для так называемого олиголейкоза. У больных старше 60 лет такая картина наблюдается по крайней мере в 2 раза чаще, чем у более молодых пациентов [Rai et al., 1983; Keating et al., 1981]. Вместе с тем лейкозные