карциноматоз миелома, лимфома а, волосатоклеточный лейкоз а
миелофиброз, остеомиелосклероз, миелоидная метапла-
зия
Гиперспленизм
портальная |
гипертензия, тромбоз |
селезеночных вен и |
|
т. п. (застойная спленомегалия) |
|
||
синдром |
Фелти а |
|
|
лимфома |
а, лейкоз |
кала-азар, туберку- |
|
хронические |
инфекции: малярия, |
||
лез, саркоидоз тропическая и нетропическая идиопатическая сплено-
мегалия, «первичная селезеночная панцитопения»
Иммунные цитопении а
системная красная волчанка, диффузный эозинофильный фасцит и т. п, лекарственные реакции
Костномозговые аплазии и дисплазии
апластическая анемия пароксизмальная ночная гемоглобинурия
рефрактерные дизэритропоэтические анемии
Метаболические, эндокринные и инфекционные причины
мегалобластная анемия (недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты)
нарушение питания, алкоголизм септицемия (часто с диссеминированным внутрисосуди-
стым свертыванием крови)
милиарный туберкулез, бруцеллез, саркоидоз гипопитуитаризм, гипотиреоз
а При некоторых болезнях панцитопения может развиваться вследствие действия нескольких механизмов: например, при синдроме Фелти в дополнение к гиперспленизму могут обнаруживаться гуморальные антитела к определенным клеткам крови.
При этой болезни выявлена также сниженная продукция гранулоцитов в костном мозге.. Лимфомы инфильтрируют костный мозг, они могут также вызывать вторичный гиперспленизм. и некоторые клиницисты убеждены, что не существует резкого1 отличия между подобными случаями и панцитопений у больных с гиперплазированным костным мозгом. Однако течение заболеваний последней группы отличается от течения истинной аплазии: например, при гиперплазии более вероятен конечный переход в лейкоз. Недостаточность костного мозга, вызванная действием лекарств, характеризуется скорее сниженной, чем повышенной клеточностью костного мозга.
АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
В Европе частота АА составляет примерно 6—13 случаев на 1 млн населения в год, но в Азии и Южной Америке этот
показатель |
существенно выше [Bottiger, |
1979; Aoki et |
al., |
1980]: По |
данным одной из парижских клиник, частота |
АА в |
|
60-е годы |
составляла 0,9—2,4 на 1000 |
госпитализированных |
|
больных [Bernard, Najean, 1965]; по-видимому, частота этой болезни медленно возрастает. Согласно данному выше определению, АА — гематологический синдром, обусловленный большим числом различных причин, причем все они приводят к снижению числа стволовых кроветворных клеток, а кардинальными морфологическими последствиями действия указанных причин являются панцитопения в крови и жировая атрофия костномозговой ткани. Функциональными свидетельствами сниженной пролиферации клеток костного мозга в большинстве случаев являются ретикулоцитопения, замедленный клиренс железа плазмы и сниженное включение железа в эритроциты.
С точки зрения патофизиологии, апластическая анемия
— группа заболеваний, а не нозологическая единица. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о резком снижении в костном мозге численности популяции нормальных
стволовых клеток, приводящем к дефициту созревающей («транзиторной») клеточной популяции. При культивировании костного мозга таких больных обнаруживается, что его способность образовывать гранулоцитарные и эритроидные колонии (КОЕ-ГМ и БОЕ-Э) значительно снижена (см. главу 2).
Однако данные опытов на животных свидетельствуют, что мыши могут длительно жить при снижении численности популяции стволовых клеток до 1 % от нормального уровня [Morley et al., 1975]. Возможно, в некотрых случаях нарушается
также пролиферация или созревание стволовых клеток и их наиболее ранних потомков [Schofield, 1979]. В костном мозге больных АА наблюдаются отчетливые морфологические признаки аномального остаточного кроветворения.
Другая возможность заключается в том, что поврежденное стромальное окружение («окружение, индуцирующее кроветворение») теряет способность поддерживать нормальное кроветворение. Известно, что рентгеновское облучение повреждает синусоидальные сосуды костного мозга, а также стволовые кроветворные клетки; было высказано предположение, что такие же эффекты могут быть вызваны аутоиммунными процессами. Тот факт, что трансплантация костного мозга излечивает значительный процент более молодых больных АА, необязательно доказывает, что ведущим нарушением является простой дефицит стволовых клеток, поскольку с трансплантатом переносятся сосудистые и другие стромальные клетки, например макрофаги и жировые клетки.
Следует отметить, что теоретически этиологический фактор, действующий на клетки более поздней стадии дифференцировки, чем стволовые, тоже мог бы вызывать АА, но для этого он должен поражать одновременно все основные классы клеток. Однако действие такого фактора должно быть длительным, в противном случае нормальные стволовые клетки легко и быстро компенсировали бы дефицит. На практике повреждение транзиторных клеток костного мозга скорее всего приведет к изолированной цитопении типа эритроидной аплазии.
Этиология
Сведения об этиологии АА суммированы в табл. 16. Тонкие клеточные механизмы развития АА недостаточно ясны, но эпидемиологические исследования указывают, что многие случаи этого заболевания у пожилых людей связаны с воздействием средовых факторов. Ранние сообщения о том, что 50 % случаев АА являются идиопатическими, скорее всего преувеличены. Выявлены врожденные нарушения костного мозга (например, анемия Фанкони), которые могут клинически не проявляться вплоть до раннего периода взрослой жизни индивидуума, одна-
ко такие |
нарушения составляют |
лишь небольшую |
часть всех |
случаев. Мало данных и в пользу того, что АА является ре- |
|||
зультатом |
постепенного старения |
неповрежденных |
стволовых |
клеток («истощение стволовых клеток»). Тем не менее АА сравнительно часто встречается у пожилых. По данным одного исследования, выполненного в Европе, 80 % случаев АА было диагностировано у лиц старше 50 лет [Bottiger, 1979], что, возможно, отражает более частое употребление лекарств в этом возрасте. Возрастное распределение случаев АА на Дальнем Востоке имеет другой характер.
Т а б л и ц а 16. Этиология апластической анемии
В широком смысле существует три типа поражения кост- |
|
||||
ного мозга, вызванного лекарствами и химическими |
вещества- |
|
|||
ми: дозозависимый эффект, идиосинкратический эффект и про- |
|
||||
воцирование патологического иммунного ответа (гиперчувстви- |
всего |
||||
тельность). |
Последние |
два |
механизма |
скорее |
|
генетически' |
детерминированы. Идиосинкратические |
механизмы |
|
||
предполагают нарушения клеток-мишеней или метаболизма -ле карства; в результате клетки костного мозга становятся необычно чувствительными к токсичному веществу. Такие идиосинкратические реакции возникают неожиданно, однако увеличение дозы часто приводит к более выраженным эффектам. С другой стороны, при иммунологических реакциях взаимосвязь дозы и времени неустойчива: повреждение костного мозга обычно возникает после повторного или последующих приемов лекарства [Benestad, 1979].
АА, вызванная физическими и химическими факторами
Некоторые физические и химические факторы при воздействии в достаточно высоких дозах вызывают апластическую анемию практически у любого индивидуума. Типичными примерами таких факторов являются рентгеновское облучение и алкилирующие вещества типа азотистого иприта. В опытах на животных показан дозозависимый миелотоксический эффект бензола. У человека большие дозы бензола вызывают разнообразные отклонения со стороны крови и костного мозга, кульминацией которых часто является аплазия или даже лейкоз. У некоторых индивидуумов может развиваться идиосинкразия к малым дозам бензола и, возможно, других органических растворителей, особенно при их повторном воздействии [Saita, 1973]. На долю таких предсказуемых, в основном дозозависимых эффектов, известных миелодепрессивных веществ приходится лишь небольшое число случаев хронической апластической анемии. Дело в том, что после их воздействия, за исключением массивного, выживает достаточное количество стволовых клеток, способных
через несколько дней или недель восстановить нормальное кроветворение. Однако такие индивидуумы в ряде случаев становятся необычно чувствительными к последующим воздействиям рентгеновских лучей или цитотоксичных препаратов; это особенно относится к лицам пожилого возраста. Одним из последствий воздействия таких факторов является также увеличенный риск заболевания лейкозом.
АА вследствие идиосинкразии к лекарствам
Многие случаи АА, встречающиеся сегодня в клинической практике, к сожалению, относятся к категории ятрогенных заболеваний. Повреждение костного мозга развивается вследствие необычной реакции на лекарственный препарат, который для большинства людей безвреден или обладает очень слабым миелодепрессивным действием. Типичным примером является левомицетин, который у большинства людей вызывает обратимую ретикулоцитопению и токсические изменения эритробластов, а у очень небольшого числа — опустошительную апластическую анемию. Реакции подобного типа непредсказуемы и
могут возникать после воздействия небольших доз лекарства, например при употреблении левомицетина в виде глазных ка-
пель [Fraunfel-den et al., 1982]. В первом случае эффект аналогичен действию антибиотика на бактерии и состоит в обратимой ингибиции синтеза белка митохондриями. Однако во втором случае возникают .необратимые изменения стволовых кроветворных клеток, приводящие к дефектам репликации и созревания [Yunis, 1973]. Считается, что многие другие широко применяемые препараты изредка вызывают АА, но большинство случаев приходится на долю относительно малочисленной группы веществ.
Конечно, значение того или иного препарата, как причины АА, определяется не только частотой, с которой он вызывает повреждения костного мозга (по расчетам, эта частота для левомицетина составляет 1 : 30 000, а для бутадиона — не более 1:100 000), но и распространенностью его применения населением. Например, из-за потенциальной опасности побочного эффекта вместо левомицетина стараются, по возможности, применять другие антибиотики. Этот препарат, ранее обращавший на себя внимание в перечнях лекарств, вызывающих АА, не упоминается в недавнем исследовании шведских авторов
[Arneborn, Palmblad, 1982]. Они обнаружили, что чаще всего подавление активности костного мозга вызывают сульфаниламиды, антитиреоидные и антигистаминные препараты.
Место, занимаемое в этом списке сульфаниламидами, скорее обусловлено их широким применением, чем потенциальной опасностью для отдельных больных. Не следует забывать, что сульфаниламиды могут входить в состав комплексных препаратов. Например, недавно было описано несколько случаев летального агранулоцитоза после применения с профилактической целью противомалярийного препарата, содержавшего сульфаниламиды [Arneborn, Palmblad, 1982]. В нашей клинике мы также наблюдали случаи хронического подавления функций костного мозга, которые были обусловлены приемом препаратов золота, бутадиона и изредка дифенина.
АА, обусловленная инфекционными агентами
Изредка АА осложняет течение таких инфекционных заболеваний как туберкулез, болезни, вызванные атипичными микобактериями, лихорадка денге, бруцеллез и вирусный гепатит. Недавно была установлена связь между инфекцией, вызванной паповавирусами, и транзиторным подавлением эритроидного ростка у детей. Изредка появляются сообщения об аплазии, возникшей при обычных вирусных инфекциях, включая инфекционный мононуклеоз, краснуху, эпидемический паротит и даже грипп [Curzon et al., 1983].
Описано очень небольшое число случаев аплазии при микозах и паразитарных инвазиях [Aymard et al., 1980]. В целом связь между аплазией костного мозга и бактериальными инфекциями (кроме М. tuberculosis) строго не доказана; наиболее четко документирована клиническая связь с такой -ин фекцией, как вирусный гепатит. Установлено, что аплазия чаще возникает при гепатите А, чем при гепатите В.
Гипоплазия костного мозга сопутствует различным формам острого вирусного гепатита— от субклинических до тяжелых с подострым некрозом печени [Camitta, 1979; AymaTid
et al., 1980]. Во многих случаях острой АА наблюдаются биохимические изменения, свидетельствующие о нарушениях функции печени, даже при отсутствии отчетливой клинической картины гепатита. По-видимому, такие нарушения изменяют метаболизм и процессы детоксикации лекарств или других химических веществ и усиливают их миелотоксический эффект. Однако нарушение функций печени само по себе, по-видимому, не предрасполагает к подавлению костного мозга, поскольку у больных с хронической печеночной недостаточностью частота АА не повышена. Вирусная инфекция может вызывать дефицит клеток периферической крови вследствие прямого цитотоксиче-