Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 461

ты потребности в сне, чрезмерной деятельнос­ти, двигательной гиперактивности, а в группе с назначениями лития наибольшее улучшение отмечалось в плане чрезмерной деятельности и двигательной гиперактивности. Также необ­ходимо отметить, что терапевтический эффект дивалпроэкса был одинаков у больных как с быстрой сменой фаз, так и с обычной периодичностью болезненных состояний. Терапевтическая реакция на этот препарат в одинаковой степени про­являлась как у больных, раннее устойчи­вых к терапии литием, так и больных, по­ложительно реагировавших на назначе­ния лития. В некоторых случаях в течение первых десяти дней дополнительно в плане неотложной терапии назначались хлоралгидрат или лоразепам. Окончательная оценка состоя­ния больных проводилась на третьей неделе исследования, когда никакие дополнительные средства не применялись. И наконец, только в группе с назначениями лития процент больных, прервавших лечение в связи с возникновением побочных явлений, был существенно выше по сравнению с группой с назначением плацебо. Благодаря этим двум исследованиям эф­фективность дивалпроэкса при лечении острых маниакальных состояний в науч­ном смысле к настоящему времени полу­чила наиболее объективные доказатель­ства по сравнению с другими способами терапии, включая использование лития. Мы провели мета-анализ (по методикам Mantel-Haenszel и Hedges and Oklin) этих двух иссле­дований сравнительной эффективности дивал­проэкса и плацебо (табл. 10.5).

Из 175 исследованных больных 84 получа­ли назначения дивалпроэкса и 91 — плацебо. Точкой отсчета реакции мы считали снижение показателей по шкале мании на 7 единиц и больше. Улучшение состояния наблюдалось у 65% больных, принимавших дивалпроэкс, по сравнению с 32% — принимавших плацебо (среднее квадратическое отклонение равно 18,3; р=0,00002). Статистическая вероятность того, что дивалпроэкс превосходит плацебо, состави­ла 0,0004. Результаты этих двух исследований сопоставимы друг с другом, и в каждом из них мета-анализ демонстрирует выраженное разли­чие между плацебо и лекарственным средством.

В других сообщениях указывается, что ди­валпроэкс также может быть эффективен при лечении больных, резистентных к терапии ли­тием. Например, Calabrese и др. в процессе лон-гитудинального открытого клинического иссле­дования назначали дивалпроэкс 101 больному с быстрой сменой фаз и установили, что пре­дикторами благоприятной антиманиакальной реакции является снижение частоты возникно­вения приступов и преобладание непсихоти­ческих эпизодов в картине болезни [56]. Рара-theodorou и Kutcher во время предварительного открытого испытания назначали дивалпроэкс шести подросткам с биполярным расстрой­ством. У пяти из них наступило значительное улучшение состояния, а у одного отмечалось некоторое улучшение [57, 58]. В ходе несколь­ких последних открытых испытаний было по­казано, что этот препарат эффективен и хорошо переносится при лечении больных пожилого воз­раста, а также при назначении больным с со­путствующей алкогольной или токсикомани-

Таблица 10.5.

Эффективность дивалпроэкса в сравнении с плацебо: лечение острого маниакального состояния

Исследование	Число больных	Число больных, проявивших терапевтическую реакцию на дивалпроэкс, %	Число больных, проявивших терапевтическую реакцию на плацебо, %	Различие, %
Pope и др. (1991)	36	71	29	42
Bowden и др. (1994)	139	64	32	32
Итого	175	65	32	33

Среднее квадратическое отклонение равно 18,3; р=0,00002.

462 Принципы и практика психофармакотерапии

ческой зависимостью и с аффективными состо­яниями органического происхождения [59,60].

Терапевтическая эффективность вальпроата по сравнению с литием

Freeman и др. (1992) провели 3-недельное двой­ное слепое исследование с параллельным срав­нением лечения больных в остром маниакаль­ном состоянии с помощью дивалпроэкса и ли­тия [61]. Оба препарата продемонстрировали клинически значимое действие. Терапевтичес­кая реакция возникла у 9 из 14 больных на ди-валпроэкс и у 12 из 13 — на литий. Различий между группами в необходимости назначения дополнительных скоропомощных препаратов (например, лоразепам) не отмечалось.

Особенности назначения дивалпроэкса

Дивалпроэкс обычно назначают в начальной дозировке 750-1000 мг/сут в 2-3 приема с по­степенным повышением через каждые не­сколько дней до достижения уровня концент­рации в крови 50-125 мкг/мл (возможно, не­сколько выше — до 150 мкг/мл) или до тех пор, пока возникшие побочные явления будут пре­пятствовать дальнейшему повышению дозиров­ки [62]. Для большинства больных адекват­ная терапия обычно предполагает дози­ровки препарата в пределах от 1000 до 2500 мг/сут.

В одном из сообщений отмечалось, что дивалпроэкс может вполне безопасно назна­чаться по форсированной схеме [63]. Так, Keck и др. показали, что при начальной дозировке из расчета 20 мг/кг веса терапевтический уровень концентрации препарата достигается в течение пяти дней. Это является очень важным с учетом того, что антиманиакальное действие дивалпро­экса проявляется после достижения адекватной концентрации препарата в крови. В ходе этого исследования больные хорошо переносили до­зировки в 20 мг/кг в сутки, разделенные на три приема в течение пяти дней. При этом терапев­тическая реакция возникала достаточно быстро. При существующей необходимости сокраще­ния сроков пребывания в стационаре такая так-

тика быстрого достижения терапевтической ре­акции является несомненным преимуществом.

Клинический пример: Больной, мужчина 34 лет, был госпитализирован по поводу обостре­ния маниакального состояния на фоне приема карбамазепина, хлорпромазина, лития карбона­та и лоразепама. Первоначально у него прояви­лась положительная реакция на литий карбонат, тиотиксен и лоразепам, несмотря на то что те­чение заболевания отличалось быстрой сменой фаз, однако затем состояние обострилось. Уве­личение дозировки тиотиксена до 120 мг/сут не принесло ожидаемого эффекта и плохо перено­силось больным. Состояние больного улучши­лось при назначении локсапина (до 250 мг/сут) и клоназепама (до 20 мг/сут), но затем при­шлось снижать дозировки препаратов из-за воз­никших побочных эффектов (т. е. чрезмерного седативного эффекта, слюнотечения, лекарст­венного паркинсонизма). В результате больной перенес повторный рецидив. Ему снова был назначен хлорпромазин (до 900 мг/сут) и ди­валпроэкс (уровень концентрации стабилизи­ровался на 80 мкг/мл). В то же время назначе­ние клоназепама было постепенно отменено. Постепенно на фоне приема хлорпромазина (600 мг/сут) и дивалпроэкса (1250 мг/сут) со­стояние больного становилось более уравнове­шенным, и он был выписан спустя 4 месяца.

В настоящее время дивалпроэкс явля­ется наиболее изученным препаратом — стабилизатором настроения и высокоэф­фективным средством при лечении остро­го маниакального состояния, при необхо­димости заменяющим литий. Он также может применяться на этапе поддерживающего и про­филактического лечения, однако в этом смысле, в отличие от лития, он малоизучен. Дивалпро­экс обладает благоприятным и относительно (в сравнении с другими препаратами) безопасным профилем побочных явлений. При комбиниро­ванном назначении с другими психотропными препаратами он не влияет на их метаболизм и уровень концентрации в крови [64]. Существу­ют отдельные сообщения о безопасности его применения у больных пожилого возраста [65].