Глава 7. Терапия антидепрессантами 387

постараемся описать проведенные исследова­ния на примере флуоксетина. Основанием для этого является частота его применения у жен­щин детородного возраста и продолжитель­ность периода полураспада его активного ме­таболита норфлуоксетина. В то время как боль­шинство врачей стараются по возможности отменить назначения забеременевшим женщи­нам, длительный период полураспада норфлу­оксетина означает, что это вещество может при­сутствовать в организме в течение многих не­дель после отмены препарата. В этом случае плод подвергается действию препарата в тече­ние значительной части первого триместра беременности. Именно поэтому данный препа­рат стал объектом пристального научного ин­тереса.

В работах по изучению последствий воз­действия флуоксетина на развитие плода это воздействие подразделяли согласно периодам беременности (т. е. в рамках от первого до тре­тьего триместра). Chambers и коллеги (1996) при сравнении с контрольной группой не об­наружили никаких различий в частоте самопро­извольных абортов или формирования основ­ных структурных аномалий у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина [110]. Однако частота встречаемости второсте­пенных структурных аномалий у таких ново­рожденных была в 2-3 раза выше, чем в конт­рольной группе. Они также описали большую частоту преждевременных родов, меньшие вес и размер новорожденных, более частое поступ­ление рожениц в отделения патологии бере­менных, более выраженный цианоз и желтуху у новорожденных, подвергавшихся воздей­ствию флуоксетина, особенно в последний три­местр беременности. Pastuszak и коллеги (1993) не обнаружили никаких различий в частоте возникновения основных структурных анома­лий у новорожденных, матери которых в пери­од беременности принимали флуоксетин, ТЦА или нетаратогенные лекарственные вещества. Они также показали, что у женщин, принима­ющих флуоксетин или ТЦА, риск невынашива-ния беременности в два раза выше, чем у тех, кто принимал в течение беременности нетара­тогенные вещества [111]. Goldstein (1995) пока-

13*

зал, что у 13% новорожденных, подвергавших­ся воздействию флуоксетина в последний три­местр беременности, обнаруживаются постна-тальные осложнения [112].

В двух экспериментальных преклиничес-ких исследованиях был показан возможный ме­ханизм возникновения постнатальных ослож­нений у новорожденных, подвергавшихся воз­действию флуоксетина в последний триместр. Stanford и Patton (1993) подвергали действию флуоксетина крыс — внутриутробно с 7-го дня беременности и до рождения и обнаружили статистически значимое увеличение частоты формирования кожных гематом [ИЗ]. Такое увеличение частоты кровоизлияний соответ­ствует представлению, что флуоксетин и другие SSRI повреждают тромбоцитарный механизм свертывания, истощая запасы серотонина в тромбоцитах. Di Pasquale и др. (1994) показали на препарате спинного мозга, что действие флуоксетина потенцирует возбуждающий эф­фект серотонина на центральный респиратор­ный ритм в стволе головного мозга — спинном мозге плода [114]. Вероятно, такой же эффект был отмечен при респираторных осложнени­ях, которые наблюдались в клинических усло­виях у новорожденных.

Пренатальное действие флуоксетина умень­шает стимулируемый серотонином фосфоино-зитидный гидролиз [115]. Внутриутробное дей­ствие флуоксетина уменьшает плотность 5-НТ₂А/2с рецепторов в гипоталамусе и соответ­ственно статистически значимо уменьшает эн­докринную реакцию, опосредуемую 5-НТ_2А/2с рецепторами, у мужского потомства на 70-й день в постнатальном периоде [116]. Действие флуоксетина или сертралина на культуру тка­ни мышиного эмбриона подавляет обычный механизм (опосредуемый серотонином) проли­ферации кардиальной мезенхимы, эндокарда и миокарда в течение периода формирования эндокардиальной закладки [117]. Shuey и кол­леги (1992) исследовали действие амитрипти-лина, флуоксетина или сертралина (антиде­прессантов, способных влиять на механизм за­хвата серотонина) на процесс регулирования серотонином эпителиально-мезенхимального взаимодействия, который играет важную роль

388 Принципы и практика психофармакотерапии

при обычном черепно-лицевом морфогенезе [118]. Такое действие вызывает формирование черепно-лицевых дефектов в результате повы­шения уровня пролиферации субэпителиаль­ных мезенхимальных слоев и снижение про­лиферации, отмирание клеток в мезенхиме на 5-6 слоев ниже эпителия. Это действие было обнаружено у всех трех лекарственных веществ, что соответствовало их способности подавлять обратный захват серотонина и, таким образом, изменять тоническое действие серотонина на процесс закладки органов на 10-И-и день бе­ременности у мышей.

Полностью перенести эти данные на чело­века нельзя. Но эти исследования показывают, что действие антидепрессантов может влиять на важную роль нейтрансмиттеров в процессе ор­ганогенеза, который не всегда проявляется структурными аномалиями. Эти результаты сви­детельствуют в пользу обычной клинической мудрости относительно избегания психотроп-ных препаратов в период беременности всегда, когда это возможно. Необходимо подчеркнуть, что окончательная оценка связана с тем, что нелеченное депрессивное состояние влечет за собой, может быть, большую угрозу жизни ма­тери и ребенка, чем лечение антидепрессанта­ми. Тем не менее эти результаты пробуждают опасения по поводу длительного приема анти­депрессантов женщинами в детородном возра­сте, особенно такого длительно живущего пре­парата, как флуоксетин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выборе антидепрессанта практический врач должен знать, что некоторые побочные явления могут быть достаточно тяжелыми. На­пример, ТЦА при передозировке могут привес­ти к смертельному исходу. У больных, страда­ющих блокадой сердца, состояние сердечной системы может значительно ухудшиться при приеме ТЦА, Падения в результате постураль-ной гипотензии способны значимо повысить уровень заболеваемости (например, переломы шейки бедра). Седативное действие может вли­ять на функциональную активность больного, а антихолинергические свойства — на некото-

рые психические функции, особенно у больных пожилого возраста. Судорожные приступы мо­гут быть чрезвычайно опасными и требовать неотложных мероприятий. Токсический эф­фект может возникать при острой передозиров­ке или в случае замедленного процесса ме­таболизма у конкретного больного. Многие побочные явления возникают при обычных дозировках и уровнях концентрации препара­тов в крови. Все сказанное выше означает, что практический врач должен начинать терапию с относительно низких дозировок с постепен­ным их увеличением в последующем. Преиму­ществом многих новых антидепрессантов явля­ется простота их назначения и, что более важ­но, отсутствие некоторых наиболее опасных (как у ТЦА) побочных явлений при их приме­нении.

литература

1. Preskorn S. Comparison of the tolerability of bu-propion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine. J Clin Psy­chiatry 1995; 56:17-25.

2. Baldessarini R. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychi­atry 1989; 50:117-126.

3. Richelson E. Pharmacology of antidepressants in use in the United States. J Clin Psychiatry 1982; 43 (11): 4-11.

4. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: the whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 7): 34-42.

5. Preskorn S, Irwin H. Toxicity of tricyclic antide­pressants—kinetics, mechanism, intervention: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:151-156.

6. Preskorn S, Fast G. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost ef­fectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

7. Williams RB, Shertu C. Cardiac complications of tricyclic antidepressant therapy. Ann Intern Med 1971; 74: 395-398.

8. Glassman AH, Roose SP. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants. Psychiatr Ann 1987; 17: 340-347.

9. Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, et al. Nor-triptyline in depressed patients with left ventricu­lar impairment. JAMA 1986; 256: 3253-3257.