Глава 7. Терапия антидепрессантами 383

Таблица 7.30.

Перечень лекарственных веществ, метаболизируемых определенными ферментами цитохром Р450 (CYP)

CYP 1A2

Антидепрессанты— амитриптилин, кломипрамин, имипрамин Антипсихотические препараты — клозапин р-блокаторы — пропранолол Различные — кофеин, парацетамол, теофилин, R-варфарин

CYP2C9/10

фенитоин, S-варфарин, толбутамид

Антидепрессанты — циталопрам, кломипрамин, имипрамин Барбитураты — гексобарбитал, мефобарбитал, S-мефенитоин Бензодиазепины — диазепам р-блокаторы — пропранолол

CYP 2D6

Антиаритмические средства — энкаинид, флекаинид, мексилетин, пропафенон

Антипсихотические средства — галоперидол, перфеназин, рисперидон тиоридазин

р-блокаторы — алпренолол, буфаролол, метапролол, пропранолол, тимолол

Различные — дебризоквин, 4-гидроамфетамин, пергексилин.фенформин, спартеин

Опиаты — кодеин, декстрометорфан, этилморфин

55/7/ — флуоксетин, N-десметилциталопрам, пароксетин

ТЦА — амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, N-десметилкломипрамин, нортриптилин,

тримипрамин Другие антидепрессанты — венлафаксин, метаболиты нефазодона и тразодона

CYP 3A3/4

Анальгетики — ацетаминофен, алфентанил, кодеин, декстрометорфан

Антиаритмические препараты — амиодарон, дезопирамид, лидокаин, пропафенон, квинидин

Антиконвульсанты — карбамазепин, этосуксимид

Антидепрессанты— амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, нефазодон, сертралин, 0-дисметилвенлафаксин

Антиэстрогенные препараты — доксетаксел, лоратадин, терфенадин

Антипсихотические препараты — клозапин

Бензодиазепины — альпразолам, клоназепам, диазепам, мидазолам, триазолам

Блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нилудипин, минодипин, мизол-

дипин, нитрендипин, верапамил Имминосуппрессоры — циклоспорин, такролимус Местные анестетики — кокаин, лидокаин

Макролидные антибиотики — кларитромицин, эритромицин, триацетилолеандомицин

Стероиды— андростендион, кортизол, дигидроипиандростерон, дексаметазон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон Различные — бензфетамин, цизаприд, дапсон, ловастатин, омепразол

Примечание: CYP ферменты, ответственные за биотрансформацию, определены только для 20% существующих лекарств. 1А2 Адаптировано по источнику [84].

ступов до настоящего времени еще не известна. В соответствии с этими обстоятельствами бу-пропион скорее всего относится к препаратам, которые могут подвергаться фармакокинети-ческому действию с достаточно значительны­ми клиническими последствиями. Несмотря на это, исследования бупропиона с использовани­ем лекарственного мониторинга проводились до настоящего времени нечасто, причем изме-

рялся уровень концентрации только исходно­го вещества [73]. Тем не менее, аналитические методики, оценивающие уровень концентрации исходного вещества и его трех активных мета­болитов, доступны клиническому применению и имеются данные об их уровне концентрации при стандартной дозировке — 450 мг/сут. Таким образом, врач должен использовать лекарствен­ный мониторинг бупропиона при сочетанием

384 Принципы и практика психофармакотерапни

назначении препаратов с установленным дей­ствием на CYP ферменты. Это даст возможность приспособить дозировку для достижения кон­центрации бупропиона в крови до того уров­ня, который обычно устанавливается при дози­ровке 450 мг/сут. С другой стороны, врач при этом имеет возможность назначать первона­чально низкие дозировки бупропиона с посте­пенным их повышением при комбинированной терапии с препаратами, которые влияют на ак­тивность CYP ферментов. Например, известно, что флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона [73]. Такое взаимодействие может привести к клиническим проявлениям токси­ческого влияния этого метаболита в виде ката-тонии, растерянности и возбуждения. Этим те­оретическим выкладкам соответствуют также наблюдения судорожных проявлений у боль­ных с сочетанным назначением бупропиона и флуоксетина, когда дозировка бупропиона была на 50% ниже уровня, ассоциируемого с эпилеп-тиформной симптоматикой при назначении препарата в виде монотерапии.

Побочные явления,

связанные

с фармакодинамическим

взаимодействием

Трицикличвские антидепрессанты

ТЦА в связи со своим многосторонним действи­ем (особенно у третичных аминов) потенциаль­но могут фармакодинамически взаимодейство­вать с целым рядом других медикаментозных средств, приводя к увеличению:

• Антихолинергическнх эффектов (например, бензтропин, тиоридазин).

• Антигистаминнового действия (например, дифенгидрамин).

• Анти-щ-адренергического действия (напри­мер, празозин).

• Антиаритмических эффектов (например, квинидин).

Третичные амины в большей степени, чем вторичные, могут потенцировать также дей­ствие алкоголя на ЦНС. Больные должны об

этом знать и избегать употребления алкоголя при приеме данных препаратов, в особеннос­ти в тех случаях, когда от них требуется повы­шенное внимание и координация.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина, венлафаксин

SSRI и венлафаксин в значительно меньшей сте­пени, чем ТЦА, обладают способностью к фар-макодинамическому взаимодействию. Они так­же не вызывают усиления первичного действия алкоголя на ЦНС и даже могут в незначитель­ной степени ему противодействовать [57, 84]. Тем не менее существуют некоторые важные побочные явления, возникающие как результат взаимодействия. Например, SSRI могут снижать уровень обмена дофамина в нейронах субстан­ции нигра за счет влияния на поступление се­ротонина в эти клетки. В конечном результате это приводит к появлению экстрапирамидных побочных явлений — акатизии и тремору [95]. Тот же механизм, вероятно, лежит в основе их взаимодействия с другими препаратами, кото­рые воздействуют на центральные двигатель­ные системы. Таким образом, SSRI могут потен­цировать тремор, возникающий при приеме лития, а также ЭПС, вызванную применением антипсихотических препаратов, бупропиона, и психостимуляторов [95,96].

SSRI с учетом их выраженного действия на передачу серотонина в структурах ствола моз­га могут взаимодействовать с другими цент­ральными агонистами серотонина и, как след­ствие, вызывать серотониновый синдром, о ко­тором говорилось выше [50]. Этот синдром может быть не слишком выраженным при свое­временной отмене вызвавших его препаратов. Однако, если это явление не было вовремя за­мечено, оно может достичь достаточно тяжелой степени. Наиболее опасным является дополни­тельное назначение ИМАО к препаратам SSRI [97,98]. Этот синдром возникает также при ком­бинации SSRI со следующими препаратами:

• Триптофаном.

• 5-гидрокситриптофаном.

• Меперидином.