VI. Миорелаксанты периферического действия

Миорелаксанты периферического действия (курареподобные средства) – лекарственные средства, нарушающие передачу импульсов с двигательных нервов на скелетные мышцы, вызывая их расслабление.

Родоначальником этой группы препаратов является кураре – стрельный яд, представляющий собой смесь экстрактов из южноамериканских растений различных видов Strychnos и Chondodendron. Необработанный кураре представляет собой тягучую массу темного цвета, растворимую в воде. Пропитанные этой массой стрелы, при попадании в животных вызывали их обездвижение или смерть, чем широко пользовались южноамериканские индейцы. Мясо этих животных индейцы употребляли в пищу и оно не оказывало какого-либо токсического действия. В последствие было установлено, что по химической структуре кураре и все остальные мышечные релаксанты являются бисчетвертичными аммониевыми соединениями и не всасываются из ЖКТ.

При парентеральном введении кураре или подобных ему веществ наблюдается расслабление скелетной мускулатуры и полное обездвижение. Парализующее влияние этих средств осуществляется в определенной последовательности. Сначала расслабляется мимическая мускулатура лица, затем мышцы шеи, конечностей, туловища и в последнюю очередь – межреберные мышцы и диафрагма. При передозировке смерть наступает от асфиксии, так как вследствие паралича дыхательной мускулатуры дыхание прекращается. Сознание и чувствительность при этом сохраняются до последнего момента. Вызываемый кураре и другими веществами этого ряда паралич мускулатуры является обратимым. Будучи расслабленными, мышцы сохраняют возбудимость и при прямом раздражении их электрическим током сокращаются.

Препараты кураре способствуют высвобождению гистамина из тканей, что приводит к бронхоспазму, повышенной саливации и снижению артериального давления. Антигистаминные средства предупреждают эти эффекты.

На ЦНС курареподобные препараты действия не оказывают, поскольку не проникают через геметоэнцефалический барьер.

Миорелаксанты периферического действия используются в медицинской практике при хирургических операциях, требующих расслабления мышц и перевода больного на искусственное дыхание. Их применяют иногда для лечения столбняка.

По продолжительности миорелаксирующего действия миорелаксанты можно разделить на три группы:

1. Короткого действия (5-10 минут)

Суксаметоний

2. Средней продолжительности действия (до 30 минут)

Атракурий, Диоксоний

3. Длительного действия (30 минут и более)

Тубокурарина хлорид, Пипекурония бромид, Диплацин.

В молекуле миорелаксантов периферического действия имеется два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые взаимодействуют с анионными структурами н-холинорецепторов скелетных мышц. В результате такого взаимодействия нарушается передача возбуждения с двигательного нерва на мышцы т.е. развивается нервно-мышечный блок.

В зависимости от механизма развития нервно-мышечного блока миорелаксанты разделяют на три группы: недеполяризующие (однофазные) мышечные релаксанты, деполяризующие (двухфазные) мышечные релаксанты, и миорелаксанты смешанного типа действия (табл. 8).

а) Недеполяризующие (однофазные) мышечные релаксанты

d-Тубокурарина хлорид, Пипекурония бромид (Ардуан), Диплацина дихлорид,

Атракурий (Тракриум)

Эта группа препаратов блокирует н-холинорецепторы и препятствует взаимодействию с ними ацетилхолина, вследствие чего не происходит деполяризации концевой нервно-мышечной пластинки и, как следствие - расслабление скелетных мышц (однофазное действие). Недеполяризующие мышечные релаксанты называют еще конкурентными, потому что при повышении концентрации ацетилхолина в области концевой пластинки последний вытесняет препараты этой группы с н-холинорецепторов и нервно-мышечная передача восстанавливается. Напротив, если повысить содержание недеполяризующих мышечных релаксантов, то снова наступит блокирующий эффект и произойдет расслабление мышц.

Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные средства (прозерин), которые, угнетая активность ацетилхолинэстеразы, увеличивают в нервно-мышечном синапсе содержание ацетилхолина, прекращают (ослабляют) тем самым действие недеполяризующих мышечных релаксантов и восстанавливают нервно-мышечную проводимость. Их применяют при передозировке или для устранения остаточного нервно-мышечного блока после введения недеполяризующих мышечных релаксантов.

d-Тубокурарина хлорид

d-Тубокурарина хлорид – представляет собой алкалоид d-тубокурарин полученный из растения Chondodendron tomentosum. Символ «d» означает правовращающий, а приставка «тубо» - указывает на то, что индейцы Южной Америки стреляли отравленными стрелами из бамбуковых трубок. Применяется в анестезиологии для расслабления мускулатуры во время операции, и в травматологии для расслабления мышц при репозиции обломков и вправления вывихов.

Не всасывается из ЖКТ и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вводят d-тубокурарин в вену. Релаксация мышц начинается через 1-1,5 минуты, максимум действия наступает через 3-4 минуты, действие продолжается 20-30 минут. При повторных введениях кумулирует. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой в течение 24 часов. Препарат противопоказан при миастении; его следует применять с осторожностью у пожилых людей и при нарушении функции печени и почек.

Пипекурония бромид применяют для релаксации мышц при различных хирургических вмешательствах. В обычных дозах он не вызывает изменения деятельности сердечно-сосудистой системы, не вызывает высвобождение гистамина. Препарат вводят внутривенно. Миорелаксация наступает через 1 минуту, пик эффекта – через 3-4 минуты, продолжительность действия 35-45 минут.

Пипекурония бромид

Мышечный тонус восстанавливается через 60 минут. С белком плазмы практически не связывается, метаболизирует в печени. Период полувыведения (Т1/2) составляет 114-116 минут. Выделяется почками (80%) и с желчью (10%). Из побочных эффектов следует отметить повышение артериального давления, саливацию, кожный зуд. Препарат противопоказан при миастении, в ранние сроки беременности и при нарушении функции печени и почек.

Диплацина дихлорид

Диплацина дихлорид применяют для облегчения интубации трахеи при эндотрахеальном наркозе и для более полного расслабления мускулатуры при оперативных вмешательствах в условиях наркоза с искусственной вентиляцией легких.

Препарат вводят внутривенно. Миорелаксация наступает через 1-2 минуты и продолжается около 1 часа.

А т р а к у р и й по характеру действия близок к другим препаратам этой группы. Оказывает быстрое, легкообратимое миорелаксирующее действие, которое длится 15-30 минут. Мало кумулирует.

б) Деполяризующие (двухфазные) мышечные релаксанты

Суксаметония иодид (Дитилин, Листенон, Миорелаксин)

Суксаметония иодид по химическому строению представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.

Суксаметония иодид

Подобно ацетилхолину, суксаметония иодид взаимодействует с н-холинорецепторами нервно-мышечной пластинки, вызывая ее деполяризацию.

Этот начальный эффект (первая фаза) проявляется в виде отдельных фибрилляций (подергиваний) скелетных мышц. Обладая большой аффинностью к н-холинорецепторам и устойчивостью к ацетилхолинэстеразе, суксаметоний вызывает стойкую и длительную деполяризацию. Концевая пластинка при этом сама становится барьером для проведения нервного возбуждения. Выделяющийся же под влиянием нервных импульсов ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию и углубляет нервно-мышечный блок. Наступает вторая фаза действия - мышечная релаксация. Антихолинэстеразные средства не являются антагонистами в отношении деполяризующего действия суксаметония. Наоборот, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, они усиливают и удлиняют его действие.

Суксаметоний применяется при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов), для устранения судорог при столбняке.

После внутривенного введения не кумулирует. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови на холин и янтарную кислоту, выводится почками, не кумулирует.

Следует иметь в виду, что у некоторых людей имеется генетически обусловленное снижение активности фермента псевдохолинэстеразы; гидролиз суксаметония при этом замедляется и может развиться длительное апноэ (даже при введении препарата в терапевтических дозах).

В этом случае миорелаксирующее действие суксаметония может быть прекращено переливанием свежецитратной донорской крови, которая содержит бутирилхолинэстеразу (ложную ацетилхолинэстеразу).

Побочные эффекты: мышечные боли, угнетение дыхания, брадикардия, сердечные аритмии, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз, миоглобинемия, миоглабинурия, саливация, гипертермия. Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, кахексии, беременности, злокачественной гипертермии, в грудном возрасте.

Таблица 1.8. Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих

мышечных релаксантов

Показатели

Антидеполяризующие

Деполяризующие

Механизм развития нервно-мышечного блока

Блокада н-холинорецепторов, препятствие деполяризующему действию ацетилхолина

Стойкая деполяризация нервно-мышечной пластинки

Фазы действия

Фаза расслабления

Фаза мышечной фибрилляции

Фаза расслабления

Продолжительность миорелаксирующего действия

20-40-60 минут

5-10 минут

Влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Устранение нервно-мышечного блока, восстановление тонуса мышц

Усиление нервно-мышечного блока.

Усиление миорелаксации

в) Мышечные релаксанты смешанного типа действия

Диоксоний

Диоксоний

Диоксоний сочетает в себе свойства деполяризующих и недеполяризующих мышечных релаксантов. Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.

Вводят диоксоний внутривенно. Мышечное расслабление наступает через 1-3 минуты и продолжается 20-40 минут.

Курареподобные препараты применяются только в условиях стационара и самостоятельное введение их больными недопустимо.

Таблица 1.9. Нежелательные реакции при одновременном приеме курареподобных препаратов с другими лекарственными средствами.

Курареподобные

препараты

Взаимодействующий препарат

(группа препаратов)

Результат взаимодействия

Пипекурония бромид

Наркотические анальгетики

Усиление угнетающего действия на дыхательный центр

Препараты, нарушающие нервно-мышечную передачу (антибиотики-аминогликозиды, клиндамицин, линкомицин, полимиксин, лидокаин, новокаин).

Новокаинамид, хинидин, магния сульфат

Препараты, вызывающие гипокалиемию (тиазидные диуретики, фуросемид, глюкокортикостероиды, АКТГ)

Усиление миорелаксирующего действия.

Сердечные гликозиды группы наперстянки

Сердечные аритмии

Суксаметоний

(Дитилин)

Препараты, нарушающие нервно-мышечную передачу (антибиотики-аминогликозиды, клиндамицин, полимиксин, лидокаин)

Усиление миорелаксирующего действия.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Усиление и удлинение миорелаксирующего действия

Ингаляционные наркозные средства

Брадикардия

Таблица 1.10. Основные препараты по теме

Международное непатентованное название препарата (МНН)

Патентованные названия

(торговые названия)

Формы выпуска

Тубокурарин хлорид (Tubocurarine chloride)

Тубокурарин

Ампулы по 1, 5 мл 1% раствора

Диплацина дихлорид

(Diplacini dichloridum)

Диплацин

Ампулы по 5 мл 2% раствора

Атракурий

(Atracurium)

Тракриум

Ампулы по 5 и 2, 5 мл 1% раствора

Пипекурония бромид

(Pipecuronium bromide)

Ардуан

Ампулы, содержащие по 0,004 г

Суксаметоний иодид

(Suxametonii iodidum)

Дитилин

Листенон

Миорелаксин

Ампулы по 5 и 10 мл 2% раствора

Диоксоний

(Dioxonium)

Диоксоний

Ампулы по 5 мл 0, 1% раствора

1 Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором в организме образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их число и снижается эффективность нервно-мышечной передачи (мышечная слабость).

??

??

??

??