II. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства, непрямые холиномиметики) – лекарственные средства, инактивирующие фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего происходит накопление ацетилхолина в холинергических синапсах и усиление его влияния на органы.

Ацетилхолинэстераза (АХЭ) локализуется в местах выделения ацетилхолина: в постганглионарных окончаниях парасимпатических нервов, в парасимпатических и симпатических ганглиях, в окончаниях соматических (двигательных) нервов. Это белок с двумя активными центрами – анионным и эстеразным. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром , а углеводород карбонильной группы с эстеразным центром. Ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту. Процесс гидролиза длится 100 микросекунд.

При ингибировании ацетилхолинэстеразы, ацетилхолин накапливается в окончаниях нервов и действие его на холинорецепторы становится более выраженным и продолжительным.

Препараты, блокирующие ацетилхолинэстеразу, действуют подобно м-, н-холиномиметикам, но их эффекты реализуются через ацетилхолин. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы называют еще непрямыми холиномиметиками. М-холиномиметическое действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы проявляется в виде повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря матки и др), миоза и спазма аккомодации, брадикардии, снижении артериального давления, усилении секреции бронхиальных, пищеварительных и потовых желез. Н-холиномиметическое действие проявляется в отношении нервно-мышечной передачи и вегетативных ганглиев. Это действие зависит от дозы: в малых дозах передача возбуждения усиливается, а в больших угнетается. Влияние препаратов на ЦНС так же обусловлено дозой ( малые дозы стимулируют ЦНС, большие – угнетают).

По характеру действия на ацетилхолинэстеразу ингибиторы делятся на две группы: обратимого и необратимого действия.

1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия

Неостигмина метилсульфат (Прозерин), Галантамина гидробромид (Нивалин)

Пиридостигмина бромид (Калимин), Дистигмина бромид (Убретид),

Ривастигмина гидротартрат (Экселон)

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ аммониевые соединения

ТРЕТИЧНЫЕ аммониевые соединения

Неостигмина метилсульфат

Галантамина гидробромид

Пиридостигмина бромид

Дистигмина бромид

Эти препараты образуют непрочные связи с ацетилхолинэстеразой. Через несколько часов ее активность восстанавливается и действие этих лекарственных средств прекращается.

В практической медицине используется эффекты этих препаратов на глаз, гладкомышечные органы (ЖТК, мочевой пузырь), нервно-мышечную передачу и ЦНС.

Н е о с т и г м и н а м е т и л с у л ь ф а т является синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота. Обладает выраженной обратимой антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на периферические системы, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику ЖКТ, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов,секрецию экзокринных желез. Вызывает брадикардию, понижение артериального давления. Суживает зрачок, понижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации. Препарат после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ в кровь.Биодоступность составляет 2%.Метаболизируется в печени с образованием малоактивного триметиламмония. Период полувыведения (Т1/2) составляет 0,7 – 1 час. Выводится почками. Применяют при миастении1, двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, при параличах, после перенесенного менингита, энцефалита, полиомиелита; при атонии ЖКТ и мочевого пузыря. Назначают внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в сутки и под кожу по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза в день. Для снятия остаточного нервно-мышечного блока после применения мышечных релаксантов антидеполяризующего действия препарат вводят внутривенно несколько раз по 3 мл 0,05% раствора ( максимально можно ввести не более 10-12 мл). При глаукоме применяют 0,5 % раствор. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение артериального давления, повышения тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии, атеросклерозе.

Г а л а н т а м и н является третичным аммониевым основанием, проникает через гематоэнцефалический барьер, усиливает процессы возбуждения в холинергических синапсах ЦНС, вследствие чего может использоваться для лечения остаточных явлений перенесенного полиомиелита. Для лечения миастении препарат вводят подкожно в дозе 2,5-10 мг 1-2 раза в сутки (курс лечения до 50 дней).

П и р и д о с т и г м и н а б р о м и д по сравнению с неостигмином метилсульфатом применяется в более высоких дозах, но действует более продолжительно. Для лечения тяжелых форм миастении, а так же атонии ЖКТ, мочевого пузыря препарат принимают внутрь в дозе 30-60 мг в сутки в 3-6 приемов.

Д и с т и г м и н а б р о м и д является четвертичным аммониевым основанием, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует более продолжительно, чем неостигмина метилсульфат. Метаболизируется путем гидролиза, выводится с мочой. Применяется для профилактики и лечения постоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, для лечения миастении. Применяют внутрь по 0,0005 г 1 раз в сутки и под кожу по 1 мл 0,05% раствора. Повторные инъекции делают не ранее, чем через 24 часа после первого введения. Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

При передозировке ингибиторов ацетилхолинэстеразы обратимого действия применяют м-холиноблокаторы ( атропин и атропиноподобные средства).

Р и в а с т и г м и н а г и д р о т а р т р а т – легко проникает через гематоэнцефалический барьер, блокирует ацетилхолинэстеразу, увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге и гиппокампе,и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Применяется для лечения болезни Альцгеймера, при которой патологические изменения захватывают пути холинергической нервной передачи, проходящие от базальных отделов переднего мозга к коре и гиппокампу. На фоне курсового применения препарата отмечается улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни. Клинический эффект начинает проявляться с 12-ой недели лечения и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. Ривастигмин быстро и полно всасывается из ЖКТ (пища замедляет всасывание препарата). Связь с белком плазмы 40%. Т1 2 1 час. Выводится почками в виде метаболитов. Противопаказан при тяжелых нарушениях функции печени.