I. Стимуляторы холинорецепторов (прямые холиномиметики)

Ацетилхолин, Ацеклидин, Пилокарпин, Цисаприд

Стимуляторы холинорецепторов (прямые холиномиметики) - лекарственные средства, оказывающие прямое стимулирующее влияние на холинорецепторы и вызывающие эффекты возбуждения холинергических нервов (рис. 1.2).

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ аммониевые соединения

ТРЕТИЧНЫЕ аммониевые соединения

Ацетилхолин

Ацеклидин

Пилокарпин

Цисаприд

А ц е т и л х о л и н является медиатором в холинергических синапсах, по химической структуре представляющий собой четвертичное аммониевое соединение. Поэтому при введении в организм извне (как лекарственное средство), он не проникает через гематоэнцефалический барьер, и вызывает только периферические эффекты.

Ацетилхолин стимулирует м-, и н-холинорецепторы и вызывает эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Возбуждая периферические м-холинорецепторы, он вызывает брадикардию, расширение периферических кровеносных сосудов и понижение артериального давления, усиление перистальтики ЖКТ, сокращение мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез, сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации. Возбуждая периферические н-холинорецепторы он увеличивает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях и с двигательных нервов на скелетные мышцы. В организме ацетилхолин легко разрушается под влиянием фермента ацетилхолинэстеразы и поэтому в качестве лекарственного препарата не применяется.

П и л о к а р п и н является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Синтез пилокарпина осуществил в 1936 году Н.А.Преображенский. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на м-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатических нервов. Он применяется только в офтальмологии, местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Пилокарпин при глаукоме является препаратом выбора, то есть применяется в первую очередь.

Кроме того, пилокарпин может использоваться для улучшения трофики при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерий сетчатки; для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина и других м-холинолитических средств.

Термин «глаукома» объединяет группу глазных болезней, которые характеризуются постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления. Величина глазного давления зависит от соотношения между образованием внутриглазной жидкости и ее оттоком. В норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст. Различают две формы глаукомы: открытоугольную и закрытоугольную. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы глаза, по которой осуществляется отток внутриглазной жидкости; радужно-роговичный угол при этом открыт. Закрытоугольная форма (острый приступ глаукомы) развивается при блокаде (закрытии) радужно-роговичного угла. Внутриглазное давление при этом повышается до 60-80 мм рт.ст. Снижение внутриглазного давления при глаукоме можно достичь путем улучшения оттока внутриглазной жидкости и уменьшения ее образования.

В основе лечения глаукомы пилокарпином лежит его способность суживать зрачок ( миотическое действие). Зрачок представляет собой отверстие в радужной оболочке глаза, которая состоит из круговой мышцы (сфинктер) и радиальной мышцы (дилататор). Сфинктер зрачка иннервируется парасимпатическим нервом (n. oculomotorius). Дилататор зрачка иннервируется симпатическим нервом (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при расслаблении – расширяется.

Рисунок 1.3. Эффекты веществ, влияющих на холинергическую иннервацию глаза.

Введение пилокарпина вызывает сужение зрачка вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки. Расположенные по ее периферии пространство радужно-роговичного угла (шлеммов канал) и венозный синус склеры (фонтановы пространства) раскрываются и отток жидкости из передней камеры глаза улучшается, что приводит к снижению внутриглазного давления.

В то же время сокращение круговой мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, вследствие чего капсула хрусталика перестает растягиваться и хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение. Такое явление называется спазм аккомодации (это побочный эффект пилокарпина). Назначают пилокарпин в виде водных растворов; растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие; мазей и специальных пленок из полимерного материала. Обычно в глаз инстиллируют по 2 капли 1-2% раствора 3-4 раза в день. Миоз развивается через 10-30 минут. Максимальное снижение внутриглазного давления наблюдается через 1,5-2 часа. Пилокарпин часто сочетают с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление – адреномиметиками и ?-адреноблокаторами.

А ц е к л и д и н стимулирует преимущественно м-холинорецепторы. 2%, 3%, 5% растворы ацеклидина применяют местно ( в конъюнктивальный мешок) 3-6 раз в день для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстиляции снижение глазного давления длится до 6 часов. Растворы обладают местным раздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы. Ацеклидин применяют резорбтивно (подкожно) при атонии ЖКТ, мочевого пузыря, а так же при рентгенологических исследованиях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов.

Препарат противопоказан при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, эпилепсии, желудочно-кишечных кровотечениях, беременности.

Ц и с а п р и д по механизму действия отличается от ацеклидина и пилокарпина. Холиномиметическое действие цисаприда связывают с усилением выделения ацетилхолина из постганглионарных окончаний парасимпатических нервов, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Вследствие этого повышаются тонус и двигательная активность кишечника, тонус сфинктера пищевода, и таким образом, предупреждается забрасывание содержимого желудка в пищевод.

Применяют цисаприд при парезе желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника (хронических запорах), при рентгенологических исследованиях ЖКТ ( для ускорения перистальтики). При парезе желудка, эзофагите, упорных запорах назначают внутрь по 0,01 г 3-4 раза в сутки. Цисаприд может вызывать сонливость, вялость, диспептические расстройства, преходящие абдоминальные спазмы, головную боль, головокружения, в отдельных случаях – судороги и экстрапирамидные расстройства. Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функции печени и почек.

При передозировке м-холиномиметиков используют их антагонисты – м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).