Глава 11 частная физиология желез внутренней секреции и биологически активных веществ (частная эндокринология)

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА

Ангиотензин-П является одним из мощных (некоторые утверждают — самый мощный) сосудосуживающих средств — активируя ГМК сосудов, он вызывает вазоконстрикцию и повышение системного артериального давления. Одновременно ангиотензин-П активирует выработку альдостерона корой надпочечников и тем самым способствует задержке ионов натрия в организме, так как за счет усиления синтеза натрий-калиевой АТФ-азы в эпителии почечных канальцев альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия. Известно, что ангиотензин повышает продукцию вазопрессина (антидиуретического гормона), способствуя со­хранению воды в организме, т. к. АДГ влияет на процессы реабсорбции воды в почке. Одно­временно ангиотензин-П, вызывая чувство жажды, приводит к мотивационному поведению, направленному на принятие жидкости извне. Все в целом свидетельствует о том, что анги­отензин-П представляет собой важный фактор, позволяющий организму сохранять гомеостаз в условиях потери жидкости, натрия, снижения артериального давления, что, к приме­ру, бывает при кровопотере.

Ангиотензин-П образуется из ангиотензина-1, который образуется из ангиотензиногена. Ангиотензиноген представляет собой белок, синтезируемый печенью; он относится к альфа-2-глобулинам. Переход его в ангиотензин-1 совершается в плазме под влиянием фер­мента ренина. В результате отщепления аминокислотной цепи образуется декапептид (10 аминокислотных остатков) — ангиотензин-1. Затем в плазме происходит еще отщепление 2-х аминокислотных остатков и возникает 8-членный пептид ангиотензин-П, обладающий вышеперечисленными свойствами. Образование ангиотензина-П из ангиотензина-1 проис­ходит под влиянием присутствующего в плазме фермента карбоксидипептидилпептидазы, или, как часто его называют, конвертирующий энзим. Важно подчеркнуть, что этот фер­мент содержится в больших количествах в плазматической мембране эндотелия кровенос­ных сосудов, и особенно велика его активность в легких.

Ренин вырабатывается в почках — в юкстагломерулярных клетках, окружающих прино­сящую артериолу почечного клубочка. Эти клетки, наряду со способностью продуцировать ренин, обладают свойствами рецептора растяжения. Это имеет принципиальное значение для процесса регуляции выделения ренина и образования ангиотензина-П: при снижении артери­ального давления в приносящей артериоле продукция ренина возрастает, что в конечном ито­ге приводит к росту давления за счет вазоконстрикторного эффекта ангиотензина-П. Кроме того, юкстагломерулярные клетки получают симпатические волокна. При возбуждении сим­патического отдела ВНС происходит активация этих клеток через бета-адренорецепторы, в результате чего продукция ренина возрастает. Таким образом, падение артериального давле­ния, создание в организме экстренной ситуации — все это приводит к повышению концент­рации ренина в крови и, как следствие этого, — к росту уровня ангиотензина-П. Следует отметить, что уровень натрия в крови, который улавливается плотным пятном, тоже влияет на продукцию ренина: когда натрия становится мало, продукция ренина возрастает.

При некоторых видах патологии, когда происходит сужение почечной артерии, напри­мер, при опухолевом процессе, почки из-за низкого артериального давления непрерывно продуцируют ренин, что приводит к стойкой гипертонии.

131

Недавно выявили наличие ангиотензина III — это 7-членный пептид, образующийся из ангиотензина-11 за счет отщепления аргинина. Полагают, что ангиотензин-Ш обладает по­вышенным сродством к рецепторам коры надпочечников.

В целом ренин-ангиотензиновая система имеет-важное значение в процессах регуляции гомеостаза.

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА

В плазме крови имеются альфа-2-глобулины, синтезируемые печенью, которые дают еще один гуморальный фактор регуляции — кинины. Кинины представляют собой пептиды, среди которых особое значение имеет брадикинин и лизилбрадикинин (каллидии). Брадикинин представляет собой 9-членный аминокислотный пептид, а лизилбрадикинин — 10-членный. Брадикинин расслабляет гладкие мыщцы сосудов и поэтому относится к достаточно силь­ным вазодилататорам. Он один из самых сильных сосудорасширяющих средств в организ­ме. Брадикинин повышает проницаемость капилляров и способствует выходу жидкости из кровеносного сосуда (вызывает отек). С этой точки зрения брадикинин вместе с гистамином и простагландинами относят к медиаторам воспаления. В нормальных условиях бради­кинин в больших количествах образуется в потовых и слюнных железах при их функциони­ровании — это способствует расширению кровеносных сосудов, усиленному выходу из них жидкости, необходимой для потообразования и слюнообразования. Известна способность брадикинина даже в очень низких концентрациях (например — 10^-12 г/мл) вызывать актива­цию сокращений матки крысы. На этом факте основан биологический метод определения в крови брадикинина.

Последовательность образования брадикинина такова: в тканях под влиянием фермента калликреина (кининогеназы) происходит отщепление от альфа-2-глобулина плазмы 10-членного пептида лизилбрадикинина (каллидина), а в плазме из этого соединения под влиянием пла- зматического калликреина образуется брадикинин (за счет отщепления аминокислоты аргинина). Под влиянием кининазы брадикинин подвергается инактивации.

В плазме и в тканях калликреин (это специфическая пептидгидролаза) находится в неак­тивном состоянии — прекалликреин. Для того чтобы он стал активным, требуются актива­торы. Одним из них является плазмин — основной фактор фибринолитической системы (см. Кровь).

ГИСТАМИН

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин под влиянием фермента гистидин-де-карбоксилазы. Этот фермент в больших количествах содержится в тучных клетках, поэто­му здесь и концентрируется гистамин. Учитывая широкую распространенность тучных кле­ток (соединительная ткань многих органов) — легко представить себе содержание гистамина в организме человека.

Гистамин хранится в тучных клетках в специальных гранулах. Из тучных клеток гиста­мин может попадать в кровь. Это происходит достаточно легко при ударах, ожогах, элект­рических раздражениях, при действии многих экзогенных веществ, в том числе при аллер­гических реакциях (гиперчувствительность немедленного типа).

Физиологические эффекты гистамина таковы:

1) расширяет артериолы и капилляры, в том числе кожи, в результате чего происходит падение артериального давления;

2) повышает проницаемость капилляров, что приводит к выходу жидкости из капилля­ров и это тоже вызывает снижение артериального давления как следствие падения объема циркулирующей жидкости;

3) гистамин является мощным стимулирующим фактором секреции слюны и желудоч­ного сока, последнее свойство используется в клинической диагностике при исследовании функционального состояния желез желудка;

132

4) гистамин является участником событий, разыгрывающихся при аллергических реак­циях (гиперчувствительность немедленного типа), усиливает спазм ГМК бронхов. При раз­множении и гиперфункции тучных клеток (мастоцитоз, опухолевый процесс) возникает синдром мастоцитоза, проявляющийся в резком повышении секреции соляной кислоты железами желудка из-за значительного роста концентрации гистамина в организме.

Разрушение гистамина происходит за счет фермента гистаминазы (диаминоксипептидазы) и за счет метилирования с участием моноаминоксидазы.

Гистамин для своего эффекта должен взаимодействовать с гистаминовыми рецептора­ми. Их разделяют на Н1 и Н2. Существуют специфические блокаторы этих рецепторов. H1-блокаторы: димедрол, фснкарол, дипразин, диазолин, супрастин. Н2-блокаторы — циметидин. В ГМК сосудов, в капиллярах содержатся H1 — и в меньшей степени Н2-рецепторы, а в железах желудка — преимущественно Н2-рецепторы. Поэтому блокаторы H1-гистаминовых рецепторов в основном уменьшают такие эффекты гистамина как повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, понижение артериального давления, уве­личение проницаемости капилляров с развитием отека, гиперемию и зуд при интрадермальном введении гистамина, и, как правило, эти блокаторы не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

Гистамин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы матки беременных и рожающих женщин (а также самок кроликов, но не крысы) и это, возможно, лежит в основе абортов (самопроизвольных выкидышей), возникающих при иммунологической несовмес­тимости матери и плода.

СЕРОТОНИН (5-ГИДРОКСИТРИПТАМИН)

Образуется из аминокислоты триптофан (триптофан -> 5-окситриптофан -> серотонин или 5-гидрокситриптамин). Серотонин синтезируется в энтерохромаффинных клетках же-лудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), а также в клетках бронхов, в мозге, особенно его много в гипоталамусе. Много серотонина в тромбоцитах и тучных клетках, но особенно много синтезируется серотонина, как показано недавно, в аппендиксе (до 75—80%) и в эпи­физе. Вырабатывается также в печени, почках, надпочечниках, тимусе, эндотелии сосудов, сетчатке. Серотонин интересен сам по себе и как предшественник мелатонина.

Физиологические эффекты серотонина такие:

1) оказывает сосудосуживающее действие в месте распада тромбоцитов, что имеет важ­ное значение в гемостазе;

2) стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта;

3) является активатором миометрия беременных и рожающих женщин, подобно оксито-цину, что нашло применение в акушерстве: при слабости родовой деятельности его вводят с целью дополнительной активации матки;

4) играет важную роль в деятельности ЦНС как серотонинергическая система, в том числе в механизмах активации, сна, поведения, эмоций;

5) возможно, является радиопротектором (защищающим от инонизирующей радиации фактором).

При опухолях в бронхах, кишках (опухоль из аргентаффинных клеток) развивается син­дром злокачественного карциноида — за счет резкого повышения уровня серотонина воз­никает сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта.

МЕЛАТОНИН

Этот гормон образуется во всех клетках, где синтезируется серотонин, так как серото­нин является предшественником мелатонина. Прежде всего — это эпифиз, аппендикс, пе­чень, почки, надпочечники, панкреас, тимус, симпатические ганглии, эндотелий сосудов, сетчатка глаз.

133

Мелатонин играет важную роль в процессах жизнедеятельности организма:

1) вместе с серотонином является эндогенным радиопротектором;

2) обеспечивает цветоощущение в сетчатке глаз (при снижении синтеза мелатонина);

3) обеспечивает суточный ритм (биоритмы) — это осуществляется вкупе с супрахиаз-матическим ядром гипоталамуса;

4) возможно, обеспечивает сонливость, вялость, депрессивное состояние в вечернее вре­мя, когда повышается интенсивность его образования из серотонина;

5) вероятно, обеспечивает развитие парадоксальной фазы сна: закапывание в нос добро­вольцам нескольких капель 0,85% мелатонина вызывает глубокий сон длительностью 70— 100 минут у 70% испытуемых;

6) не исключено, что у мелатонина имеется способность тормозить развитие опухолево­го процесса.

Таким образом; интерес к мелатонину в настоящее время существенно возрос, и кроме традиционного представления о нем как об антагонисте меланоцитстимулирующего гормо­на (а мелатонин, действительно, способен обеспечить просветление кожи) возникло мно­жество гипотез, требующих дополнительных наблюдений и экспериментов.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Простагланднны были открыты в 1949 в семенной жидкости (Эйлер и др.) и потому получили соответствующее название. В последующем простагландины были обнаружены во многих других тканях и органах человека и животных. В настоящее время известно 16 простагландинов эндогенного происхождения. Все простагландины образуются из предше­ственника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота — это ненасыщенная жирная кислота. Она образуется из фосфолипидов мембран клеток под влиянием фермента — фосфолипазы А2. Это ключевая реакция в образовании простагландинов. Установлено, что многие вещества, стимулирующие синтез простагландинов, оказывают прежде всего сти­мулирующее влияние на активность этого фермента. Для того чтобы этот фермент был активен, необходимы ионы кальция и цАМФ, которые вызывают фосфорилирование фер­мента и его активацию. К таким факторам, например, относятся эстрогены. Фосфолипаза А2 находится в лизосомах. Например, лизосомы плодных оболочек богаты ферментом. Поэтому все воздействия, приводящие к повреждению лизосом, вызывают выход фосфолипазы А2 из лизосом и повышают возможность образования арахидоновой кислоты. Напри­мер, подобное явление происходит при повреждении плодных оболочек плода при произ­водстве абортов с помощью гипертонического раствора (внутриамниальное или заоболочечное введение гипертонического раствора). В то же время существуют вещества, блоки­рующие активность фосфолипазы А2. К ним, например, относятся стероидные гормоны — глюкокортикоиды, благодаря чему эти гормоны блокируют процесс воспаления.

В дальнейшем из арахидоновой кислоты образуются четыре группы простагландинов:

лейкотриены, собственно простагландины, тромбоксаны и простациклины.

Лейкотриены образуются под влиянием фермента липооксигеназы. Различают лейкот­риены А4, В4, С4, Д4, Е4 и другие. Их функция пока неясна. По-видимому, они могут влиять на гладкую мускулатуру.

Остальные три группы проетагландинов образуются из арахидоновой кислоты под вли­янием фермента циклооксигеназы, или простагландинсинтетазы, превращающей арахидоновую кислоту вначале в простагландин G2, а его — в простагландин Н2, которые являются эндопероксидами нростагландинов. В дальнейшем пути синтеза расходятся: из эндопероксида ПГН2 под влиянием тромбоксансинтетазы образуются тромбоксаны (ТХВ2), под вли­янием фермента простациклинсинтетазы образуются простациклины (ПГИ2), а под влия­нием фермента простагландинсинтетазы образуются простаглаидины типа ПГЕ1, ПГЕ2, ПГФ2-альфа, ПГД2. Простагландины — это липиды простаноидной кислоты, 20-углеродная основа которой образует циклопентановое кольцо, по строению которого различают груп-

134

пы простагландинов — Е, Ф, А, В. Цифры за буквой (Е1, Е2) означают число двойных связей в боковых цепях, отходящих от циклопентанового кольца.

Простагландинсинтетаза или циклооксигеназа, которая вызывает образование ПГ, про-стациклинов и тромбоксанов, может менять свою активность под влиянием ряда факторов. В частности, нестероидные противовоспалительные вещества типа аспирина, индометацина вызывают блокаду активности этого фермента и тем самым способствуют снижению синтеза простагландинов. Это лежит в основе их противовоспалительного действия.

Много еще неясного в отношении физиологической роли простагландинов. Полагают, что простациклины, которые главным образом синтезируются в эндотелии сосудов, пред­ставляют собой фактор, препятствующий агрегации и адгезии тромбоцитов (образованию тромба). Они повышают коронарный кровоток, что, вероятно, можно использовать как сред­ство профилактики инфаркта миокарда. Показано, что простациклины могут устранять на­рушения ритма сердца, повышать сократимость сердечной мышцы. Недавно было установ­лено, что простациклины обеспечивают сосудорасширяющий эффект нитроглицерина в отношении коронарных сосудов.

Тромбоксаны преимущественно образуются в тромбоцитах и способствуют агрегации и адгезии тромбоцитов (тромбообразованию). Вместе с простациклинами они входят в систе­му регуляции тромбоцитарного гемостаза.

Наиболее подробно исследованы физиологические и фармакологические эффекты про­стагландинов группы Е1, Е2и Ф2-альфа. Данные литературы в этом отношении очень разноре­чивы, и потому считают, что вопрос о физиологическом эффекте ПГ остается открытым. Становится общепринятым представление о том, что простагландины за счет изменения активности аденилатциклазы могут имитировать действие многих гормонов. Они способ­ствуют процессу воспаления (в том числе — повышению проницаемости капилляров), ал­лергическим реакциям, повышают чувствительность ноцицепторов к раздражителям (боле­вую чувствительность), принимают участие в создании лихорадки — за счет изменения «установки» в центрах теплорегуляции, усиливают натрийурез (выделение ионов натрия с мочой), уменьшают выброс адреналина из надпочечников, являются компонентом стресс-лимитирующей системы — снижают интенсивность стресс-реакции за счет уменьшения чувствительности органов к адреналину и норадреналину, вызывают ингибирование секре­ции желудочного сока, влияют на тонус гладких мышц сосудов и бронхов (однако в этом отношении данные противоречивы) и влияют на тонус гладких мышц матки, тормозят про­дукцию прогестерона в желтом теле и участвуют в регуляции яичникового цикла.

В клинической практике широкое применение получило введение простагландинов группы Е2 и Ф2-албфа, беременным женщинам с целью прерывания беременности и индукции срочных родов. Полагают, что этот процесс связан с прямым активирующим влиянием простагландинов на миометрий. В отношении животных показано, что» действительно, простагландины активируют ГМК матки и одновременно вызывают торможение синтеза прогестерона, что способствует индукции родовой деятельности. У женщин эффекты про­стагландинов иные: 1) они не вызывают торможения продукции прогестерона и 2) не вли­яют на сократительную активность миометрия. Выдвинуто предположение о том, что про­стагландины вызывают уменьшение концентрации бета-адренорецепторов в миометрий, чем снимают бета-адренорецепторный ингибирующий механизм, который в норме при беременности способствует вынашиванию плода. В результате этого происходит актива­ция миометрия — как за счет наличия спонтанной активности, так и за счет действия стимуляторов (окситоцина, серотонина, гистамина и других). В этой связи многие иссле­дователи считают, что истинной причиной срочных родов является процесс повышения (интенсификации) продукции простагландинов в миометрий и в плодных оболочках, что приводит в последующем к цепи событий, конечным результатом которых являются роды. Предполагается, что сигнал к интенсификации простагландинового синтеза исходит от плода, в период, когда он достигает зрелости.

В настоящее время идет интенсивное изучение этой гипотезы.

135

Все простагландины, попадая в кровь, очень быстро разрушаются, особенно проходя через легкие. Время полужизни составляет 20—30 секунд.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН

В 1964 г. Джемиссон и Паладе обнаружили в клетках предсердий гранулы, функция которых была неясна. В 1981 г. Де Болд нашел, что содержимое этих гранул оказывает ряд физиологических эффектов, в том числе повышает натрийурез, повышает диурез и одно­временно вызывает снижение артериального давления за счет вазодилатации. Этому веще­ству было в последующем дано много разных названий (аурикулин, натрийуретический фактор и т. п.), но в настоящее время чаще всего используется термин «атриопептин», или «натрийуретический гормон (фактор)». Этот гормон обнаружен в почках, в мозговом слое надпочечников, в гипоталамусе, в плазме крови. Таким образом, кроме предсердия, он син­тезируется во многих местах. Он представляет собой пептид, состоящий из 151—152 ами­нокислот. Его продукция возрастает при многих ситуациях, в том числе при перерастяже­нии кровью предсердий, при повышении артериального давления, при повышенном упо­треблении соли. Обнаружены специфические рецепторы для этого гормона — они имеются в кровеносных сосудах, в сердце, в коре головного мозга, в клубочковой зоне надпочечни­ков, в почках.

Считается, что основной механизм атриопептина связан с тем, что под его влиянием усиливается клубочковая фильтрация в почках и это способствует повышенному удалению натрия и воды; под его влиянием ингибируется секреция альдостерона надпочечниками (сни­мается влияние альдостерона на почки), что также снижает процесс обратного всасывания натрия (и воды) в почках. Атриопептин вызывает за счет воздействия на ГМК сосудов сни­жение артериального давления. Таким образом, атриопептин спсобствует нормализации артериального давления и водно-солевого баланса в организме.

В настоящее время синтезированы препараты атриопептина, они применяются в клини­ческой практике.

Данные об атриопептине подтверждают важное положение о том, что ткани (не будучи специализированными как эндокринные) способны вырабатывать биологически активные вещества, необходимые для регуляции деятельности этой структуры.

ЭРИТРОПОЭТИН

Этот гормон впервые был обнаружен в 1906 г. Карнотом и Дефландром, которые назва­ли его гемопоэтином. Обнаружен он был благодаря простой методике — сыворотка крови кролика, у которого проводилось кровопускание, вводилась нормальному кролику, в ре­зультате чего у нормального кролика стимулировался эритропоэз. В 1974 г. международ­ная комиссия отнесла эритропоэтин в список пептидных гормонов.

Эритропоэтин — это гликопротеид. Он синтезируется главным образом в почках и в меньшей степени в других тканях, в том числе — в печени. Его продукция в почках возрас­тает преимущественно под влиянием гипоксии — в этом случае концентрация эритропоэтина в крови возрастает у человека по сравнению с нормой в 1000 раз. Кроме того, активи­руют выработку эритропоэтина соли кобальта, тестостерон, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, катехоламины. Например, показано, что при действии блокатора бета-адренорецепторов (пропранолол, или обзидан) продукция эритропоэтина резко снижается, что указывает на важную роль катехоламинов и симпатической системы в процессах регу­ляции эритропоэтина. Существует мнение, что влияние гипоксии на продукцию эритропо­этина опосредуется через бета-2-адренорецепторы за счет выделения катехоламинов.

Механизм действия эритропоэтина связан с тем, что этот гормон через специфические рецепторы, расположенные на родоначальных клетках эритроидного ряда способствует последовательной дифференцировке клеток в эритроциты. В этих клетках эритропоэтин усиливает синтез РНК, в результате чего повышается продукция гемоглобина (это проис-

136

ходит за счет экспрессии генов). Посредником в этих процессах является аденилатциклаза, цАМФ, протеинкиназа. Итак, эритропоэтин стимулирует эритропоэз. При опухолях поч­ки, а также при фибромиомах возможно повышенное содержание эритропоэтина, что при­водит к полицитемии.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ ГОРМОНЫ

В желудке, в двенадцатиперстной кишке, в других отделах кишечника содержатся клет­ки, которые отнесены к системе АПУД. В них вырабатываются различные гормоны, имею­щие прямое отношение к регуляции секреции, моторики и процессов всасывания в желу-дочно-кишечном тракте. Эти же гормоны вырабатываются в клетках, расположенных в оп­ределенных местах ЦНС, где данные гормоны выступают в роли медиаторов или модулято­ров синаптической передачи. Все эти гормоны принято объединять в систему энтериновых гормонов. По своей природе — они пептиды. Например, секретин содержит 27 аминокис­лотных остатков, гастрин — 17, панкреозимин — 33, ВИП — 28.

Основные гормоны — гастрин, холецистокинин — панкреозимин, энтерогастрон, сома-тостатин, вилликинин, мотилин, секретин, вазоактивный кишечный (интестинальный) пептид, или ВИП, глюкагон, вещество Р, бомбезин, энкефалин, нейротензин. Уже одно это перечисление показывает, какую важную роль играет желудочно-кищечный тракт как мес­то продукции гормонов. Показано, что если у животного будет удалена двенадцатиперст­ная кишка, то даже при сохранении процесса пищеварения животное гибнет от недостатка гормонов.

Гастрии — а точнее, гастрины. Это группа пептидов, которые секретируются клетками преддверия желудка, клетками двенадцатиперстной кишки и Д-клетками поджелудочной железы. Различают минигастрин (13 остатков), большой гастрин (34 аминокислотных ос­татка) и сверхбольшой гастрин (более 34 аминокислотных остатков). Секреция гастрииа возрастает под влиянием растяжения желудка, под влиянием белков и пептидов пищи, ал­коголя, а также при активации вагуса. Гастрин стимулирует секрецию соляной кислоты и пепсиногенов, стимулирует моторику желудка, повышает секрецию панкреатического сока и выделение инсулина.

При патологии панкреатической железы (гастриномы — опухолевый рост клеток Д под­желудочной железы) возникает повышенная продукция гастрина (синдром Цоллингера-Эллисона), что проявляется в повышении секреции желудочного сока и появлении язв же­лудка и двенадцатиперстной кишки.

Холецистокинин-панкреозимин — это 33-аминокислотный пептид, который вырабатыва­ется в верхней части тонкой кишки, в основном, под влиянием жирных кислот, попадающих в двенадцатиперстную кишку. Гормон усиливает секрецию панкреатического сока, повы­шает моторику желчного пузыря, стимулирует выработку инсулина, активирует липолиз и одновременно выступает в роли «фактора сытости» — воздействует на клетки гипоталаму­са и вызывает активацию нейронов центра насыщения.

Секретин — открыт в 1902 г. Бэйлисом и Старлингом. Его открытие привело к формули­рованию термина «гормон». Секретин — это 27-аминокислотный пептид, который выраба­тывается клетками слизистой верхней части тонкой кишки. Секретин повышает секрецию поджелудочного сока, особенно богатого бикарбонатами, повышает продукцию и выделе­ние желчи, ингибирует действие гастрина на желудочную секрецию.

Здесь же вырабатываются и другие гормоны. Вещество Р — это медиатор боли; вазоак­тивный кишечный (интестинальный) пептид (ВИП) — влияет на моторику кишечника, а также обладает сосудорасширяющим эффектом; соматостатин блокирует продукцию сома-тотропного гормона; энкефалины и нейротензин представляют собой компоненты антино-цицептивной системы; вилликинин повышает активность микроворсинок в энтероцитах и тем самым способствует процессам всасывания в кишечнике.

Ясно, что в будущем будут получены новые данные, существенно расширяющие наши представления о роли гормонов желудочно-кишечного тракта.

137

НОВЫЕ ГОРМОНЫ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА

В последние годы открыто много новых гуморальных факторов, играющих важную роль в организме человека и, животных. Рассмотрим некоторые из них.

Фибронектин (интегрин) — это полипептид, принимающий участие в регуляции процес­сов гемостаза, регенерации, миграции клеток и их прикрепления к межклеточному матриксу, а также в регуляции иммунных реакций организма.

Факторы роста (ФР) — представляют собой семейство пептидов, которые продуцируют­ся тканями, например, миокардом, и влияют на рост различных тканей. Среди ФР выделяют эпидермальный ФР (урогастрон), трансформирующий ФР, ФР фибробластов, ФР нервов, ФР гладкомышечных клеток, инсулиноподобный ФР или соматомедин, ФР тромбоцитов, ФР гепатоцитов, ФР макрофагов и другие. ФР являются одними из первых продуктов акти­вированного генома плода. Большинство ФР действуют как аутокринные или паракринные сигналы, но некоторые, например, инсулиноподобный фактор роста, играют эндокринную роль. В целом, ФР регулируют пролиферацию и морфогенез клеток, их миграцию, диффе­ренциацию, а также различные функции клеток. ФР играют важную роль в развитии пла­центы человека.

Цнтокнны (лимфокины) — это большая группа полипептидов, включающая интерлейкины, факторы некроза опухолей (кахектины), интерфероны. Они могут действовать локаль­но как паракринные или аутокринные факторы. Основными источниками синтеза цитоки-нов являются макрофаги, лимфоциты и фибробласты. Цитокины (главным образом, интер-лейкины) способны регулировать высвобождение гипофизарных гормонов, т.е. выполняют функцию релизинг-гормонов. Например, иитерлейкин-1 стимулирует секрецию ЛГ, ФСГ, ТТГ, ГР, ПРЛ. В физиологических условиях цитокинины участвуют в регуляции лютеиновой фазы менструального цикла у женщин.

Эндогенный дигиталис (дигоксин) - подобный фактор (ЭДФ) — это вещество стероидной природы, продуцируемое корой надпочечников. ЭДФ по своим свойствам аналогичен уаба-ину, сердечным гликозидам (строфантину, дигиталису или дигоксину), т.е. блокирует Na-К-АТФ-азу, в результате чего происходит накопление ионов натрия внутри клеток. ЭДФ повышает силу сердечных сокращений, увеличивает тонус гладких мышц сосудов, повыша­ет натрийурез. Его содержание в крови возрастает при стресс-реакциях, что позволяет рас­сматривать ЭДФ как компонент стресс-реализующей системы.

Эндогенный ингибитор синтеза простагландинов, эндогенный стимулятор синтеза ПГ, эн­догенный ингибитор моноаминоксидазы (трибулин) — эти факторы обнаружены в крови и других биожидкостях человека и животных. Предполагается, что они играют важную роль в регуляции деятельности внутренних органов, так как регулируют уровень простагланди­нов и катехоламинов.

Нейропептнды. К ним относятся нейропептид Y, кальцитонин-ген-родственный пептид, вещество Р, нейропептин К, капсаицин, галанин, вазоактивный интестинальный пептид или ВИП, соматостатин, нейрокинин А, нейрокинин В, нейротензин, нейрофизин, холецистокинин, бомбезин, петид дельта-сна, нейромедин U, пептид Е, нейропептид F, гистидин-изолейцин, пептид, модулирующий действие морфина и другие. Часть из них, напри­мер, ВИП, относится к желудочно-кишечным гормонам, о чем уже говорилось выше. Мно­гие из нейропептидов выявляются в нервных терминалях, в том числе матки человека и животных. Предполагается, что нейропептиды играют важную роль в регуляции деятельно­сти внутренних органов и ЦНС,а также в процессах репродукции, в том числе как факторы, регулирующие активность матки. Особый интерес представляет нейропептид Y. Он отно­сится к группе тахикининов и реализует свой эффект за счет взаимодействия со специфиче­скими тахикининовыми рецепторами типа НК-2. Нейропептид Y оказывает выраженный вазоконстрикторный эффект, который реализуется за счет прямого влияния пептида на миоциты сосудов. Он также повышает сократительную активность миоцитов дыхательных пу­тей. Нейропептид Y является своеобразным адреномодулятором — существенно повышает

138

а1-адренореактивность миоцитов сосудов и а2-адренореактивность пресинаптических струк­тур, т.е. является эндогенным сенсибилизатором а-адренорецепторов. Кальцитонин-ген-родственный пептид расслабляет гладкие мышцы различных сосудов, дыхательных путей, шейки мочевого пузыря и повышает частоту сокращений сердца. Вещество Р увеличивает кровоток в различных областях тела за счет релаксирующего влияния на миоциты сосудов и препятствует развитию гипертензии при стрессе. В то же время он повышает сократи­тельную активность гладких мышц дыхательных путей, тела мочевого пузыря, кишечника. Нейрокинин А и нейрокннин В, подобно веществу Р расслабляют миоциты сосудов, но по­вышают активность гладких мышц дыхательных путей, мочеиспускательных путей и желудочно-кишечного тракта

Эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) или окись азота (N0). Эндотелии. Эндателий сосудов в последние годы привлекает большое внимание исследователей: он способен продуцировать важные в физиологическом отношении вещества. Площадь поверхнос­ти, занимаемая эндотелиальными клетками в артериальном, венозном и капиллярном сег­ментах сосудистой сети человека, огромна — она составляет соответственно 28 м², 92 м² и 600 м². Это позволяет рассматривать сосудистый эндотелий как еще одну железу внутрен­ней секреции. Недавно было установлено, что эндотелий сосудов человека и животных продуцирует два вещества, обладающие многими физиологическими эффектами, — эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ), или окись азота (N0), и эндотелин. ЭРФ, или окись азота (NО), был открыт в 1980 г. Это один из самых мощных факторов, вызывающих релак­сацию гладких мышц сосудов. Оказалось, что многие известные нейромедиаторы, гормоны и биологически активные вещества, например, ацетилхолин, брадикинин, вызывающие вазодилатацию, оказывают этот эффект опосредованно — за счет выделения из эндотелия ЭРФ, т.е. окиси азота. Окись азота образуется из аминокислоты 1- аргинина под влиянием NO-синтазы — фермента (НАДФ-диафораза), индуцирующго отщепление окиси азота. Ме­ханизм релаксирующего влияния окиси азота заключается в том, что она активирует содер­жащуюся в цитоплазме гуанилатциклазу, под влиянием которой повышается внут­риклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата, т.е. ц 3', 5' - ГМФ. Он, в свою очередь, повышает активность протеинкиназы, с помощью которой возрастает мощ­ность работы кальциевых насосов миоцитов сосудов, что вызывает их расслабление. Одно­временно цГМФ ингибирует процесс фосфорилирования легкой цепи миозина, за счет чего снижается чувствительность сократительных белков к ионам кальция, что тоже способст­вует релаксации сосуда. Гемоглобин, оксигемоглобин, метиленовая синь, а также различ­ные аналоги L-аргинина (например, № монометил-Ь-аргинин или метиловый эфир № - нитpo-L-аргинина) блокируют продукцию окиси азота и тем самым ослабляют релаксирующее действие многих веществ. Введение в организм L-аргинина, наоборот; повышает возмож­ность образования окиси азота. Окись азота — это короткоживущее соединение: она подвергается» в том числе под влиянием свободных радикалов разрушению в пределах 6 — 50 с. Поэтому снижение свободнорадикальных процессов в эндотелии, например, с помо­щью супероксиддисмутазы способствует росту продукции окиси азота в эндотелии и ее релаксирующему влиянию на миоциты. Окись азота, как и простациклин, многие рассмат­ривают как вариант эндотелиальных аутокоидов, т.е. веществ, которые оказывают свой фи­зиологический эффект аутокринно или паракринно. Окись азота продуцируется также в нейронах центральной и периферической нервной системы (в коре больших полушарий, в вегатативных ганглиях, в метасимпатическом отделе вегетативной системы) и в синапсах так называемых нехолинергических, неадренергических нервных волокон, которые вызывают рас­слабление миоцитов желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, брыжеечных артерий, лимфатических сосудов, сосудов пещеристых тел, т.е. азотергических волокон. Окись азота продуцируется эндотелием лимфатических сосудов и нейтрофилами. Она способна угнетать агрегацию тромбоцитов, вызывать дезагрегацию агрегированных тромбоцитов, угнетать про­дукцию в почках ренина, изменять а- адренореакгавность миоцитов сосудов.

139

Помимо окиси азота эндотелий сосудов продуцирует эндотелий-1 — пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка. Впервые он был выделен в 1988 г японскими исследовате­лями (Yanagisawa М. et al) из культуры эндотелиальных клеток аорты свиньи. Эндотелин синтезируется из препроэндотелнна (38 аминокислот) и так называемого «большого» эндотелина с помощью эндотелин-преобразующего фермента. Помимо эндотелия эндотелин об­разуется многими структурами — миокардиоцитами, гладкомышечными клетками, клетка­ми эндометрия, клетками легких, эпителием кишечника, почек, мочевого пузыря, клетками яичниками, а также нейронами мозга. Кроме того, он синтезируется амнионом, хорионом и плацентой. Эндотелин обладает широким спектром физиологического действия, но основ­ной его эффект состоит в повышении тонуса гладких мышц сосудов. Этот пептид является одним из наиболее мощных из известных на сегодня вазоконстрикторов. Введение эндотелина в организм, как правило, вызывает спазм сосудов и рост артериального давления. Кро­ме того, эндотелии повышает сердечный выброс, увеличивает тонус гладких мышц ды­хательных путей, желудочно-кишечного тракта, матки. Эндотелин повышает продукцию атриопептида в миокарде, образование ренина, вазопрессина, АКТГ, кортикостерона. Он обладает митогенной активностью, т.е. является своеобразным фактором роста сосудистых гладких мышц. Многие рассматривают эндотелин как фактор, вызывающий ишемическую болезнь сердца и гипертоническую болезнь.

Вазоконстрикторное действие эндотелина и другие его 41изиологические эффекты воз­никают при активации специфических эндотелиновых рецепторов. Вазоконстрикторный эффект эндотелина объясняется тем, что он активирует натрий-водородный обмен в миоцитах сосудов, вызывает выход кальция из внутриклеточных депо миоцитов сосудов, а также вход кальция в клетку из внеклеточной среды.

ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА

В передней доле гипофиза, или в аденогипофизе, вырабатывается группа гормонов — тиреотропный гормон (ТТГ), соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста, гонадот-ропные гормоны — фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гор­мон (ЛГ), пролактин (ПРЛ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), в средней доле гипофиза продуцируется меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), а в задней доле, или в нейрогипофизе, — окситоцин и антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин. Рассмотрим данные о СТГ, МСГ, АКТГ, АДГ и окситоцине. Сведения об остальных гор­монах гипофиза приводятся ниже.

СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН, ИЛИ ГОРМОН РОСТА

Гормон роста (ГР), или соматотропный гормон (СТГ или соматостатин), продуцируется аденогипофизом. Представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислотного ос­татка. В настоящее время осуществлен его искусственный синтез и препарат успешно использу­ется для лечения гипофизарного нанизма. В норме СТГ повышает синтез белка в костях, хрящах, мышцах и печени; у неполовозрелых организмов он стимулирует образование хряща и тем самым активирует рост тела в длину, одновременно он стимулирует у них рост сердца, легких, печени, почек, кишечника, поджелудочной железы, надпочечников; у взрослых он контролирует рост органов и тканей. Кроме того, СТГ снижает эффекты инсулина.

Механизм действия СТГ, вероятнее всего, таков. Клетками-мишенями являются гепатоциты и эпителий почечных канальцев. При взаимодействии СТГ со специфическими рецеп­торами в этих клетках возрастает продукция соматомединов (А, В, С), которые представля­ют собой инсулиноподобные факторы роста. Выделяющийся в кровь соматомедин достав­ляется к различным клеткам-мишеням, содержащим соматомединовые рецепторы, воздей­ствует на эти рецепторы, в результате чего в данной клетке активируется синтез белковых молекул, необходимых для роста этой клетки.

140