209

13. Імунопрофілактика та імунотерапія

Термін “імунотерапія” має різні тлумачення. У широкому сенсі під імунотерапією розуміють розробку і використання методів впливу на імунну систему. Такими методами є імунізація, імуностимуляція, відновлення, тимчасове заміщення або корекція імунних структур і механізмів, пригнічення імунної відповіді та ін. У вузькому сенсі імунотерапія – це сукупність методів профілактики і лікування інфекційних захворювань за допомогою вакцин та сироваток. У межах тієї імунотерапіїї, що раніше називали щеплювальною справою, можна виділити окремо саме імунотерапію та імунопрофілактику. Метою імунопрофілактики є завчасне введення вакцин та сироваток для запобігання розвитку хвороби, а імунотерапія спрямована на лікуванння вже існуючого захворювання.

У наш час імунопрофілактика і імунотерапія вже виділилися в окремий розділ імунології і тісно пов’язані з медичною практикою. Історично цей напрямок виник ще у ХVIII ст. завдяки роботам англійського лікаря Е. Дженера зі щеплення проти віспи і набув розвитку у ХІХ ст. завдяки розробленому Л. Пастером методу виготовлення атенуйованих (ослаблених) вакцин. Незважаючи на стрімкий розвиток щеплювальної справи у ХХ ст., цей напрямок і досі не отримав своєї адекватної назви. Нещодавна для позначення цього розділу імунології з’явився термін “вакцинологія”, але він є дуже обмежений, тому що не охоплює, по суті, процесів розробки інших імунобіологічних препаратів – сироваток, імуноглобулінів, імуномодулюючих засобів тощо.

Імунотерапія та імунопрофілактика у розумінні щеплювальної справи включають 4 групи методів:

• Вакцинопрофілактика – профілактика з використанням вакцин;

• Вакцинотерапія - лікування за допомогою вакцин;

• Серопрофілактика – профілактика з використанням сироваток;

• Серотерапія – лікування за допомогою сироваток

Усі ці методи призводять до імунізації – створення в організмі штучного специфічного імунітету – активного чи пасивного. Активний специфічний імунітет формується при вакцинації – введенні в організм мікробних антигенів (вакцин та анатоксинів). Пасивний специфічний імунітет виникає при введенні в організм вже готових антитіл у вигляді імунних сироваток, препаратів гама- та імуноглобулінів. Неспецифічна імунізація проводиться з метою збільшення загальної імунореактивності і досягається шляхом введення цитокінів або ад’ювантів.

У даний час у нашій країні щорічно здійснюється близько 200 млн різних щеплень інактивованими хімічними вакцинами, анатоксинами, імуноглобулінами. В арсеналі профілактичних щеплень – 7 видів анатоксинів, 11 бактеріальних вакцин проти антропонозних і гнійних інфекцій; 7 — проти особливо небезпечних інфекцій і сказу, 11 – проти вірусних інфекцій. Ряд препаратів вважається обов’язковим: вакцини БЦЖ, проти поліомієліту, АКДС (або ДС), проти паротиту, корі. Деякі з них для формування високої резистентності потребують повторного введення або ревакцинацій.

13.1 Використання вакцин для профілактики та лікування інфекційних захворювань

Вакцинопрофілактика і вакцинотерапія засновані на використанні мікробних антигенів (природних та штучно створених), в тому числі анатоксинів – ослаблених екзотоксинів. При цьому в імунізованих індукуються і стимулюються специфічні імунні реакції проти конкретних збудників і, зокрема, їх антигенів.

Загальні принципи вакцинації були розроблені ще Е. Дженером, який у 1796 р. вперше зробив щеплення людині проти віспи коров’ячою вакциною (від лат. Vaccinum – коров’ячий). Майже на століття пізніше Л. Пастер показав, що для створення напруженого імунітету проти високовірулентних мікроорганізмів можна використовувати їх ослаблені (атенуйовані) штами.

Вакцини – це всі препарати, при введенні яких в організмі формується набутий активний специфічний імунітет. Існують різні типи вакцин: живі вакцини, що складаються з мікроорганізмів з ослабленою вірулентністю; убиті вакцини, інактивовані фізичними (нагріванням, ультрафіолетовим опроміненням) або хімічними чинниками (формаліном, фенолом, спиртом, ацетоном); аутовакцини - отримують з мікроорганізмів, виділених від самого хворого; анатоксини - знешкоджені формаліном екзотоксини збудників токсикоінфекцій; хімічні вакцини, що складаються з розчинних антигенів бактерій, одержаних хімічними методами; генно-інженерні та інші вакцини нових поколінь.

Вакцинопрофілактика і вакцинотерапія розрізняються між собою в основному строком введення в організм вакцинного матеріалу.

Вакцинопрофілактика проводиться передчасно (ще до виникнення хвороби) за епідемічними показниками і планово, наприклад, вакцинація дітей проти найбільш поширених інфекцій дитячого віку – туберкульозу, кашлюка, дифтерії, правцю, поліомієліту, кору, краснухи (входять до обов’язкового графіка щеплень дітей). Вакцинопрофілактика з великим успіхом застосовується також для запобігання захворювань на грип, гепатит В, бруцельоз, туляремію, жовту лихоманку, епідемічний паротит та ін. Для вакцинопрофілактики використовують в основному живі атенуйовані вакцини, а також високоефективні вакцини нових поколінь.

Вакцинотерапія здійснюється вже при наявності певного захворювання, наприклад, при тривалих рецидивуючих інфекціях (хронічні бруцельоз, дизентерія, гонорея, фурункульоз та ін.), коли природний набутий імунітет розвивається мляво та повільно, має нестійкий характер і не забезпечує звільнення організму від збудника. Використовують вакцинотерапію за допомогою вбитих вакцин, аутовакцин чи анатоксинів і в тому випадку, коли хвороба погано піддається традиційному лікуванню.

За складом антигенів вакцини поділяють: намоновакцини, які містять антигени одного серовара (серологічного варіанта) збудника,дивакцини–двох,тривакцини– трьох сероварів тощо.Полівалентними прийнято вважати вакцини, що включають кілька різновидів серологічних типів збудників однієї інфекції (протигрипозні, лептоспірозні та ін.).Асоційовані(комбіновані) вакцини виготовляють на основі декількох різних мікроорганізмів, в тому числі при поєднанні різних за природою антигенів – корпускулярних і хімічних. Так, до складу препарату АКДП входять ослаблені палички збудника кашлюка (корпускулярні антигени) та дифтерійний і правцевий анатоксини (хімічні антигени).

Способи введення вакцинних препаратів досить різноманітні залежно від збудника інфекції: оральний (ентеральний), нашкірний, внутришньошкірний, підшкірний, внутришньом'язовий, інтратрахеальний, інтраназальний, кон’юнктивальний, пневматичний, аерозольний.

Нашкірна вакцинація проводиться шляхом скарифікації шкіри (подряпання) пером, змоченим у вакцинному матеріалі. Цей спосіб використовується при імунізації живими вакцинами проти чуми, туляремії, бруцельозу, сибірки, Ку-лихоманки тощо.

Внутрішньошкірне введення здійснюється у ділянку зовнішньої поверхні плеча або згинальної поверхні передплічча. Шкіра пацієнта відтягується і голку вводять на 2 мм практично паралельно поверхні шкіри. При цьому повинна утворюватись так звана “лимонна шкоринка” діаметром 6-7 мм при введенні 0,1 мл вакцини. Її відсутність свідчить про попадання препарату під шкіру і потребує зупинки введення. Внутришньошкірним способом ставиться проба Манту, вводяться вакцина БЦЖ, алергени, робиться пробне введення кінської сироватки.

Підшкірна вакцинація використовується при введенні більшості несорбованих вакцин, в тому числі проти кору, паротиту, менінгіту та ін. Введення здійснюється у підлопаткову ділянку, де антигени зберігаються до 5 діб, або в ділянку зовнішньої поверхні плеча. У США допускається введення у передньозовнішню ділянку стегон.

Раніше одним з найбільш розповсюджених способів щеплення було внутришньом’язове введення вакцин, зокрема у сідничний або у дельтовидний м’яз. Так вводять вакцини АКДП, АДП, АДП-м, АП, АД-м-анатоксини. У США і деяких інших країнах цей спосіб введення вважається небезпечним через можливість пошкодження нервових стовбурів, і введення здійснюють у передньозовнішню поверхню стегон. Хворим на гемофілію цей спосіб введення замінюють на підшкірний як менш травматичний.

Добре зарекомендували себе такі способи введення, як оральний, інтраназальний (через ніс), аерозольний. Вони є менш травматичними і, крім того, відразу вмикають систему місцевого імунітету.

Аерозольним способом уводять безпосередньо в легені вакцину і анатоксини. Це вакцини проти туберкульозу, черевного тифу, бруцельозу, сибірської виразки, орнітозу, туляремії, анатоксини правця і збудників газової гангрени. Однак при даному способі можливе загострення туберкульозного процесу в легенях й інші ускладнення. Щеплювальна доза препаратів істотно знижується.

Інтраназальний спосіб полягає у введенні вакцини через ніс за допомогою спеціального дозатора. Так проводять імунізацію вакцинами на основі аденовірусів. Кон’юнктивальний спосіб введення здійснюється шляхом закапування вакцини в око. Але слід відзначити, що при інтраназальному, кон’юнктивальному і аерозольному способах введення через 3-6 діб можуть виникати поствакцинальні реакції: підвищення температури, головний біль, слабкість, біль у м’язах, нудота, втрата апетиту, а іноді й алергічні реакції.

Орально (ентерально) проводять імунізацію проти поліомієліту, туляремії, чуми, Ку-лихоманки, сибірської виразки, бруцельозу, дизентерії, кліщового енцефаліту, паротиту, черевного тифу, холери, кашлюка. Ентеральні вакцини, що вводяться орально, є найперспективнішими і мають ряд суттєвих переваг порівняно з парентеральними. Їх введення не є травматичним, відпадає необхідність у використанні одноразових шприців, непотрібно дотримуватись правил асептики. Ці вакцини добре всмоктуються і швидко розпочинають імунізаторний процес вже у ротовій порожнині і далі завдяки великій всмоктувальній поверхні шлунково-кишкового тракту, насиченості лімфоїдними фолікулами і розташування в ньому багатьох вторинних органів імунної системи (мигдалики, пейєрові бляшки кишечника, апендикс, лімфовузли зовнішньої поверхні кишечника і брижейки). Крім того, на поверхні слизуватого епітелію кишечника є велика кількість секреторних IgA і рецептори для адгезії ентеропатогенних бактерій (сальмонел, шигел, ешерихій, кампілобактерій, йерсиній), а також рота-, поліо- та інших ентеровірусів. Це сприяє колонізації вакцинних штамів і формуванню місцевої і загальної імунної відповіді з розвитком як гуморальних, так і клітинних реакцій. Імунітет розвивається повільно, поступово (розтягнута індуктивна фаза імунної відповіді) і саме тому ентеральні вакцини є менш реактогенними і алергенними, ніж парентеральні. Однак для забезпечення їх епідеміологічної ефективності необхідно збільшувати щеплювальні дози у 100-1000 разів. Ентеральні вакцини можуть вводитися в організм рідкими, сухими, у вигляді драже, таблеток, капсул, пігулок. Зараз розробляються сучасні ентеральні вакцини для профілактики черевного тифу, менінгіту, грипу, кору, аденовірусної і ВІЛ-інфекції.

Високим ступенем безпеки і великою процесивністю (100–1500 ін’єкцій на годину) відрізняється пневматичний спосіб введення, який був розроблений для масової імунізації у воїнських частинах і базується на використанні безголкових пневматичних ін’єкторах з протиінфекційними протекторами. Так, безголковим ін’єктором можна вводити вакцини проти бруцельозу, черевного тифу, жовтої лихоманки, грипу, кору, віспи, сибірської виразки, туляремії, холери, чуми, правця, кліщового енцефаліту, тифу.

Ефективність застосування щеплень залежить від якості препарату, від імунного статусу і генотипу щепленого. Втрачаючи вірулентність, атенуйовані штами одночасно частково втрачають і деякі протективні антигенні компоненти, що послабляє їхню імуногенність. Вакцини з убитих мікроорганізмів звичайно індукують імунітет, як правило, гуморального типу проти поверхневих антигенів. Вакцинні препарати з антигенних комплексів (частіше токсинів мікробів) і полісахаридні вакцини з інкапсульованих бактерій звичайно не ефективні при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинними паразитами.

Ефективність вакцинації оцінюється лабораторними тестами, у тому числі визначенням титру антитіл в імунізованих осіб. Проти кашлюка «захисним» є титр відповідних антитіл 1:100, проти дифтерії—0,03МЕ/мол, проти правця—0,01 МЕ/мол, проти кору — 1:10, проти грипу — 1:10, проти паротиту — 1:10 і т. д. Імунізація проти холери забезпечує захист 45-50% щеплених, проти дифтерії — 80%, проти туляремії, туберкульозу, віспи — до 100%.

Введення профілактичних препаратів іноді супроводжується розвитком поствакцинальних реакцій і ускладнень. Існують синдроми загальних і місцевих реакцій. Загальні характеризуються підвищенням температури, почуттям нездужання, розладами сну, апетиту, нудотою, головним болем, порушеннями серцевої діяльності, центральної нервової системи і т. д. Місцеві реакції виражаються змінами в місці введення препаратів (хворобливість, гіперемія, набряк, інфільтрація, регіонарний лімфаденіт тощо). При аерозольному та інтраназальному введенні можуть спостерігатися набряки слизуватих дихальних шляхів, кон’юнктивіти, при оральному — нудота, блювота, болі в животі та інші розлади.

Реактогенність та імуногенність вакцин при сумісному застосуванні декількох препаратів може істотно змінюватися у бік зниження або збільшення. Реальним способом боротьби з щеплювальними ускладненнями є врахування протипоказань при імунізації. Для імунізації кожною специфичною вакциною існує свій перелік протипоказань, але найчастіше як протипоказання розглядаються гострі інфекційні захворювання, загострення хронічних патологічних процесів, алергічні хвороби, імунодефіцити, деякі аутоімунні захворювання. Не можна вакцинувати осіб раніше, ніж через 30 днів після одужання, щеплення припустиме не раніше, ніж через 6-8 місяців після останнього загострення бронхіальної астми. Протипоказаннями для вакцинації є також захворювання ЦНС, енцефаліти, енцефалопатії, судомний синдром, хронічні захворювання нирок і печінки, важкі захворювання серцево-судинної системи, у тому числі гіпертонічна хвороба 2-го і 3-го ступенів; первинні імунодефіцити є абсолютними протипоказанням для застосування живих вакцин. При вторинних імунодефіцитах – щеплення дозволено тільки через кілька місяців після видужання або після оптимальної імунокорекції; протипоказанням є також злоякісні новоутворення.

Від способу і якості виготовлення вакцин залежить ефективність імунізації та можливість виникнення поствакцинальних ускладнень. Для вдосконалення вакцинних препаратів використовують різні засоби.

Очищення вакцин від баластових домішок є одним з головних напрямків їх поліпшення. Однак повне звільнення препаратів від цих сполук іноді зненацька призводить і до втрати імуногенності.

Використання ад’ювантів, тобто засобів, що неспецифічно підсилюють специфічну імунну відповідь. Інакше кажучи, ці препарати застосовуються тільки в поєднанні з вакцинами або анатоксинами. До ад’ювантів належать: звичайно гідроокис алюмінію, що створює депо й у такий спосіб уповільнює резорбцію введеного антигену і пролонгує імунну відповідь. Препарати типу нуклеїнату натрію, левамізолу, диуцифону, лейкінферону, мієлопептидів, синтетичні нуклеотиди й багато інших не створюють депо в організмі, але, інтенсифікуючи імунні реакції, прискорюють утворення антитіл, підвищують напруженість і подовжують тривалість вакцинального імунітету.

Проведення роздрібленої імунізації. При вливанні профілактичних препаратів малими дозами, але багаторазово, наприклад при внутрішньошкірній ін’єкції, досягається формування напруженого вакцинального імунітету при використанні сумарно більш низьких доз.

Врахування принципу конкретності імунної відповіді (Р. В. Петров, 1986) дозволяє, підбираючи індивідуальні дози і схеми імунізації, досягти високої ефективності. Можна поширити цей принцип на групи пацієнтів. Наприклад, у страждаючих на хронічний алкоголізм 2-ї стадії при введенні вакцини проти черевного тифу практично не формується напружений імунітет, що змушує або збільшувати дози вакцин у 2 рази або використовувати ад’юванти.