Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3398_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
11
Вирусы, чаще всего вызывающие ФС, включают: ВГЧ–6 типа
(детская розеола), гриппа, аденовирус и вирус парагриппа. ВГЧ–
6 является важным вирусом, наиболее часто причастного к ФС.
У 15–20% детей, госпитализированных по поводу инфекции грип-
па А, развиваются ФС. У детей с ФС на фоне инфекции ВГЧ–6
могут наблюдаться респираторные или желудочно-кишечные
симптомы. Пики частоты ФС в летние месяцы коррелируют с уве-
личением случаев гастроэнтеритов у детей, включая энтеровиру-
сы (таблица 2).
Инфекция ВДП – самый распространённый триггер (81,6%)
при ФС, за которым следуют острый гастроэнтерит (15,4%) и ИМП
(3%). Спектр вирусов, которые могут провоцировать ФС, весьма
многообразен, однако тип вирусной инфекции не имеет значения
для прогнозирования особенностей или будущих рецидивов ФС в
детском возрасте.
Вакцинация
У маленьких детей лихорадочные реакции часто наблюдаются
после прививок. Некоторые вакцинные препараты и возраст па-
циентов младшего детского возраста при их введении повышают
риск ФС. Большинство детских прививок приходится на эту воз-
растную группу, и 11% случаев ФС могут возникать в течение 2-х
недель после вакцинации (таблица 3). Вакцинация детей также
связана с относительным риском ФС в день и на следующий день
после вакцинации.
Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи
связана с повышенным риском ФС (10 дополнительных случаев
на 10 000 детей в возрасте от 16 до 23 месяцев, и 4 дополнитель-
ных случая на 10 000 детей в возрасте от 12 до 15 месяцев). ФС
могут также возникнуть после введения комбинированных дифте-
рийно–столбнячных, анатоксино–коклюшных, пневмококковых
конъюгированных вакцин и вакцины против гриппа. В связи с не-
большой распространённостью поствакцинальные ФС не должны
вызывать большого беспокойства, но врачи должны учитывать
этот риск при обследовании и лечении детей, склонных к судоро-
гам, провоцируемым лихорадкой.
12
Таблица 3. Связь между вакцинами и сроками возникновения ФС
Вакцина Период риска ФС
Грипп
1–3 день после
вакцинации
Комбинированная аттенуированная живая
вакцина от инфекций (ММР II)
5–12 день после
вакцинации
Комбинированная вакцина против кори
(ММРВ)
5–12 день после
вакцинации
АКДС
0–2 день после
вакцинации
Совмещенная вакцина против дифтерии (D),
столбняка (T), коклюша (aP; ацеллюлярная),
гемофильной палочки серотипа b (Hib),
вируса полиомиелита (P) – (DTaP-IPV-Hib)
1–2 день после
вакцинации
Роль прививок указывает, что участие инфекционного агента в
возникновении ФС двоякое. Во-первых, некоторые прививки сни-
жают риск ФС, предотвращая инфекцию, подчёркивая тем самым
роль определённых вирусов в возникновении ФС. Во-вторых, хотя
некоторые прививки повышают вероятность возникновения ФС в
течение короткого периода времени после вакцинации, в конеч-
ном итоге, они предотвращают заражение обычными вирусами,
вызывающими ФС, и снижают риск в целом.
Однако чётко доказанной причинно-следственной связи между
ФС и вакцинацией у детей на сегодняшний день нет. Эта взаимос-
вязь может усложняться другими факторами, такими как: возраст,
генетическая наследственность, тип вакцины, комбинация различ-
ных типов вакцин и время вакцинации (рисунок 3).
ТИП ВАКЦИНЫ
КОМБИНАЦИЯ ВАКЦИН
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ
ВРЕМЯ ВАКЦИНАЦИИ
ВАКЦИНАЦИЯ
РИСК
ФЕБРИЛЬНЫХ
СУДОРОГ
ЭФФЕКТ
Рисунок 3. Факторы, усиливающие влияние вакцинации на развитие ФС
13
Следовательно, некоторые вакцины могут быть связаны с по-
вышенным риском ФС, особенно у детей с личным и семейным
анамнезом ФС. Дети с генетическим синдромом эпилепсии склон-
ны к ФС, поэтому им следует избегать некоторых прививок. На-
стоятельно рекомендуется выбирать вакцины с более низким ри-
ском развития ФС и вводить эти вакцины во время окна низкого
риска календаря прививок.
Дефицит витаминов и микроэлементов
В последнее десятилетие к факторам риска, увеличивающим
частоту и рецидивы простых ФС у детей, были добавлены такие
причины как гипоцинкемия, низкий уровень натрия и низкий уро-
вень витаминов группы B. Дефицит витамина D также в значитель-
ной степени связан с простыми ФС у пациентов детского возраста.
Сообщалось о некоторой достоверной связи между железодефи-
цитной анемией и простыми ФС. В некоторых РКИ было продемон-
стрировано, что у детей с ФС наблюдались более низкие уровни же-
леза и цинка по сравнению с детьми с лихорадкой, но без судорог.
Исследование ФС у индийских детей в возрасте от 3-х месяцев
до 5 лет показало более низкие уровни цинка в сыворотке крови у
пациентов с судорогами по сравнению с пациентами того же возраста
с лихорадкой, но без судорог. В другом исследовании у детей с ФС
дефицит железа был почти в 2 раза выше, чем у детей с лихорадкой, у
которых не было судорог. Иные работы показали, что уровни селена
у пациентов детского возраста с ФС были значительно ниже, чем у
детей с лихорадкой без судорожного синдрома. Кроме того, уровни
селена в сыворотке детей с ФС были статистически значимо ниже,
чем уровни селена через несколько месяцев после выздоровления.
Чтобы выяснить, могут ли данные ассоциации иметь важное
значение для профилактики или быть прогностическими ценными,
необходимы крупные популяционные РКИ в данном направлении.
Факторы риска манифестации фебрильных судорог
Вирусные инфекции являются наиболее распространённой при-
чиной лихорадочных заболеваний, связанных с первичными ФС. Не-
которые прививки также являются известным фактором дебюта ФС у
детей, причём период риска после вакцинации варьирует в зависимо
-
сти от вакцины. Лихорадка выше 38°C и более, короткая продолжи-
тельность лихорадки увеличивают вероятность манифестации ФС.
14
Семейный анамнез по ФС или эпилепсии повышает риск ФС,
который описан у 25–40% детей с первичными ФС. Дебют ФС
чаще встречается у пациентов с неврологическими нарушения-
ми, такими как ДЦП или ЗНПР. Лечение детей в отделении но-
ворожденных в течение 28 дней, низкие уровни цинка и железа
в сыворотке также связаны с повышенным риском манифестации
ФС (таблица 4). Некоторые факторы риска окружающей среды
(загрязнение воздуха, уличный шум) имели положительную кор-
реляцию с увеличением частоты первичных ФС, включая куре-
ние или злоупотребление алкоголем со стороны матери, а также
выраженный материнский стресс во время беременности. Дебют
ФС увеличивается в геометрической прогрессии: некоторые РКИ
показали, что вероятность возникновения ФС возрастает до 28% у
детей с двумя факторами риска по данной патологии.
Факторы риска рецидива фебрильных судорог
Рецидив ФС возникает у 30–50% детей после первого эпизода
ФС. Каждый дополнительный приступ ФС увеличивает риск ре-
цидивов (таблица 4), что позволяет предположить, что ФС приво-
дят к снижению судорожного порога в головном мозге. Известно,
что индивидуальный судорожный порог ниже у детей младшего
возраста и у пациентов с семейным анамнезом ФС.
Внимание! Субфебрильная температура
связана с более высоким риском рецидива ФС.
Факторы риска осложнений фебрильных судорог
(риск афебрильных судорог и эпилепсии)
Большинство ФС разрешаются спонтанно и благоприятно,
дети полностью восстанавливаются в течение 24-х часов с мини-
мальными последствиями для ЦНС, особенно при простых ФС.
Однако пациенты младшего возраста с семейным анамнезом ФС
или эпилепсии, а также со сложными ФС имеют высокую вероят-
ность развития дальнейших афебрильных судорог или эпилепсии
(таблица 4). Тем не менее, необходимо признать, что достоверная
связь между ФС и эпилепсией в детском возрасте до сих пор не
установлена. Корреляция между ними может быть связана с име-
ющейся аномалией головного мозга, которая предрасполагает ре-
бёнка как к ФС, так и к эпилепсии, или же ФС могут стимулиро-
15
вать нарушение развитие головного мозга ребёнка, делая его более
восприимчивым к эпилепсии в более позднем возрасте.
Факторы риска, предрасполагающие к афебрильным судоро-
гам после возникновения ФС:
• Эпилепсия в семейном анамнезе;
• Наличие иных неврологических заболеваний в анамнезе, в
том числе ЗНПР;
• Сложные ФС;
• Длительные судороги и ФЭС;
• Множественные рецидивы ФС.
Факторы риска, предрасполагающие к развитию эпилепсии
после возникновения ФС:
• Длительная лихорадка;
• Наличие ФЭС в анамнезе;
• Рецидив ФС;
• Эпилепсия в семейном анамнезе;
• Низкие оценки по шкале Апгар при рождении;
• ДЦП в анамнезе.
Таблица 4. Факторы риска первых ФС, рецидива ФС и эпилепсии
после ФС
Первичные ФС Рецидив ФС Эпилепсия
1. Родственни-
ки первой или
второй степени
родства с анам-
незом ФС.
2. Нахождение
и лечение в
отделении для
новорожденных
>28 дней.
3. ЗНПР.
4. Высокая ли-
хорадка.
1. Возраст < 18 меся-
цев.
2. Семейный анамнез
ФС.
3. Субфебрильная
температура.
4. Посещение детско-
го сада.
5. Лихорадка менее
чем за 1 час до при-
ступа.
6. Частые лихорадоч-
ные заболевания.
6. Множественные ФС
во время одного и того
же лихорадочного за-
болевания.
7. ЗНПР.
1. Более короткая продол-
жительность лихорадки
(< 1 часа) перед присту-
пом.
2. Начало ФС в возрасте до
1 года или после 3-х лет.
3. Аномалии развития
ЦНС.
4. Сложные ФС.
5. Семейный анамнез эпи-
лепсии.
6. Низкая оценка по шка-
ле Апгар на 5-й минуте
рождения
7. Эпилептиформные изме-
нения на ЭЭГ.
16
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
Патогенез ФС в детском возрасте включает в себя несколько
взаимосвязанных патофизиологических механизмов (рисунок 4).
Во-первых, высокая температура изменяет многие функции
нейронов, включая некоторые термочувствительные ионные кана-
лы. Это влияет на возбуждение клеток головного мозга и увеличи-
вает вероятность возникновения массивной активности нервных
клеток, в результате чего и развиваются судороги. ФС диагности-
руются преимущественно у детей в возрасте до 3-х лет, которые
имеют низкий судорожный порог.
Во-вторых, известно, что частью патофизиологического меха-
низма ФС является воспалительный процесс, включающий секре-
цию цитокинов на периферии и в головном мозге. Установлено,
что пироген ИЛ–1β способствует возникновению лихорадки, и,
наоборот, высокая температура приводит к усиленному синтезу
этого цитокина в гиппокампе. ИЛ–1β увеличивает возбудимость
нейронов, действуя как через глутамат, так и через ГАМК, что
снижает судорожный порог.
В-третьих, гипервентиляция и алкалоз, вызванные гипертер-
мией, были предложены как ключевой элемент генерации ФС, по-
скольку системный алкалоз приводит к сдвигу кривой диссоциации
оксигемоглобина влево и ухудшению церебральной оксигенации.
Вакцинация, инфекция (респираторные вирусы)
Синтез ИЛ–1B в гиппокампе
ЛИХОРАДКА
Воздействие высокой температуры на ионные каналы
↑ глутамат и/или ↓ ГАМК (дисрегуляция глутаматергической и ГАМКергической нейротрансмиссии)
Гипервозбудимость нейронов
СУДОРОГИ
Рисунок 4. Основные звенья патогенеза ФС
17
Лихорадка и индукция судорог
Недавние исследования показали, что пренатальные и ранние
послеродовые триггеры могут влиять на механизмы, которые при-
водят к эпилептогенезу, изменяя нейропластичность развивающе-
гося головного мозга ребёнка. Считается, что пренатальная ин-
фекция у ребёнка, стресс во время беременности или негативное
воздействие факторов окружающей среды, перинатальная гипок-
сически–ишемическая энцефалопатия приводят к снижению судо-
рожного порога за счёт нарушения функции астроцитов и микро-
глии. Наличия «второго удара» (например, лихорадки на фоне ин-
фекционного процесса) в развивающемся головном мозге ребёнка
может быть достаточно, чтобы вызвать судорожную активность.
Имеется предположение, что повышение температуры в голов-
ном мозге увеличивает активность нейронов, которая приводит к
индукции судорог. В частности, гипертермия сама по себе может
повысить возбудимость пирамидных и зубчатых гранулярных кле-
ток, а также снижает работу тормозных интернейронов. ФС могут
активировать размножение эктопических гранулярных клеток,
которые делают головной мозг ребёнка гипервозбудимым (это
может объяснить повышенный риск рецидива ФС у детей после
первого приступа). Данные механизмы потенцируют судорожную
активность, снижение судорожного порога, что делает головной
мозг в раннем детском возрасте восприимчивым к возникновению
ФС (в отличие от взрослых, у которых данной патологии практи-
чески не бывает).
Лихорадка и активация иммунных путей
Помимо воздействия на ЦНС, лихорадка может вызывать
ФС по воспалительному пути. ИЛ–1α и ИЛ–1β, ИЛ–6, TNF–α и
ФНО–α являются главными цитокинами пирогенного пути, при
этом ИЛ–10 представляют собой противовоспалительный цито-
кин, вырабатываемый в ответ на IL–1β, IL–6 и ФНО–α. Многочис-
ленными РКИ доказано, что уровень ИЛ–1β и ИЛ–10 повышается
при ФС. Доклинические работы, сравнивающие животных с ФС
и без них, также продемонстрировали достоверно повышенные
уровни ИЛ–1β, особенно в гиппокампе, при наличии лихорадки и
судорожного синдрома.
Различные вирусные инфекции, как правило, связаны с повы-
шением уровня специфических воспалительных цитокинов. Ис-
18
следования показали более частые генетические мутации в генах
ИЛ–1α и ИЛ–1β у пациентов с височной эпилепсией и ИЛ–1β у
пациентов с ФС по сравнению со здоровыми детьми. Такие мута-
ции могут приводить к образованию вариаций данных воспали-
тельных цитокинов, способствующих судорогам.
На сегодняшний день очевидно, что жаропонижающие сред-
ства, ингибирующие ПГЕ
2
, не уменьшают продолжительность или
рецидив ФС у детей. Это указывает на то, что простагландины,
которые продуцируются за счёт высвобождения цитокинов при
температурной реакции, не вызывают судорог при лихорадочных
заболеваниях.
Таким образом, в патофизиологии ФС присутствует выражен-
ный воспалительный механизм, который приводит к нарушению
синтеза нейротрансмиттеров и активации микроглии (рисунок 5).
ИНФЕКЦИЯ
ЛИПОПОЛИСАХАРИДЫ
МАКРОФАГИ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ
ОТВЕТ
Проникновение ИЛ–1β, ИЛ–6, ФНО–α через ГЭБ
ЦОГ–2
МИКРОГЛИЯ
ПГЕ
2
Дисрегуляция глутаматергического
и ГАМергического сигналинга
ЛИХОРАДКА + СУДОРОГИ
Рисунок 5. Роль воспаления в патогенезе ФС
19
Нейротрансмиттерный дисбаланс
Цитокины пирогенного пути (в первую очередь ИЛ–1β) дей-
ствуют как на возбуждающую (глутаматергическую), так и на тор-
мозную (ГАМКергическую) систему головного мозга. Глутамат
является основным возбуждающим нейромедиатором, ЦНС. Тре-
мя основными ионотропными рецепторами глутамата являются:
N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA), α-амино-3-гидрок-
си-5-метилизоксазол-4-пропионат (AMPA) и рецепторы каиновой
кислоты (KA). ИЛ–1β стимулирует ионотропные взаимодействия
глутаматных рецепторов (между глутаматом и АМРА–рецептора-
ми). Связывание глутамата с AMPA–рецепторами приводит к при-
току большого количества ионов натрия в клетку и оттоку ионов
калия из клетки, что вызывает деполяризацию мембраны.
Магний, обнаруженный в ионных каналах NMDA–рецепторов,
в значительном количестве поступает в клетки во время деполя-
ризации мембраны. Связывание глутамата с NMDA–рецептора-
ми, наряду с поступлением магния, приводит к открытию ионных
каналов, вызывая приток кальция клетку. Увеличение количества
ионов кальция в клетке запускает каскад реакций и транскрипци-
онных изменений, которые затем приводят к судорогам.
ГАМК, тормозной нейротрансмиттер, противодействует воз-
будимости нейронов, связываясь с одним из двух его рецепторов,
ГАМК
А
и ГАМК
В
. ГАМК
А
регулирует поступление хлоридов в
клетку, оказывая быстрое ингибирующее действие при деполяри-
зации мембраны. Повышенные концентрации ИЛ–1β снижают ак-
тивность взаимодействия ГАМК с рецептором ГАМК
А
. Несколько
исследований показали, что снижение токов, опосредованных ре-
цептором ГАМК
А
, может быть вызвано гипертермией, возникаю-
щей в результате инфекции.
Таким образом, нарушение регуляции возбуждения и тормо-
жения вместе с лихорадкой, возникающей во время воспаления,
приводит к возникновению ФС.
ТИПЫ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ
И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ФС обычно возникают в течение первых 24 часов от момента
начала заболевания, часто в первый час лихорадки. Средняя про-
должительность ФС составляет 4–7 минут, и только 10–15% из
20
них сохраняются более 10 минут. У пациентов обычно наблюдает-
ся высокая температура ≥ 39°C. У детей ФС могут развиться в лю-
бой момент лихорадочного заболевания, а максимальный уровень
лихорадки может появиться уже после судорог.
Основные признаки и симптомы ФС у детей включают: поте-
рю сознания, нарушение ритма дыхания, бледность или цианоз,
пену изо рта, закатывание глаз или фиксированный взгляд. Потеря
сознания во время приступа является обязательным признаком.
Генерализованный тонико-клонический припадок на фоне высо-
кой температуры развивается по классической схеме (рисунки 6 и 7).
Рисунок 6. Тоническая фаза
Рисунок 7. Клоническая фаза
После припадка у ребёнка может возникнуть постиктальный
период (изменённое состояние сознания после эпилептического
припадка), который проявляется сонливостью, возбуждением или
спутанностью сознания продолжительностью до 30 минут после
окончания приступа ФС.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана