Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_1966_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
61
Длительность хирургического вмешательства была значимо больше среди пациентов с
фистулой В/С в сравнении с б/х утечкой, p=0,019. Данные наблюдения говорят о клинической
значимости данного параметра, что согласуется с результатами предыдущих исследований.
Клиническая значимость данного параметра может быть связана с более высокой технической
сложностью и травматичностью хирургического вмешательства большей продолжительности,
что способствует развитию осложнений. В тоже время, значимые различия были получены
между группой «Нет фистул» и группами «б/х утечка» и «Б\х утечка + фистулы В/С», p=0,001 и
p=0,015. Однако в данных группах время операции было меньше в сравнении с пациентами без
панкреатических свищей, между изолированной группой фистул В/С и группой «нет фистул»
значимых различий получено не было. Кроме того, в некоторых исследования клиническая
значимость данного параметра не была доказана [57]. Полученные результаты позволяют
предположить что клиническая значимость продолжительности хирургического вмешательства
носит второстепенных характер и проявляется в зависимости от других факторов. Тем не менее
учет данного параметра может быть полезен для прогнозирования ПОПФ, что может быть
осуществлено при помощи математического моделирования (Глава 5).
4.3. Оценка качественных параметров и корреляционный анализ
Для оценки влияния исследуемых параметров на развитие ПОПФ, с учетом качественных
характеристик, проводился корреляционный анализ с помощью непараметрического метода
ранговой корреляции Кендалла, при этом параметр, характеризующий развитие панкреатической
фистулы, был задан 3 способами. В первом случае отсутствие фистулы, биохимическая утечка и
фистула В/С рассматривались как отдельные классы одного параметра. В случае бинарных
характеристик панкреатической фистулы в качестве параметра рассматривалась принадлежность
пациента к объединенной группе «Нет фистул+б/х утечка» и отдельно - «Б/х утечка + фистулы
В/С» (табл. 9). Данный подход позволяет оценить влияние биохимической утечки на развитие
симптомных панкреатических свищей и общие факторы риска их развития.
На основе результатов корреляционного анализа можно отбирать параметры для создания
прогностических систем практического применения на основе искусственного интеллекта.
Кроме того, оценка корреляционных зависимостей позволяет оценить результаты
моделирования на основе алгоритмов машинного обучения (Глава 5). Применение методов
ранговой корреляции является необходимым этапом методики математического моделирования
клинических состояний, которая описана в Главе 3.
62
Для количественных параметров таких как возраст, время операции, объем кровопотери,
ИМТ значимых корреляций выявлено не было (табл. 9). Следует отметить, что метод ранговой
корреляции обладает меньшей статистической мощностью в сравнении с параметрическим
критериям Стьюдента и его непараметрическим аналогом – критерием Мана-Уитни, которые
использовались для оценки влияния количественных параметров на развитие ПОПФ (раздел
4.2.). Поэтому при наличии значимых различий между группами по результатам расчета
критериальных статистик, отсутствие значимых корреляций в данном разделе не следует
рассматривать как признак незначимости потенциального фактора риска [77].
При оценке динамики лабораторных показателей, уровня амилазы крови и в отделяемом
по дренажу, лейкоцитов по данным общеклинического анализа крови, учитывались также
значения на 20 сутки после ПДР, однако при проведении корреляционного анализа и
математического моделирования использовались значения, известные до 15 дня после операции,
так как прогнозирование развития фистул на 20 день затруднено из-за малого количества
пациентов с первым повышением уровня амилазы в такой поздний срок после вмешательства.
Таблица 9 – Корреляционные связи между развитием панкреатических фистул и остальными
клиническими параметрами
Параметры корреляционного
анализа
Клинические параметры
3 класса:
нет фистул-
0; Б/х
утечка - 1;
фистулы
В/С-2
2 класса: нет
фистул -0;
Б/х утечка и
фистулы
В/С - 1;
2 класса: нет
фистул и Б/х
утечка -0;
фистулы В/С - 1;
Возраст
-0,138 -0,156 -0,048
Пол (1-мужской, 2-женский)
-0,144 -0,193 0,053
Резекция сосудов (1-да, 0-нет)
-0,063 -0,043 -0,119
Диаметр вирсунгова протока,
мм
-0,148 -0,171 -0,047
Субъективная плотность ПЖ (1-
мягкая, 0-плотная)
0,195 0,203 0,117
Анастомоз по Блюмгарту (1-да,
0-нет)
0,092 0,102 0,041
Анастомоз по РУ (1-да, 0-нет)
-0,104 -0,160 0,112
Время операции, мин
-0,130 -0,170 0,024
Объем кровопотери, мл
-0,127 -0,160 -0,008
Пункционная энтеростома (1-да,
0-нет)
0,083 0,073 0,105
ИМТ
0,042 0,033 0,058
НАПХТ (1-да, 0-нет)
-0,051 -0,042 -0,073
Стадия
-0,125 -0,126 -0,108
Морфологический тип опухоли
1
-0,098 -0,125 0,009
63
Примечание.
1
Морфологический тип опухоли был ранжирован в зависимости от
прогностической значимости: аденокарцинома – 2 (наименее благоприятный), злокачественные
нейроэндокринные опухоли – 1, другие, доброкачественные новообразования – 0 (наиболее
благоприятный прогноз). Примечание. Полужирным выделены значимые коэффициенты
корреляции Кендалла, p<0,05
Так, была выявлена значимая отрицательная корреляция слабой силы между диметром
Вирсунгова протока и развитием биохимической утечки и/или фистулы класса В/С, r=-0,171
(табл. 9), что говорит о наличии взаимосвязи между малым диаметром Вирсунгова протока и
развитием осложнения. Данный результат соответствует показателям критериальных статистик
и наблюдениям, представленным в международных и отечественных работах, [46, 47, 98]однако
при отдельном рассмотрении фистул В/С и биохимической утечки подобных различий выявлено
не было.
При обозначении мужского пола числом 0, а женского 1 выявлена значимая
отрицательная корреляционная связь, r=-0,193, что говорит о взаимосвязи между отнесением
пациента к группе «Б/х утечка + фистулы В/С» и мужским полом. Среди пациентов этой группы
доля мужчин составляла 65,22% (табл. 10). Поэтому мужской пол можно рассматривать в
качестве предиктора клинически значимого повышения уровня амилазы в отделяемом по
дренажу, что повышает риск развития симптомной фистулы.
Следует отметить, что подобная оценка влияния параметра пола возможна с точки зрения
принятых подходов к статистической обработке данных, так как исследуемый показатель
аналогично имеет дискретное распределение и принимает два взаимоисключающих значения,
аналогично параметрам со значениями «да/нет».
Продолжение Таблицы 9
G
0,029 0,041 -0,014
R-cтатус
-0,036 -0,050 0,018
Размер опухоли, см
3
-0,176 -0,167 -0,171
Амилаза крови 1-5 п/о дни
0,207 0,215 0,126
Амилаза крови 10-15 п/о дни
0,199 0,2 0,149
Амилаза дренажа 1-5 п/о дни
0,539 0,587 0,296
Амилаза дренажа 10-15 п/о дни
0,296 0,317 0,225
Лейкоциты ОАК 1-5 п/о дни
0,074 0,076 0,040
Лейкоциты ОАК 5-7 п/о дни
0,212 0,208 0,182
Лейкоциты ОАК 10-15 п/о дни
0,128 0,108 0,177
64
Таблица 10 – Основные качественные параметры
Примечание. В таблице указаны доли пациентов в каждой группе, для которых переменная обозначающая наличие параметра принимала
значения 1 или 0.
Группы
Параметры
Все пациенты Нет фистул
Нет фистул+б/х
утечка
Б/х утечка
Б/х
утечка+фистулы
В/С
Фистулы В/С
X=1 X=0 X=1 X=0 X=1 X=0 X=1 X=0 X=1 X=0 X=1 X=0
Пол (0-мужчины, 1-
женщины)
49,3% 50,7% 55,43%
44,57%
47,46% 52,54% 19,23%
80,77% 34,78% 65,22% 55,00%
45,00%
1-да, 0-нет
Резекция сосудов
22,14%
77,86%
23,91%
76,09%
24,58% 75,42% 26,92%
73,08% 19,57% 80,43% 10,00%
90,00%
Структура ПЖ
субъективно
15,09%
84,91%
7,69% 92,31%
13,33% 86,67% 21,05%
78,95% 22,22% 77,78% 25,00%
75,00%
Анастомоз по
Блюмгарту
16,31%
83,69%
13,98%
86,02%
15,97% 84,03% 23,08%
76,92% 21,74% 78,26% 20,00%
80,00%
Анастомоз по РУ
27,66%
72,34%
33,33%
66,67%
26,05% 73,95% 0,00% 100,00%
17,39% 82,61% 40,00%
60,00%
Пункционная
энтеростома
19,72%
80,28%
18,09%
81,91%
18,33% 81,67% 19,23%
80,77% 23,91% 76,09% 30,00%
70,00%
НАПХТ
10,56%
89,44%
11,70%
88,30%
11,67% 88,33% 11,54%
88,46% 8,70% 91,30% 5,00% 95,00%
R-cтатус
12,78%
87,22%
13,95%
86,05%
12,61% 87,39% 8,00% 92,00% 11,11% 88,89% 15,00%
85,00%
Периневральная
инвазия
47,14%
52,86%
56,52%
43,48%
50,85% 49,15% 30,77%
69,23% 28,26% 71,74% 25,00%
75,00%
Васкулярная инвазия
41,73%
58,27%
50,55%
49,45%
45,30% 54,70% 26,92%
73,08% 21,74% 78,26% 15,00%
85,00%
65
Выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между васкулярной и
периневральной инвазией и развитием биохимической утечки и фистул класса В/С (табл.9). Так,
среди пациентов, у которых не было выявлено фистулы частота выявления периневральной и
васкулярной инвазии была 56,52% и 50,55%, у пациентов с биохимической утечкой – 30,77% и
29,92%, а в случае фистул В/С – 25% и 15%. Для объединенной группы «Б/х утечка + фистулы
В/С» значения были 28,26% и 21,74%, в случае «Нет фистул + б/х утечки) – 50,85% и 45,3% (табл.
10). Данные наблюдения могут говорить о более благоприятном прогнозе развития ПОПФ в
случае наличия периневральной и васкулярной инвазии опухоли, что соответствует с
результатам многоцентровом ретроспективном исследования, Villodre C. et al, 2023, согласно
которым у пациентов с васкулярной инвазией опухоли реже наблюдались симптомные
панкреатические фистулы [111].
При оценке других клинико-морфологических показателей, таких как гистологический
тип и степень злокачественности опухоли, стадия заболевания, а также R-статус краев резекции
отсутствовали значимые корреляции с развитием ПОПФ, фистулы В/С и/или биохимической
утечки (табл. 9). Аналогичные результаты были получены для проведённой НАПХТ
(неоадъювантной полихимиотерапии). Относительные значения данных параметров
представлены в таблицах 10-12.
Применение различных хирургических техник: анастомозов по Блюмгарту и по РУ,
наложение пункционной энтеростомы, а также выполнение резекций сосудов значимо не
коррелировало с развитием панкреатической фистулы В/С и биохимической утечки. Отсутствие
значимых взаимосвязей между субъективной плотностью поджелудочной железы и развитием
ПОПФ может быть связано с особенностями хирургической тактики: при выявлении
субъективно мягкой поджелудочной железы и наличии других факторов риска согласно FRS
(fistula risk score), IGSPF выполнялась инициальная панкреатэктомия, что является критерием
невключения для данного исследования (Глава 2).
66
Таблица 11 – Распределение по стадиям в исследуемых группах
Группы
Стадии
Все пациенты
Нет фистул
Нет фистул+
б/х утечка
Б/х утечка
Б/х утечка+
фистулы В/С
Фистулы В/С
I 17,56% 13,95% 17,12% 28,00%
25,00% 21,06%
IIa 32,82% 32,56% 31,53% 28,00%
34,09% 42,11%
IIb 27,48% 27,91% 27,03% 24,00%
25,00% 26,32%
III 60,30% 60,47% 58,56% 52,00%
59,09% 68,43%
IV 6,87% 6,98% 8,11% 12,00%
6,82% 0,00%
Таблица 12 – Морфологические характеристики исследуемых групп
Группы
Морфологические
характеристики
Все пациенты
Нет фистул
Нет фистул+
б/х утечка
Б/х утечка
Б/х утечка+
фистулы В/С
Фистулы В/С
Гистологический тип опухоли
Аденокарцинома 90,15% 91,86% 89,19% 80,00% 84,44% 90,00%
Нейроэндокринные
опухоли
7,58% 8,14% 8,11% 8,00% 8,89% 10,00%
Другие опухоли 2,27% 0,00% 2,70% 12,00% 6,67% 0,00%
Степень дифференцировки
G1 0,85% 0,00% 1,05% 5,26% 2,56% 0,00%
G2 26,50% 26,32% 24,21% 15,79% 25,64% 35,00%
G3 58,97% 63,16% 62,11% 57,89% 51,28% 45,00%
G4 12,82% 10,53% 11,58% 15,79% 17,95% 20,00%
Доброкачественные
опухоли
0,85% 0,00% 1,05% 5,26% 2,56% 0,00%
67
4.3.1. Уровень амилазы в отделяемом по дренажу
Так как повышение амилазы в отделяемом по дренажу является основным
диагностическим признаком ПОПФ, нами была проведена оценка ее корреляций с остальными
клинико-морфологическими характеристиками (табл.13). Была выявлена значимая
отрицательная корреляционная связь средней силы между диаметром Вирсунгова протока и
уровнем амилазы в отделяемом по дренажу на 1-5 сутки после операции, r=-0,312, что
подтверждает взаимосвязь между малым размером главного панкреатического протока и
формированием ПОПФ.
Аналогичные результаты были получены при оценке корреляций между НАПХТ и
уровнем амилазы на 10-15 сутки, r=-0,281, что говорит о более низкой вероятности повышения
уровня амилазы у пациентов, которые получали лекарственное лечения до операции. Данное
наблюдение может быть связано с повышением плотности поджелудочной железы в следствие
ее фиброзирования на фоне НАПХТ [49, 74]. Однако статистически значимый результат связан
лишь с повышением уровня амилазы на 10-15 дни, а в при оценке корреляционных связей с
диагностированной фистулой В/С и б/х таковых получено не было (табл. 9). В случае остальных
клинико-морфологических параметров значимых корреляций с уровнем амилазы в отделяемом
по дренажу выявлено не было.
Таблица 13 – Корреляционные связи между развитием уровнем амилазы в отделяемом по
дренажу и остальными параметрами
Измерения амилазы в отделяемом
по дренажу
Параметры
1-5 п/о дни 10-15 п/о дни
Возраст -0,164 -0,047
Пол -0,105 -0,116
Резекция сосудов (1-да, 0-нет) -0,022 -0,146
Диаметр Вирсунгова протока -0,312 -0,085
Субъективная плотность ПЖ (1-мягкая, 0-
плотная)
0,209 0,187
Анастомоз по Блюмгарту (1-да, 0-нет) -0,185 -0,076
68
Примечание. Полужирным выделены значимые коэффициенты корреляции
Кендалла, p<0,05
Продолжение Таблицы 13
Анастомоз по РУ (1-да, 0-нет) 0,064 0,002
Время операции, мин -0,092 0,178
Объем кровопотери, мл -0,037 0,128
Пункционная энтеростома (1-да, 0-нет) 0,142 0,150
ИМТ 0,102 -0,104
НАПХТ (1-да, 0-нет) -0,092 -0,281
Стадия -0,060 0,163
Морфологический тип опухоли -0,090 0,085
G 0,118 0,101
R-cтатус -0,099 0,038
Размер опухоли, см3 -0,141 0,024
Периневральная инвазия (1-да, 0-нет) -0,205 0,001
Васкулярная инвазия, (1-да, 0-нет) -0,170 0,090
69
ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
5.1. Оценка качества алгоритмов
На основе исследуемых параметров были разработаны и обучены модели на основе
алгоритмов машинного обучения: логистической регрессий, Random forest и CatBoost для
бинарных моделей, способных предсказывать развитие Б/х утечки и клинически значимых
фистул класса В и С, и для моделей, предсказывающих изолированное развитие фистул В/С.
Была разработана трехмерная модель, учитывающая отсутствие осложнений, развитие Б/х утечки
и симптомных ПОПФ в качестве отдельных классов. В случае каждого алгоритма отбиралась
наиболее точная комбинация гиперпараметров модели с помощью стандартных алгоритмов,
используемых при анализе данных с помощью машинного обучения: LogisticRegressionCV и
GridSearchCV (Глава 3). По результатам сравнения алгоритмов по метрике точности roc auc, были
отобраны наиболее точные для каждого типа модели. Отдельно оценивались модели, обученные
на основе пред- и интраоперационных клинических данных и с добавлением параметров,
известных на 1-5 сутки после операции. Таким образом, было разработано 6 моделей, и для
каждой из них среди трех алгоритмов был отобран наиболее эффективный [29, 60, 110].
На данном этапе при построении моделей использовалось максимальное количество
доступных для оценки параметров с целью последующей оценки их значимости как
потенциальных предикторов ПОПФ. Основным критерием отбора явилась представленность
значений параметров среди не менее чем 70% наблюдений и возможность восполнения
пропущенных показателей на этапе формирования датасета (Глава 3). В разделе 5.3.
представлены подходы к оптимизации наборов данных с целью повышения качества модели и
исключения незначимых факторов риска. Однако подробное описание отбора параметров и
алгоритмов необходимо для статистического обоснования незначимости потенциальных
факторов риска, особенно в тех случаях, когда результат находит неоднозначные подтверждения
в литературе.
Так, для бинарной модели «Нет фистул» vs «Б/х утечка + Фистула В/С» наибольшей
точностью обладал алгоритм Random forest при использовании данных, известных на 1-5 сутки
после операции, roc auc 0,84±0,08 (𝑋
± 𝜎), 0,83 по интегральному показателю, формула (8). В
случае обучения алгоритмов на пред- и интраоперационных данных логистическая регрессия
обладала наибольшей точностью, roc auc 0,71±0,08 (𝑋
± 𝜎), 0,68, формула (8) (табл.14).
70
Таблица 14 – Качество бинарных моделей «Нет фистул» vs «Б/х утечка + Фистула В/С»
Алгоритм
Модель
Логистическая
регрессия
Random forest CatBoost
5-кратная Кросс-валидация, roc auc,
𝑿
±
𝝈
1
Пред- и
интраоперационные
данные
0,71±0,08 0,66±0,06 0,64±0,77
1-5 день после
операции
0,76±0,1 0,84±0,08 0,82±0,11
5-кратная Кросс-валидация, roc auc,
∫
𝐭𝐩𝐫
(
𝐟𝐩𝐫
)
𝒅
𝟏
𝟎
𝐟𝐩𝐫
2
Пре- и
интраоперационные
данные
0,68 0,66 0,65
1-5 день после
операции
0,75 0,84 0,83
Примечание.
1
Среднее значение roc auc по 5 этапам кросс-валидации с поправкой на
стандартное отклонение.
2
Интегральный показатель roc auc, формула (8)
Параметр roc auc отражает соотношения между ложноотрицательными и истинно
положительными ответами модели на основе кросс-валидации. Значение 0,5 соответствует
точности случайного выбора, 1 – точности идеального классификатора. При этом достаточной
для практического применения точностью являются значения от 0,6-0,7, значения более 0,8
соответствуют высокой точности и значения более 0,9% редко достижимы в широкой практике
анализа данных и соответствует высокопроизводительным моделям. В тоже время завышенная
точность, более 95% может говорить о переобучении модели и может быть обусловлена
наличием высоко скоррелированных показателей, а также малым количеством наблюдений.
Таким образом, полученные результаты говорят о высокой точности моделей [36, 37, 62, 78].
В случае бинарных моделей «Нет фистул+ Б/х утечка» vs «Фистула В/С» все алгоритмы,
построенные на основе пред- и интраоперационных данных имели точность roc auc менее 0,6
(табл.15), что говорит о низкой точности моделей и невозможности выделить эффективный
алгоритм, пригодный для анализа факторов риска и практического применения [36, 62, 78]. При
добавлении данных, известных на 1-5 послеоперационные дни наибольшей точностью обладал
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана