Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения. Учебное пособие
.pdf
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Получение «биогенных» УКЖ радионуклидов
Таблица 14
Ядерные
реакции
Содержание
в природной
смеси, %
11
Ñ (β+ — 99,8 %, ÝÇ — 0,2 %, ìàêñ. Å
14
N (p, α)
11
B (p, n)
10
B (d, n)
11
B (d, 2n)
13
N (β+ — 99,8 %, ÝÇ — 0,2 %, ìàêñ. Å
16
O (p, α)
12
C (d, n)
14
N (p, pn)
15
O (β+ — 99,9 %, ÝÇ — 0,1 %, ìàêñ. Å
14
N (d, n)
12
C ( 4He, n)
16
O (p, pn)
18
F (β+ — 96,9 %, ÝÇ — 3,1 %, ìàêñ. Å
> 99
80
20
80
> 99
98,9
96,63
99,63
98,9
99,76
Прямые реакции
18
O (p, n)
20
Ne (d, 4He)
16
O ( 4He, pn)
16
O ( 3He, p)
Косвенные реакции:
16
O ( 4He, 2n)
16
O ( 3He, n)
0,2
90,51
99,76
99,76
99,76
99,76
18
Ne (β+ Ò
1/2
Энергия частиц,
ÌýÂ
= 960 ÊýÂ; Ò
β+
15
22
7,5
11,5
= 1190 ÊýÂ; Ò
β+
18
7/5
22
= 1723 ÊýÂ; Ò
β+
15
25
33
= 635 ÊýÂ; Ò
β+
15
76
40
20
= 1,67 ñåê)18F
40
36
Выход «толстой»
мишени, мКи/мкА·ч
= 20,38 ìèí)
1/2
280
756
3
10
= 9,97 ìèí)
1/2
24
100
460
= 2,03 ìèí)
1/2
65
25
= 109,8 ìèí)
1/2
56
15
11
9
14
10
В связи с коротким периодом полураспада УКЖ РН, общая
продолжительность цикла от момента их получения до введения
пациенту готового РФП должна быть минимальной, что требует
полной автоматизации процессов на всех стадиях и компактного
сосредоточения всего технологического и медицинского оборудования
в едином комплексе, включающем ускоритель, защитное оборудование,
блоки радиохимического синтеза с системой дозировки и контроля
качества РФП, горячие камеры и прочее (см. рис. 17).
Важнейшим звеном технологии является блок радиохимического
синтеза, который должен обеспечивать высокую воспроизводимость
получения РФП с одновременной гарантией их качества. Все это требует
абсолютной стандартизации методик и проведения технологических
приемов без ручного вмешательства со стороны оператора.
81
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Горячие камеры
локи
иклотрон
ЭТ-сканер
Мишень
РФ
риготовление РФ
Контроль качества
радиохимического
синтеза
Калибратор
доз
Рис. 17. Структурная схема ПЭТ- комплекса
Существует две основных концепции автоматизации процессов
синтеза РФП. Первая состоит в использовании полностью автоматизированных и компьютеризованных модулей «черных ящиков»,
заряжаемых одноразовыми картриджами, содержащими полный набор
всех компонентов синтеза: предшественники, реагенты, растворы и пр.
(например, FDG-модуль фирмы «Skanditronix»). Вторая концепция
состоит в использовании программируемого под заданный синтез
робототехнического устройства. Преимуществом этого пути является
высокая технологическая гибкость и возможность применения
устройства в исследовательских программах по синтезу новых РФП.
13
Применимость
N и 15O в ПЭТ-диагностике ограничена главным
образом исследованиями миокардиального и церебрального кровотока
с наиболее простыми трейсерами: [
11
долгоживущие
С и 18F используются значительно чаще, поскольку
13
N]NH
+
4
è [
15
O]H2O. Более
их периоды полураспада дают запас времени для радиохимического
синтеза более сложных соединений и для более детального изучения
поведения радиопрепаратов в организме. Наиболее часто используемым
18
соединением на основе
F является 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ).
Короткое время жизни УКЖ РН обуслаовливает ряд особенностей
проведения синтеза РФП. Чаще всего радионуклид вводится в молекулу
РФП по возможности на завершающих стадиях процесса мечения.
При этом стратегия многостадийных синтезов оказывается не всегда
18
пригодной (за исключением относительно долгоживущего
11
в литературе имеются примеры таких синтезов и с
Ñ.
F), õîòÿ
В большинстве случаев РФП перед введением пациенту
должен быть отделен от компонентов реакционной смеси. С этой
целью широко применяются экспрессные методы твердофазной
экстракции, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
82
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
или комбинация этих двух методов. Выделение целевого соединения
из элюента ВЭЖХ и кондиционирование его в подходящем разбавителе
проводят либо методами твердофазной экстракции, либо путем удаления
остатков растворителя в вакууме или нагреванием.
18
Методы синтеза препаратов на основе
18
формы получаемого
F, которая, в свою очередь, зависит от исходного
F зависят от химической
материала мишени и способа выделения РН. Для проведения реакций
электрофильного введения фтора (на электронно-избыточные позиции)
18
применяют газообразные мишени
О2 или 20Ne. В первом случае
мишень представляет собой трубку с посеребренными внутренними
18
стенками, из которой кислород после облучения выдувают, а
смывают со стенок водой или же газообразной смесью (Kr + 1 % F
F
).
2
Во втором случае в качестве мишени используется газовая смесь
20
Ne + 0,5 % F2) в никелевом корпусе. Облучаемый газ циркулирует
(
через раствор, поглощающий
18
F.
Для получения нуклеофильных (электрон-избыточных) ионов
18
F мишенью служит вода, обогащенная по 18О. Для отделения 18F
от матрицы обычно используется метод ионообменной хроматографии
с последующим получением нуклеофильных фторирующих агентов. При
этом введение РН в структуру фторируемых соединений осуществляют
при каталитическом участии аминополиэфира, криптанда или
криптофикса (метод предложен Хамахером с соавторами в 1986 г.).
Изотоп
18
F получают на водяной мишени H
18
O (ðèñ. 18).
2
Синтез препарата FDG проводится в специальном модуле в несколько
этапов (рис. 19). «Голый» фторид путем серии химических реакций
превращается в глюкозу с радиоактивным фтором.
Рис. 18. Мишень для производства 18F: объем — 2,5 мл,
рабочий ток — 70—80 мкА, выход — 5,0—5,5 Ки/час
83
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
В качестве примера проведения такого синтеза рассмотрим про-
18
цесс получения
F-фтордезоксиглюкозы. Методика применяется в лаборатории радиохимии Института мозга человека РАН (Санкт-Петербург).
Препарат является фторированным аналогом Д-глюкозы (2-фтор,
18
F-2-дезокси-Д-глюкоза) и используется для оценки жизнеспособности
миокарда, а также при диагностике опухолей различных органов.
Рис. 19. Система Synthera для получения FDG (
18
F)-глюкозы
В основе его синтеза лежит нуклеофильное радиофторирование субстрата 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-О-трифторметансульфонилβ-D-маннопиранозы (ТАТМ) в присутствии межфазового катализатора,
циклического аминополиэфира (криптофикса 2.2.2) и карбоната
калия. Второй этап синтеза представляет собой гидролиз полученного
ацетилированного производного глюкозы под действием раствора
щелочи.
18
Перед введением фторид-аниона
F в ТАТМ его предварительно
отделяют от мишенной воды на микроколонке, заполненной смолой
QMA Accel Waters или другой анионообменной смолой с аналогичными
свойствами. Десорбцию фторида с колонки осуществляют элюентом
следующего состава: 0,025 мМ криптофикса 2.2.2; 0,012 мМ карбоната
калия; 95 мкл деионизованной воды и 2 мл ацетонитрила. В результате
84
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
OAc
OAc
AcOCH
2
AcOCH
OAc
18
F
O
SO 2 CF
3
OAc
18 F -
,MeCN, K
2
CO
3
O
OAc
AcOCH
HOCH
2
OH
OH
O
18
F
18
F
NaOH, 0,3 моль/л
45 o C, 2 мин
получают комплекс фторид-иона с катализатором (криптофиксом 2.2.2)
в смеси ацетонитрил/вода, который перед проведением фторирования
отгоняют в виде азеотропной смеси в токе азота.
O
2
O
криптофикс
1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-О-три-1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2—
OAc
OAc
18
F –
фторметансульфонил -β-D-маннопиранозы β-D-глюкопираноза
OAc
2
OAc
1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2—
18
F-2-ôòîð,
18
F-2-дезокси-Д-глюкоза
OH
β-D-глюкопираноза
Рис. 20. Схема синтеза 2-фтор,
18
F-2-дезокси-Д-глюкозы
Реакция замещения трифлатной группы в ТАТМ на ион фтор-18
î
проводится в растворе ацетонитрила (1—2 мл) при температуре 80
Радиоактивным продуктом ее является 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2—
18
Ñ.
F
-β-D-глюкопираноза (см. схему рис. 20).
Гидролиз реакционной массы проводят при щелочном катализе
î
(раствор натра едкого 0,3 М) при 40—45
получается искомый продукт 2-фтор,
С в течение 2 мин, при этом
18
F-2-дезокси-Д-глюкоза. После
нейтрализации смеси 0,5 М раствором НСl ее нагревают в реакционном
î
сосуде до 120
С и в токе азота удаляют следы ацетонитрила в течение
3—4 ìèí.
Разбавленную водой реакционную массу переносят на очисти-
тельную колонку, заполненную катионообменной смолой Supelclean
LC-SCX, Supelco и нейтральным оксидом алюминия. После очистки
изотоничности полученного препарата достигают его смешиванием
85
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
с водным раствором NaCl такой концентрации, чтобы содержание натрия
хлорида в 1 мл готового РФП составляло 8,0—10,0 мг. Стерилизация
производится пропусканием препарата через стерилизующий фильтр
Millipore с диаметром пор 0,22 мкм. Все перечисленные химические
операции могут быть выполнены с помощью лабораторного робота RB-86
Anatech (Scanditronix, Швеция) или любого другого, предназначенного
для этих целей.
6.6.6. Получение на ускорителях альфа-излучающих
225
213
Ac/
радионуклидов
Bi
Время жизни некоторых представляющих интерес α-излучателей
намного меньше времени жизни используемых в настоящее время
в терапии β-излучателей. Поскольку для достижения максимальной
концентрации моноклональных антител в твердых опухолях может
потребоваться 24—48 ч, то такие опухолевые узлы не могут лечиться
с помощью МАТ. Для циркулирующих клеток или преангиогенных
опухолевых очагов это время очень мало, и поэтому короткое
время жизни различных α-излучающих нуклидов может считаться
достоинством. Было показано, что даже наиболее короткоживущие
α-излучающие радионуклиды являются высокоэффективными в случае
их применения для стерилизации одиночных опухолевых клеток.
В настоящее время металлические α-излучающие радионуклиды
могут решить проблему in vivo стабильности благодаря устойчивости
метки в хелатирующих биоконъюгатах. Наибольший интерес среди
225
металлических радионуклидов для МАТ вызывает
Ас, во-первых, из-
за сходства с редкоземельными элементами и, во-вторых, благодаря
213
наличию дочернего нуклида
(табл. 15). На рис. 21 показана цепь распада
способы получения определенных изотопов.
225
Ra и излучает в сумме 4 α-частицы с образованием в конце стабильного
изотопа
209
Bi. Изотопом, представляющим наибольший интерес с точки
зрения МАТ, в цепи распада
45,6 мин и β-распадом (97,8 %) в короткоживущий
209
α-распадом (2,2 %) до
Т1. Таким образом, наиболее важные α-частицы
излучаются не самим изотопом
213
изотопом
Ðî (òàáë. 15).
Bi с периодом полураспада 45,6 мин
233
U и наиболее подходящие
225
Ас получается β-распадом
233
U является
213
Bi, а его короткоживущим дочерним
213
Bi с периодом полураспада
213
Ро и с прямым
86
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Таблица 15
Ядерно-физические характеристики изотопов в ряду 225Ac/213Bi
Нуклид
дочерний
225
Ac 10,0 ñóò 5637 4,5
Ò
1/2
Åα,
[êýÂ]α[ %]
Åg
[êýÂ]g[ %]
Способ получения
5723 2,9
5731 10
5791 8,6
5793 18,1
5829 50,7
äð- 5,2
221
Fr 4,9 ìèí 6127 15,1 218 11,6
6341 83,4
217
At 32 ìñ 7067 100
213
Bi 45,6 ìèí 5870 2 440 26,1
213
Po 4,2 ìêñ 8376 98 440 26,1
U, Th (p.spall)
233-U
α
→
229-Th
230-Th (g, n) 229-Th
226-Ra (p, 2n) 225-Ac
226-Ra (g, n) 225-Ra
226-Ra (3n, g 3β) 229-Th
229-Th
α
→
225-Ra
→
225-Ac
генератор
β
Было предложено несколько генераторных систем для выделе-
íèÿ
213
Bi èç
225
Ас. Наиболее известный процесс основывается на ионо-
обменной хроматографии: материнский нуклид адсорбируется на ка-
213
тионобменной смоле, а дочерний изотоп
Bi элюируется в виде аниона
с использованием 0,1 М раствора HI.
213
Основным недостатком
Период полураспада
225
Ас (10 дней) дает больше возможностей для
Bi является малое время жизни.
соответствующих радиофармацевтических приложений.
225
Высокий терапевтический потенциал
Ас привел к сильно
возросшему коммерческому интересу к этому нуклиду, поэтому в насто-
его получения:
а) обработка старых запасов
б) наработка
226
Ra (ð, 2n)
â)
ã)
ä)
å)
æ)
226
230
238
238
Ra (g, n)
Th (g, n)
U,
U,
225
232
Th (p, spall);
232
Th (p, spall) + масс-сепарация.
233
233
U,
229
225
Ra →
229
Th èëè
226
Th èç
Ra по реакции (3n, 2β);
Ас (Карлсруэ, Åð = 16,5 ÌýÂ);
225
Ac;
230
Th (n, 2n)
U (160000 ëåò) →
229
Th èëè
229
Th (7340 ëåò);
230
Th (p, 2nβ)
229
Th;
87
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Рис. 21. Цепь распада
233
U и способы получения
225
Àñ
или его промежуточных радионуклидов
Обработка старых запасов
233
U с целью получения
В 50—60-х гг. были наработаны большие количества
229
Th
233
U èç
232
Th
по реакции:
232
Th (n, g)
Кажется вполне разумным обработать эти запасы и выделить
Теоретически это привело бы к получению 128 г
233
Ðà (Ò
= 27 äíåé, β-) →
1/2
233
U.
229
Th èç 1 ò
233
U, исходя
229
Th.
из предположения 100 % выхода при разделении. Сегодня на этот
подход надо смотреть критично, потому что
233
U является делящимся
материалом, и получение разрешения на его переработку крайне
осложняется действующим законодательством в области обращения
с такими материалами.
При работе с делящимися материалами необходимо принятие
дополнительных мер безопасности.
Необходимость использования технологий обработки α-излучаю-
щих нуклидов.
229
Th мало в сравнении с ожидаемыми потребнос-
òÿìè â
Количество
225
Àñ.
Общее время, необходимое для переработки запасов, оценивается
примерно в 10 лет.
Стоимость получаемых продуктов нереально высокая.
88
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Реакторное получение
229
Th èç
226
Ra мишеней
Более реалистичным кажется процесс, основанный на техно-
логии получения
229
Th из
(рис. 22). Герметично капсулированные мишени
в высокопоточном реакторе с получением на первом этапе
226
Ra в качестве материала мишени
226
Ra облучаются
227
согласно следующим реакциям:
226
Ra (n, g)
Рис. 22. Реакторное получение Th из Ra, используемого в качестве мишени
Далее, после распада
по реакциям нейтронного захвата, получается
нейтрон-нейтронным захватом —
можно получить 0,1 г
226
0,48 ã
Ra, как мишенного материала (рис. 23).
227
Ra (42,2 ìåñ) → (β- распад) →
228
Ас (6,13 ч) как промежуточного продукта
229
229
Th в течение 240 дней, теряя при этом
Th. Из подходящих мишеней
227
Àñ.
228
Th и с последующим
226
Àñ
Ra
Рис. 23. Выход
при использовании
227
Àñ è
229
Th в высокопоточных реакторах
226
Ra в качестве мишеней
89
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Реакция
Технология прямого получения
225
Ас была разработана в циклотронном центре в Карлсруэ. Однако при
бомбардировке
оптимальной для (ð, 2n) процесса, приблизительно 80 %
226
Ra (p, 2n) на циклотроне
225
Ас по реакции
226
Ra протонами с энергией 25 МэВ, которая является
226
Ra (p,2n)
226
Ra участвует
в реакции деления, которая и является основной. Чтобы избежать этой
нежелательной побочной реакции, необходимо уменьшать начальную
энергию протонов до 16,5 МэВ. Следствием является существенное
снижение производительности, так как в этом случае реакция (ð, 2n)
является практически надпороговой.
Фотоядерная реакция с использованием в качестве мишени
226
Реакция
Ra (g, n)
в качестве мишени
226
225
Ra — третий способ, использующий
Ra. Приблизительно 30 г
226
Ra заключается
226
Ra
в толстый герметичный вольфрамовый контейнер. Вольфрам действует
дополнительно как электрон-фотонный конвертер при облучении
интенсивным пучком с энергией электронов ~25 МэВ на бетатроне
или линейном ускорителе электронов. Получение
225
Ас в количестве
порядка Ки может производиться на базе существующих технологий.
Инвестиции умеренные, а экономический риск сравнительно невысок.
Процесс хорошо подходит для оперативного реагирования на изменения
требований рынка. Недостатком является необходимость выделения
225
Ас из матрицы, в которой, наряду с продуктом ядерной реакции
также содержится мишенный материал
Фотоядерная реакция получения
230
Th образуется в цепи распада
20 ã
230
Th на тонну
238
U, в то время как содержание
226
Ra.
229
230
Th èç
238
U (рис. 21). Выход составляет
Th
226
Ra на тонну
225
Ra,
238
U
составляет 350 мг. Ториевая фракция, получаемая при классическом
производстве урана, должна пройти сепарацию. Полученный чис-
230
тый
реакции, которая приводит к получению
Th может рассматриваться в качестве мишени для фотоядерной
229
Th. Èç 10 ã
230
ThO2 при использовании 30 кВт электронного пучка и длительности облучения 5000 ч
можно получить 85 мг (6,7 ГБк или 180 мКи)
ежемесячному выходу 180 мКи
225
Àñ.
Получение α-излучателей по спалогенным реакциям при облучении
232
èëè
Th протонами высокой энергии
229
Th, что соответствует
238
U
Рассмотренные выше схемы получения α-излучающих нуклидов
предполагают проведение большого объема работ и наличие значительных
инвестиций для получения нуклидов-предшественников целевых нуклидов. Ниже мы остановимся на методах прямого получения
225
èëè
Ас, которые могут быть реализованы на имеющихся ускорителях
225
Ra
протонов.
90
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]