Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения. Учебное пособие
.pdf
5. Выбор радионуклидов
методов: осаждение, экстракцию, ионообменную хроматографию,
дистилляцию, электроосаждение, электромагнитное разделение изотопов. Выбор методов определяется физико-химическими свойствами
материала мишени и содержащимися в ней наработанными радиоактивными изотопами, а также требованиями к качеству конечного
препарата (высокая степень чистоты, состояние РН без носителя,
высокая удельная активность). Важную роль играют фактор времени,
особенно в случае короткоживущих изотопов, и экологические нормы,
требующие минимизации радиоактивных отходов.
Радиохимия ультрамикроколичеств циклотронных РН вписы-
вается в следующую схему методов газовой и водной химии.
Газовая химия
(выделение газообразных продуктов, сорбция РН на поверхности,
газовая термохроматография, удаление и поглощение в ловушке)
↓
раствор, газ
↓
синтез РФП
Отдельные примеры (мишень/РН): N
15
/
Î, H2Î, Ne, A1/
Î
2
Nal, Xe/
18
F, Cu3As, Cu2Se, NaBr/
123
I, Nal, CsCl, Cs/
11
/
2
127
Xe, Pb, Bi/
C, Н2 О, графит/
77
Br, Mo, Tc/
201
T1, Bi/
13
N, N2,
97
Ru, TeÎ2,
211
At.
Водная химия
(соосаждение, сорбция неорганическими сорбентами, ионообменная
хроматография, экстракция, дистилляция)
↓
раствор
↓
синтез РФП
↓
Отдельные примеры (мишень/РН): Na/
67
Cu, Zn, ZnO/
Ni/
67
Ga, Rh, Tc, Mo/
235— 236
/
U
3Î8
Np, U, U3Î8, NpÎ2/
18
97
Ru, TeÎ2/
F, Mg/
123
I, Hg, T1/
236,237
Pu.
26
A1, Zn, ZnO,
201
T1, U,
Производственные программы получения РН требуют создания
необходимых технических устройств. Разработка конструкций мишеней
и мишенных узлов — важнейшая составляющая как исследовательских,
так и последующих технологических работ по получению радиоизотопов.
41
5. Выбор радионуклидов
Мишенные комплексы в зависимости от степени сложности
получения РН включают:
y мишень, неподвижную или вращающуюся, имеющую прочную
контейнерную оболочку для изоляции облучаемого материала и проведения, при необходимости, облучения в вакууме или в газовой
атмосфере (воздух, гелий и др.);
y системы принудительного охлаждения и нагрева;
y онлайн или офлайн (по отношению к облучению) системы сбора
образующихся радиоактивных продуктов;
y транспортные линии;
y датчики, регистрирующие показания всего процесса;
y автоматизированные и полуавтоматизированные системы дистан-
ционного управления процессами с целью соблюдения необходимых
условий безопасной работы с высокоактивными мишенями.
Каждая конкретная программа получения РН на разных типах
ускорителей определяет наиболее приемлемые материалы мишеней
и конструкцию мишенных устройств.
Ускорители, которые служат для облучения мишеней, классифи-
3
цируются как по типу частиц (ð, d,
He, 4Не и др.), так и по их энергии.
Регулярное применение циклотронов для получения медицинских
РН началось в начале 50-х гг., и с тех пор их число для этой цели
постоянно возрастает, а технические возможности совершенствуются.
Малые циклотроны, так называемые «бэби-циклотроны» с энергией
частиц Å ≤ 15—18 МэВ удобны для размещения непосредственно
в медицинских центрах. Здесь они служат для получения УКЖ изотопов,
применяемых in-situ в диагностических исследованиях методами
позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ). Сильноточные компактные
циклотроны с энергией частиц Å ≤ 42 МэВ являются теперь основой
коммерческого производства широкого ассортимента РН.
Получение РН в больших объемах и на их основе различных
радиофармацевтических препаратов (РФП) невозможно без оборудования, позволяющего автоматизировать постановку и съем мишеней,
облучение, обработку облученных мишеней, включая различные
химические операции, а также в необходимых случаях проводить отбор
радиоактивных продуктов в процессе облучения; получение конечных
препаратов и контроль их качества. Такое оборудование создается
на основе электронной и компьютерной техники с соответствующим
программным обеспечением устойчивого режима работы с высокоактивными материалами. Особо важную роль автоматизация играет при
123
получении УКЖ и других короткоживущих изотопов, например,
I.
42
5.1. Радионуклиды для диагностики
Радионуклиды, получаемые в результате радиохимической
обработки мишеней, в большинстве своем используют для введения
их в различные, чаще всего органические, соединения. Эти конечные препараты РН (РФП), применяемые в ядерной медицине
и биохимических исследованиях, должны удовлетворять определенным
критериям качества по радионуклидной, радиохимической, химической
чистоте, стерильности, апирогенности, удельной активности. Все
эти оценки РФП особенно необходимы для клинических in vivo
исследований.
Так, в соответствии с требованиями, содержание изотопных
примесей не должно превышать заданных пределов на установленное
регламентом работы время. Например, содержание
125
I в препаратах
123
I
должно быть ≤ 0,2 % на время калибровки (примерно 36 ч с момента
получения готового препарата, ТОР — Time of Processing).
Необходимо иметь в виду, что источниками нежелательных
химических примесей в РН-препаратах могут быть материал мишени,
реагенты, а также продукты радиолитических процессов.
Химическое состояние РН должно быть устойчивым в течение
всего времени исследования и иметь сродство к исследуемому
- ( 123
органу. Например, для щитовидной железы — йодид-ион I
+ ( 201
сердечной мышцы — одновалентный ион Тl
Тl); в органических
I); äëÿ
биомолекулах — цис-, трансположение РН в структурной формуле
соединения.
Удельная активность препарата зависит от метода выделения
и концентрирования целевого РН, в результате которого он может быть
получен с носителем или без носителя.
Для контроля качества препаратов РН и РФП используют
радиометрические и физико-химические методы: активационный
анализ, g-спектрометрию, ионообменную хроматографию в сочетании
с масс-спектрометрией, лазерную спектроскопию и другие методы.
Выбор метода аналитического контроля определяется, в частности,
агрегатным состоянием образца, допустимой продолжительностью
анализа.
Как говорилось ранее, отличительной особенностью диагностического РФП является отсутствие фармакологического эффекта.
Дополнительное облучение в медицине направлено на улучшение
состояния (исцеление) больного. Однако нередко дозы оказываются
неоправданно высокими. Пациент должен получать минимальную дозу
43
5. Выбор радионуклидов
при обследовании. В связи с этим одной из важнейших задач, стоящих
перед разработчиками РФП, является снижение доз облучения пациентов
во время проведения различных исследований с использованием
радионуклидов, то есть выбор таких радионуклидов и меченных ими
соединений, применение которых позволяет получать необходимую
диагностическую информацию при минимально возможных дозах
облучения пациентов.
Радиофармпрепараты для ОФЭКТ готовят преимущественно
на ядерных реакторах, что обеспечивает относительную дешевизну
исследования. К наиболее широко используемым изотопам для ОФЭКТ
относятся
Tc,
Tl,
I,
I,
111
In è
67
Ga.
99m
201
123
131
Развитие области радионуклидной диагностики обусловило
возможность использования естественных элементов (кислорода, углерода
и азота) и способствовало разработке многих соединений, которые
до сего времени не удается метить однофотонными радионуклидами.
Такого рода радиофармпрепараты обеспечили возможность не только
качественного, но и количественного исследования метаболизма
различных органов и тканей в условиях in vivo, что, по-видимому,
является главным достижением позитронной диагностики.
l8
В этом отношении наиболее востребована
(FDG). В сравнении с большинством позитронных радионуклидов
F-fluorodeoxyglucose
18
F
имеет более длительный период полураспада, и коммерческие компании
l8
могут доставлять
FDG в другие регионы. Такая дополнительная возможность работы с этим препаратом появилась: 1) после разработки
UHE-коллиматоров для обычных гамма-камер; 2) комплектации двухдетекторных гамма-камер блоком совпадения. К сожалению, такие
модернизированные системы не могут полностью заменить томографы
для позитронных исследований (особенно, современные), т. к. разрешающая способность и чувствительность этих систем сравнительно
I8
низки. Однако в кардиологии при использовании
99m
Tc-MIBI (сочетание одновременного исследования метаболизма
ñ
FDG одновременно
и перфузии миокарда, соответственно) такой подход может оказаться
перспективным.
Использование радионуклидов в ядерной медицине для
диагностики и терапии широко распространено. Их высокая эффективность в медицине подтверждена многолетней клинической практикой. Радионуклидные методы используются в различных областях
научной и практической медицины — в онкологии, кардиологии,
44
5.2. Радионуклиды для терапии
гематологии, урологии и нефрологии, эндокринологии, травматологии
и др. Сегодня с помощью ядерных реакторов и ускорителей заряженных
частиц выпускается более 160 радионуклидов 80 химических элементов. Постоянно расширяется номенклатура препаратов, меченых
радионуклидами, разрабатываются новые инструментальные средства
диагностики.
В радионуклидной терапии особое внимание уделяется получению
радиофармпрепаратов, с помощью которых устраняются нестерпимые
боли или, по меньшей мере, уменьшается их острота. Такие боли часто
испытывают больные с костными метастазами различных злокачественных новообразований. Таким больным мало помогают не только
сильнодействующие аналгетики, но даже проводниковые блокады.
В табл. 5 представлены некоторые радиофармпрепараты, которые
используются в различных видах терапевтического воздействия.
89
Наиболее широко распространенным РФП является
Sr-chloride
(отечественный аналог метастрон) для применения в онкологии
у пациентов с костными метастазами (рак молочной и предстательной
железы), страдающих от болей, плохо поддающихся лекарственной
терапии. Наряду с благоприятным противоболевым эффектом отмечено
как уменьшение, так и исчезновение метастатических опухоле-
вых образований, что было верифицировано магнитно-резонансной
томографией.
Таблица 5
Радиофармпрепараты, используемые в различных видах
терапевтического воздействия
Радиофармпрепараты Применение
оказывает специфическое
действие предлагаемый РФП
131
I-йодид натрия
131
I-MIBG
125
I-5-iodo-2/-
deoxyuridine
131
I-анти В1 антитела Анти CD22 антиген Лимфома
90
Y-MXDTPA-àíòè Â1
антитела
Функция
щитовидной железы
Адренергические
ткани
Синтез DNA,
пролиферация
клеток
Анти CD22 антиген Лимфома
Дифференцированная
карцинома щитовидной
железы
Феохромоцитома и другие
нейроэндокринные опухоли
Метастазы рака толстой
кишки в печень и опухоли
мочевого пузыря
Опухоли, на которые
45
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Радиофармпрепараты Применение
32
Р-фосфат хрома
(коллоид)
Пролиферация
клеток, синтез
протеина
Пролиферация
32
P-orthophosphate
клеток, синтез
протеина
89
Sr-chloride (Метастрон)
153
Sm-EDTMP
117m
Sn-DTPA
Обмен с кальцием
в костной ткани
Связывание
с гидроксиапатитами
Связывание
с гидроксиапатитами
Связывание
186
Re-HEDP
с кристаллами
гидроксиапатитов
90
Y-DOTA-
Tyr 3-octreotide
90
Y-DOTA-lanreotide
Соматостатиновые
рецепторы
Соматостатиновые
рецепторы
Окончание табл. 5
Опухоли, на которые
оказывает специфическое
действие предлагаемый РФП
Метастазы в брюшину,
рецидивирующие
злокачественные асциты
Истинная полицитемия
Паллиативное применение
при болях, сопровождающих
развитие метастазов в костях
Паллиативное применение
при болях, сопровождающих
развитие метастазов в костях
Паллиативное применение
при болях, сопровождающих
развитие метастазов в костях
Паллиативное применение
при болях, сопровождающих
развитие метастазов в костях
Нейроэндокринные опухоли
Нейроэндокринные опухоли
Так как один и тот же радионуклид можно получить в результате
нескольких ядерных реакций, возникает вопрос о выборе наиболее
подходящей из них. Оптимальной реакцией является не всегда та, которая
протекает с наибольшим теоретическим выходом. Важное значение
имеют стоимость и доступность сырья (например, для обеспечения
радиохимической чистоты может потребоваться обогащение элемента
по одному из его стабильных изотопов, физические, химические
и механические свойства мишени (в частности, в связи с интенсивным
46
6.1. Эффективное сечение ядерной реакции
тепловыделением в мишени) и то, какие сопутствующие радионуклиды
образуются в данной мишени, и как это сказывается на сложности
и стоимости радиохимических операций с мишенью, на радиохимической
чистоте препарата и на его химическом составе.
В отличие от химических реакций, при которых исходные
вещества, взятые в эквивалентных количествах, реагируют практически
нацело, ядерную реакцию вызывает лишь небольшая доля частиц
из общего потока, пронизывающего бомбардируемую мишень.
Это происходит прежде всего из-за малых размеров атомного ядра
по сравнению с размерами всего атома, вследствие чего вероятность
приводящего к ядерной реакции соударения бомбардирующей частицы
и ядра крайне мала (при наиболее благоприятных условиях ядром
захватывается не более одной частицы из 6—8 тыс.). Для количественной
характеристики вероятности протекания ядерной реакции принято
использовать эффективное сечение (σ). Эффективное сечение имеет
размерность площади. Этот способ выражения вероятности ядерных
процессов связан с представлением, что вероятность захвата падающей
частицы ядром пропорциональна площади поперечного сечения ядрамишени. Если в плоскости сечения ядра, перпендикулярной потоку
падающих частиц, выделить площадку размером σ, то каждая частица,
прошедшая через эту площадку, должна взаимодействовать с ядром.
Только для некоторых ядерных реакций значение эффективного
сечения совпадает с геометрическим сечением ядра. Чаще связь σ
с размерами ядра более сложная; кроме того, σ зависит от энергии
и природы бомбардирующих частиц. Единица измерения эффективного
сечения — квадратный метр (м
до 1980 г., — барн; 1 барн = 10
площади поперечного сечения большинства ядер. (Значения σ известных
в настоящее время ядерных процессов лежат в интервале от 10
10
—22 ì 2
èëè 10
—21
—10 6 áàðí.)
Как уже говорилось, одна и та же бомбардирующая частица
может вызвать ядерные реакции различных типов. Сечение каждой
из таких реакций зависит, и часто сложным образом, от энергии
бомбардирующих частиц. Так, когда кинетическая энергия нейтронов,
используемых в качестве бомбардирующих частиц, становится близкой
к энергии одного из стационарных состояний составного ядра, сечение
соответствующей ядерной реакции резко возрастает до резонансного
сечения. Сумму эффективных сечений различных ядерных процессов,
происходящих при попадании бомбардирующей частицы в ядро, часто
называют полным сечением.
2
). Внесистемная единица, применявшаяся
—28 ì 2
, что соответствует геометрической
—49
äî
47
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Рис. 10. Пояснение к понятию эффективного сечения:
σ — площадь заштрихованного кружка соответствует эффективному сечению
рассматриваемой ядерной реакции
Рис. 11. Зависимость сечения захвата медленных нейтронов
от их энергии
99
Òñ
Расчет выходов ядерных реакций
Рассмотрим теперь, каким образом можно рассчитать число
радиоактивных ядер, образующихся в результате ядерной реакции
с эффективным сечением σ.
Скорость накопления ядер радионуклида при ядерной реакции, так же как и скорость накопления ядер дочернего нуклида
из материнского, определяется соотношением между скоростью образования ядер и скоростью их радиоактивного распада. Если поток
48
6.1. Эффективное сечение ядерной реакции
частиц или g-квантов, падающих на облучаемую мишень, не меняется
со временем и если можно пренебречь убылью участвующих в реакции
стабильных ядер, то скорость образования ядер Q в результате
ядерной реакции принимают постоянной. Для расчета накопления
радиоактивных ядер при постоянной скорости образования используют
уравнение. Полная аналогия с генетически связанной парой при
вековом равновесии
-λt
N = (Q/λ) · (1–e
).
Скорость образования ядер Q можно связать с величинами,
характеризующими источник бомбардирующих частиц и мишень. Пусть
облучаемая мишень с толщиной l см содержит ï активируемых ядер
3
в 1 см
частиц составляет Ô
из мишени Ô
, плотность потока падающих на нее по нормали к поверхности
частиц/(см 2с), а плотность потока, выходящего
î
; частиц/(см 2с). Число ядер, образующихся в единицу
l
времени в столбике вещества мишени, площадь которого составляет
2
(скорость образования Q*), равно разности:
1 ñì
Q* = Ô
Для нахождения Ô
î–Ôl
.
; примем во внимание, что в элементарном слое
l
мишени толщиной dl уменьшение плотности потока бомбардирующих
частиц dÔ пропорционально dl, σ, n è Ô, ãäå Ô — плотность потока,
падающего на элементарный слой мишени, т. е.
dÔ = Ôïσd1.
Интегрируя данное уравнение и учитывая, что при l = 0 Ô = Ô
а при толщине мишени, равной l, Ô = Ô
= Ôoe
Ô
l
-n σ l
.
; получаем
l
,
î
Подставляя Ô в соответствующее уравнение, находим
-n σ l
Q* = Ô
(1-e
o
Так как размерность Ô
).
-частиц/см 2с), то и Q* имеет такую же
î
размерность. Для того чтобы рассчитать скорость Q образования ядер
во всей мишени, нужно умножить уравнение на площадь мишени S:
Q = Ô
S · (1– e
o
-n σ l
).
Подставляя полученное выражение в первоначальное выражение,
получим формулу для расчета общего числа ядер N, образовавшихся
в мишени к моменту окончания облучения:
N = (Ô
S/λ) · (1– e-n
o
σ l
) · (1– e
-λt
).
ãäå t — продолжительность облучения; λ — постоянная распада образую-
щегося радионуклида.
-n σ l
Упрощаем функцию e
-n σ l
= l — nσl/1! + (n σ l) 2/2!
e
путем разложения в ряд:
49
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Случай, когда показатель степени nσl мал (меньше 0,1) называют
случаем тонкой мишени. Для тонкой мишени в разложении можно
ограничиться только первыми двумя членами. Таким образом, находим:
Q = Ô
Обозначив общее число частиц в мишени n
S · n σ l.
o
= nSl, получаем
o
формулу в виде
Q = Ô
σ no.
o
Для случая тонкой мишени аналогично находим
N = (Ô
σ no/λ) · (1– e
o
-λt
).
Можно показать, что в случаях, когда время облучения мало
по сравнению с периодом полураспада радионуклида, т. е. λt << l,
число образующихся ядер пропорционально времени облучения. Для
этого разложим функцию, отвечающую за распад, в ряд, и возьмем два
первых члена разложения. В итоге получим
N = Ô
σ no t.
o
При длительном облучении t → ∞ число образующихся
радиоактивных ядер стремится к некоторому максимальному значению,
которое можно вычислить, положив значение e
N
= Ôo σ no/λ.
max
-λt
равным нулю:
Из соотношений основного закона радиоактивного распада
следует, что
N = N
max
(1-e
-λt
).
Эта формула справедлива для любых мишеней, как тонких,
так и толстых. Она показывает, что для получения радионуклида
с активностью, близкой к максимально возможной («равновесной»),
достаточна продолжительность, не превышающая 7—10 периодов полураспада этого нуклида.
В настоящее время известно около 2300 радиоактивных изотопов,
из которых более 200 применяют в различных областях науки, техники
и медицины. Наиболее широкое использование РН находят в ядерной
медицине и биохимии.
Описанию методов получения и применения этих РН посвящены
многочисленные оригинальные и обзорные работы, содержащие
результаты многолетних исследований, развитие которых определялось
и продолжает определяться текущими требованиями того или иного
направления, с одной стороны, и техникой эксперимента, с другой. Эти
данные (экспериментальные и теоретические), полученные в различных
научных центрах в течение последних 20—25 лет, послужили базой для
выработки стандартных рекомендаций МАГАТЭ, касающихся способов
получения ряда наиболее широко используемых РН.
50
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]