Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения. Учебное пособие
.pdf
3.4. Оборудование для РНДИ
y диапазон энергий, кэВ 50—350;
y стандартный коллиматор LEAP;
Основные характеристики камеры:
y два энергетических окна;
y матрица сбора данных переменная (64×64, 128×128, 256×256.
512×512);
y мaксимальная скорость счета импульсов > 5M имп./с (для источ-
99m
íèêà ~1 ÃÁê
Tc);
y собственное пространственное разрешение, 3,3 мм;
y энергетическое разрешение, ПШПВ 7,9 % для 140 кэВ;
y собственная пространственная линейность: (абсолютная) 0,3 мм;
y собственная полная однородность поля:
– дифференциальная (полезное поле зрения (UFOV)): < 2,5 %;
– интегральная (UFOV): < 3,5 %;
y чувствительность на 10 см 6700 имп/с/МБк.
Помимо диагностики, ядерная медицина выполняет лечебные
функции. Она эффективно используется при лечении некоторых
видов рака (лимфомы), раковых болей в костях и базедовой болезни
(с использованием радиоактивного йодина). Наиболее целесообразные
области использования радионуклидов при лечении онкологических
заболеваний приведены в табл. 2.
Таблица 2
Характеристики радионуклидов, область их использования
при лечении онкологических заболеваний
Параметр g-скальпель β-скальпель α-скальпель Оже-скальпель
Изотоп
Энергия E
153Sm 166
60
Ñî
> 1 ÌýÂ Åβ 1—3 ÌýÂ Ea 4—8 ÌýÂ Åå íåñê. ýÂ
g
I,
другие
Íî,
212,213
149
Tb
Bi,
223,224
211
Ra
At,
125
165
I,
131
Глубина пробега
в биологических
âñå òåëî порядка 1 см 30—80 ìêì 1 ìêì
тканях
Радиоиммунотерапия (РИТ)
Хирургия
тканей
Лейкемия В перспективе
Клеточная
хирургия
Молекулярная
хирургия
Применение
Рак головы
Хирургия
тканей
År
31
4. Терапия с помощью радионуклидов
На данном этапе развития ядерной медицины основным методом лечения онкологических заболеваний остается лучевой метод.
Как самостоятельный метод может применяться при лечении рака
кожи, нижней губы, слизистых оболочек полости рта, гортани, рака
шейки матки, лимфосарком, злокачественных опухолей носоглотки,
миндалин, лимфогранулематоза. Однако при этих локализациях
возможны разные сочетания и применение других методов
в зависимости от распространения процесса. При других локализациях
и гистологических формах злокачественных опухолей лучевое
лечение сочетается с хирургическими и химиотерапевтическими
методами. Метод предусматривает применение различных источников
ионизирующего излучения. Облучение является не только ведущим
методом консервативного лечения многих опухолей, но применяется
как важный компонент комбинированного лечения. Неоперабельным
больным лучевую терапию назначают в сочетании с лекарственным
лечением. Классическая радиационная терапия использует долгоживущие
изотопы с высокоэнергетичным гамма-излучением. Наибольшую рас-
60
пространенность получил изотоп
Со. Один из примеров терапевтического
использования этого изотопа предполагает применение специальных
конструкций — так называемых «гамма-скальпелей», в которых гамма-
60
излучение примерно двух сотен крошечных источников
Со с очень
высокой удельной активностью фокусируется извне с помощью
соответствующих коллиматоров на опухоль (преимущественно головного мозга) и действует как скальпель (рис. 9).
Рис. 9. Гамма скальпель
Лечение радиоактивными изотопами производится не только
воздействием дистанционного излучения (на расстоянии), но и путем
непосредственного введения радиоактивного элемента в ткань опухоли
или около нее в виде радиоактивных игл, зерен или жидких растворов.
32
4. Терапия с помощью радионуклидов
В настоящее время разработаны шланговые аппараты, позволяющие
производить внутриполостное облучение, например, облучение шейки,
цервикального канала матки при поражении их раковым процессом.
Широко внедрено лечение жидкими препаратами: радиоактивным
йодом при раке щитовидной железы, радиоактивным фосфором
при лечении костной системы и при заболевании кроветворной
системы. Сочетание наружного облучения с внутритканевым или
внутриполостным, рентгенотерапии с телегамматерапией часто
повышает эффективность лечения. Такой метод лучевого лечения
называется сочетанно-лучевой терапией. Методика лучевого лечения,
а также величины разовых и суммарных очаговых доз определяются
задачами лечения, локализацией, распространением опухолей и ее
гистологической структур.
К контактным методам относятся внутриполостная, радиохирургическая, аппликационная, близкофокусная рентгенотерапия,
метод избирательного накопления изотопа.
Радиоактивные изотопы используются в виде аппликаций,
сделанных из пластмассы, содержащей соответствующий изотоп,
и нанесенных на пораженную ткань при помощи специальных
платиновых игл. Лучевое лечение может быть радикальным, если
применяется полная доза облучения, и паллиативным при небольшой
дозе. Применение указанных методов зависит от локализации
и морфологической структуры опухоли, стадии заболевания и общего
состояния больного. Все виды ионизирующих излучений (альфа- и бетачастицы, нейтроны, протоны, рентгеновское или гамма-излучение)
вызывают однотипное, но различное по степени ионизации действие.
Биологическая эффективность зависит от вида излучения,
плотности ионов, распределения их вдоль пути пробега ионизирующей
частицы. Радиобиологический эффект зависит от площади облучения, дозы и вида излучения, фактора времени, метода терапии
и индивидуальной чувствительности больного.
Терапевтическая активность лучевого лечения во многом
зависит от стадии митотического (клеточного) цикла. Высокой радиочувствительностью обладают гематосаркомы, эмбриональные опухоли
(семиномы), мелкоклеточный низкодифференцированный рак, чуть
меньше плоскоклеточный рак кожи, рак ротоглотки, пищевода,
мочевого пузыря. Средней чувствительностью обладают сосудистые
и соединительнотканные опухоли, низкой — аденокарциномы
молочной железы, почек, печени, поджелудочной железы, ободочной
кишки. Очень низкой чувствительностью обладают опухоли из нервной
и мышечной тканей (рабдомиосаркомы, леомиосаркомы).
33
4. Терапия с помощью радионуклидов
При другом терапевтическом подходе изотопы капсулируются
и соответствующие микрокапсулы внедряются в опухолевые ткани
(брахитерапия). Вместо малых по размерам капсул можно использовать
т. н. «умные» молекулы («магические пули») и воспользоваться ими для
доставки радионуклидов в опухолевые ткани. По аналогии с «гаммаскальпелем» этот подход может именоваться «бета-скальпелем» (если
используются бета-излучающие нуклиды) и восприниматься как одна
из разновидностей тканевой хирургии, так как глубина проникновения
бета-излучения в ткани ~ 1 см. Если целью терапии являются одиночные
клетки, то необходимо использовать излучение с более коротким
пробегом и более высоким коэффициентом линейной передачи энергии
(ЛПЭ), например альфа-излучение. Следовательно, можно говорить
об «альфа-скальпеле» и подходах для клеточной хирургии. Целью также
может являться непосредственно ДНК, подходящее для этого случая
излучение имеют оже-электроны и используемый подход может быть
назван «оже-скальпелем».
Соответствующие «умные» молекулы являются биоспецифичными
молекулярными метками, которые прикрепляются к определенным
местам рецепторов опухолевых клеток. Обычно в качестве таких молекул
используют моноклональные антитела (МАТ) или их соответствующие
фрагменты, другие протеины, различные типы пептидов или олигонуклеотидов.
Эффективность радионуклидной терапии зависит от типа
и энергии используемого излучения, специфичности носителя и природы
онкологического заболевания. Существует четыре стадии течения
ракового заболевания, различающихся степенью метастазирования
в соседние органы, и требующих, соответственно, совершенно разных
подходов для эффективного лечения. Это:
I. Циркулирующие клетки.
Образующиеся в крови раковые клетки первоначальной опухоли
отделяются и циркулируют по лимфатической системе или системе
кровообращения, застревая в лимфатических узлах или на стенках
капилляров. Для того чтобы поразить эти клетки необходима высокоизбирательная молекула-носитель с большой ЛПЭ.
II. Предангиогенезные опухолевые очаги.
Небольшие группы клеток накапливаются в определенных
местах, что может стимулировать деление клеток. Однако их число
недостаточно для достижения такого фактора роста, который мог бы
стимулировать ангиогенез в находящихся поблизости капиллярах.
III. Субклинические опухолевые очаги.
Присутствует достаточное количество клеток для того, чтобы
начался рост капилляров, приводящий к быстрому развитию опухоли.
34
4. Терапия с помощью радионуклидов
Однако опухоль еще слишком мала, чтобы ее можно было наблюдать
клинически, т. е. размер опухоли, скажем, меньше 3 мм, наблюдаются
отдельные симптомы заболевания.
IV. Клинические повреждения.
Опухоль проявляет себя клиническими симптомами и может
быть легко наблюдаема различными диагностическими методами.
При злокачественных опухолях метастазы широко распространены
и лечение по своей сути является, в основном, паллиативным.
В настоящее время для системной радионуклидной терапии
используются бета-излучающие радиоизотопы, связанные с биоизбирательными молекулами-носителями, такими как моноклональные
антитела или биоспецифические пептиды.
Доза, необходимая для уничтожения раковых клеток, зависит
от количества жизнеспособных или клоногенных клеток, так для
12
клеток необходима доза 60 Гр, для 10 8 клеток — 40 Гр, для
10
4
клеток — 20 Гр и для 100 клеток — доза 10 Гр. Однако следует
10
иметь в виду, что допустимая доза для костного мозга составляет
1—5 Гр, для ЖКТ — 1—5 Гр, для сосудистой системы — 10—20 Гр,
и для всего тела в целом — 2 Гр. Летальная доза для субклинических
4
опухолевых образований из 10
клеток — 20 Гр. Для ограничения
системной дозы на тело до 2 Гр необходимо обеспечить отношение
распределения дозовой нагрузки опухоль/ткани не менее, чем 10:1. Для
100 раковых клеток, циркулирующих в крови, необходимо 10 Гр и,
следовательно, нужно обеспечить отношение 5:1. В случае β-излучателя
131
(например
I) до раковых клеток доходит только 2,5 % энергии.
Из-за 200-кратного уменьшения относительной дозы β-терапия не может
успешно использоваться для контроля данного вида онкологических
заболеваний.
Äëÿ β-частиц типичная величина ЛПЭ составляет 0,2—1 кэВ/мкм,
ãëó
бина проникновения — от нескольких мм до см. В противоположность β-излучению, α-частицы имеют дискретную энергию и ЛПЭ
порядка 100 кэВ/мкм, что в 100 раз превышает ЛПЭ для β-частиц.
Глубина проникновения α-излучения — от 28 до 80 мкм, что
соответствует нескольким диаметрам клетки. Плотность ионизации
по сравнению с β-излучением значительно выше и расстояние между
двумя последовательными актами ионизации, обусловленными
α-частицей, сравнимо с расстоянием между двумя нитями спирали
ДНК. Следовательно, вероятность обеспечить двойной разрыв
спирали с помощью одной α-частицы достаточно высока, что
автоматически означает высокую терапевтическую эффективность.
35
4. Терапия с помощью радионуклидов
Было показано, что для уничтожения клетки достаточно лишь
нескольких α-частиц. Таким образом, очевидно, что МАТ, меченные
радионуклидами, являются наиболее перспективными инструментами
для уничтожения одиночных раковых клеток или малых кластеров,
находящихся в системе кровообращения. Опухолевые узлы большего
размера не могут рассматриваться как объекты терапии с точки
зрения МАТ. Следовательно, МАТ могут быть наиболее эффективны
при лечении лейкемии, лимфом и микрометастаз сами по себе или
в качестве дополнения к хирургическим методам лечения. Обычно
моноклональные антитела, связанные с хелатирующими лигандами,
являются молекулами-носителями, используемыми для доставки
α-излучающих радионуклидов к клеткам опухоли. В настоящее время
клинические испытания проводятся для различных соединений
с α-излучателями, так Ahth-CD33 является гибридным моноклональным
антителом НиМ195.
В повседневной практике радионуклидной терапии самое широкое
распространение получил (I-131) используемый для обследования
и лечения различных заболеваний щитовидной железы человека.
Йод — это элемент, необходимый для нормальной работы щитовидной
железы. Она расположена у основания шеи, по передней поверхности,
и участвует в процессах обмена практически всех жизненно важных
органов и систем организма. Подобно обычному йоду, радиоактивный
йод проникает в клетки щитовидной железы и накапливается там. Это
позволяет использовать его в тестировании, диагностике и лечении
заболеваний щитовидной железы. Лечебный эффект основан
на внутреннем облучении I-131 щитовидной железы бета- и гаммаизлучением, при этом 90 % терапевтического эффекта обусловлено
именно бета-излучением с пробегом в 2—3 мм. Излучение уничтожает
как клетки железы (остатки самой ткани), так и опухолевые клетки,
распространившиеся за ее пределы. Лечение проходит практически
безболезненно.
Данное лечение назначается пациентам, подвергшимся
оперативному удалению щитовидной железы. После операции тиреоидные
гормоны не назначаются. Через четыре недели больному вводится
радиойод. Возможные остатки ткани щитовидной железы и опухолевые
клетки обладают способностью захватывать йод и накаливают его.
Через сутки после приема капсулы радиойода на специальном аппарате
с области шеи получают информацию о наличии или отсутствии
функционирующей ткани. Сразу же производится обследование
на гамма-камере с целью визуального определения места возможного
расположения ткани. Если тест положительный, то в дальнейшем
необходимо проведение радиойодтерапии.
36
5. Выбор радионуклидов
Требования к ядерным свойствам используемых радионуклидов
сильно зависят от области медицинского применения: диагностика
или терапия. Различные терапевтические методы в онкологии предъявляют отличные от диагностики требования к ядерным свойствам
применяемых нуклидов. Поскольку терапевтическое воздействие всегда
связано с необходимостью радиационного поражения раковых клеток,
то вопрос, который актуален для любого терапевтического метода,
заключается в том, как доставить необходимую радиационную дозу
до раковых тканей или клеток, не повреждая при этом окружающие
здоровые ткани. Различные подходы к решению этой проблемы
проиллюстрированы в табл. 3.
Таблица 3
Обзор различных областей применения
радиоактивных изотопов в медицине
Изотопы в медицине
Диагностика Терапия
in vitro in vivo
14
Ñ SPECT β-излучатели
Ç
H
125
I
другие
99
Ìî/
201
Tl
123
111
I,
8lRb/8lm
другие
99m
Òñ
Iï, 67Gà
Kr
131I 90Y1
153
166
186
188W/ 188
PET другие другие Облучение
18
F, 11 Ñ α–излучатели
15O 13
N
88Y 124
I
68
68
Ge/
Ga
82
82
Sr/
Rb
211
225
223
149
другие другие
Примечание. Жирным выделены наиболее важные нуклиды с высоким
клиническим и коммерческим потенциалом
внутренние внешние
системные источники Tele-Co
Sm,
Íî,
Re,
177
RE
Lu,
192
l37
103
125
90
137
182
Ir
Ta
60
Co
Cs Гамма
Pd Íîæ
137
I
Cs
Sr èëè 90Y Кровь
Cs Клетка
At
213
Àñ-
Bi
224
Ra,
Ra
Tb
Весь комплекс проблем, связанных с выбором, производством
и применением радионуклидов в ядерной медицине, иллюстрирует схема,
условно представляющая их как цепочку логически последовательных
групп, обозначенных А → Á → Â → Ã.
37
5. Выбор радионуклидов
Радионуклиды в ядерной медицине (текущий спрос, потенциальный интерес)
А: выбор =>↓Б: получение =>↓В: производство =>↓Г: применение
↓
Биохимическое
поведение.
Ядерные данные:
T
, òèï
1/2
и энергия
распада.
Радиационная
äîçà.
Ассортимент
ÐÔÏ.
Эффективная
аппаратура.
Ядерные реакции,
функции
возбуждения
(сечения
и выходы).
Определение
оптимальных
условий: мишень,
энергетический
интервал,
минимальные
примеси. Методы
выделения,
очистки
и концентри-
рования РН.
Методы
получения РФП.
Облучение,
ускорители,
мишенные
устройства.
Приготовление
препаратов РН
и РФП. Контроль
радионуклидной,
радиохимической
и химической
чистоты.
Автоматизация
процессов.
Биохимические
и медицинские
исследования.
Фантомные
исследования,
клинические
исследования
in vitro è in vivo
(диагностика,
терапия).
Детектирующая
аппаратура.
Автоматизация
обработки
результатов.
А. Выбор радионуклидов. Определяющим фактором для применения РН в ядерной медицине служит биохимическое поведение элемента
по отношению к тем или иным органам. Так, например, хорошо известно,
что элементарный йод аккумулируется преимущественно в щитовидной
железе, а йод в составе различных меченых соединений (гиппурат,
амфетоамин, жирные кислоты и др.) «доставляется» в почки, головной
мозг, в область сердечной мышцы. Такое селективное поведение йода
позволяет использовать его РН для диагностики состояния различных
органов. Другой пример — свойства благородных газов дают возможность
контролировать функциональную работу легких с
81m
Kr è
127
Õå.
На стадии выбора предпочтение отдают РН с оптимальными
ядерно-физическими свойствами (период полураспада, схема распада,
тип излучения, энергия испускаемых частиц). Так, ядерно-физические
свойства
123
I (Ò
= 13,2 ÷; ÝÇ 100 %; Åg = 159 кэВ, 83 %) сделали его
1/2
практически идеальным для ядерной диагностики среди других изотопов
йода.
Обеспечение низкой радиационной дозы в in vivo исследованиях —
также важный фактор, принимаемый во внимание при выборе РН. Исходя
из оценок допустимой лучевой нагрузки для человека, предпочтение
38
5. Выбор радионуклидов
отдается, при прочих равных условиях, короткоживущим РН. Так,
123
например, радиационная доза
I (мрад/мКи) для щитовидной железы
(20) и всего тела (0,07), почти на два порядка ниже, чем у других
изотопов йода —
124
I (1200 è 14,2),
125
I (1200 è 2,0),
131
I (1200 è 2,0),
соответственно.
Б. Получение радионуклидов. Для получения радионуклидов,
применяемых в ядерно-физических исследованиях, биохимии и медицине, наиболее широко используют ядерные реакции, инициируемые
заряженными частицами (протоны, дейтоны, ядра гелия). В значительно
меньшей степени для этой цели служит тормозное излучение
электронных ускорителей, возникающее при прохождении ускоренных
электронов через конвертор, изготавливаемый из материала с высоким
Z (тантал, вольфрам, платина). В этом случае среди фотоядерных
реакций практическое значение имеет реакция (g, n) с наибольшим
выходом РН в интервале граничных энергий тормозного излучения
15—50 МэВ. Ядерные реакции с тяжелыми ионами в последние годы
также стали предметом исследований с точки зрения их применения
для селективного получения изотопов.
Величина сечения ядерной реакции — одна из определяющих
характеристик, необходимых для выбора энергетического интервала
реакций, от значения которого зависит выход целевого РН
и минимальное (допустимое) количество радионуклидных примесей,
влияющих на величину радиационной дозы и качество, т. е. разрешение
распределения РН в органах.
Условия получения РН в необходимых количествах и с требуемыми
характеристиками для применения их in vivo (радионуклидная
и радиохимическая чистота, высокая удельная активность) определяют
путем экспериментальных исследований, результаты которых служат
основой для разработки технологии их производства.
В. Производство радионуклидов. При рутинном производстве
радиоизотопов мишени должны принимать максимально возможный
поток бомбардирующих частиц. Поэтому определяющими параметрами
здесь будут физико-химические свойства как вещества мишени,
так и конструкционных материалов (термическая и химическая
устойчивость, теплопроводность). Агрегатное состояние (твердое,
жидкое, газообразное), химический состав (элемент или соединение),
(табл. 4), степень обогащения ядер мишени — все это определяет пути
оптимизации процесса не только с точки зрения создания необходимых
условий для протекания ядерной реакции, но и для инженерного
оформления всего процесса в целом (облучение, выделение необходимого
продукта, автоматизация процессов, радиационная безопасность и др.).
39
5. Выбор радионуклидов
Таблица 4
Мишени для получения некоторых циклотронных радионуклидов
Агрегатное
состояние
Твердое
Тип мишени
Тугоплавкие
металлы
Вещество мишени
(Òïë, °C)
Реакция Продукт
Mo (2620) Mo + p
Nb (2470) Nb + p
Легкоплавкие Cd (321) Cd + p
металлы Ga (30) Ga + p
Сплавы Ga
Соли, окислы
Криогенные
(л¸д)
Жидкое Растворы H
Ni (900) Ga + p
4
TeÎ
2
MoÎ
3
H
Î O + p
2
Î O + p
2
Te + p
Mo + p
Расплавы Nal (661) I + p
Газообразное Газ Xe Xe + p
Принципиальная схема получения препаратов РН из облученного
материала выглядит следующим образом:
МИШЕНЬ/ИЗОТОП
(химические и физические свойства)
↓
82
Sr
99m
Òñ
81
Rb, 82Sr
111
ln
68
Ge
68
Ge
123I, 124
99m
Òñ
18
F
18
F
123
I,
123
I
I
l27
Xe
РАДИОХИМИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ, ОЧИСТКА,
КОНЦЕНТРИРОВАНИЕ РН
(химические, физико-химические методы, фактор времени,
автоматизация процессов)
↓
ПРЕПАРАТ РН => РАДИОФАРМПРЕПАРАТ
(химическое состояние РН, контроль качества)
↓
ПРИМЕНЕНИЕ РН и РФП
(ядерная медицина, биохимия, радиоэкология)
Для выделения РН из материала мишени, их очистки и кон-
центрирования используют различные комбинации физико-химических
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]