Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения. Учебное пособие
.pdf
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
ных типов используется в мире для производства радионуклидов
(РН). Ускоренные заряженные частицы вступают в ядерные реакции
с веществом мишени. В результате образуются радиоактивные изотопы
с определенным временем жизни. После радиохимического выделения
этого элемента он может быть использован для изготовления РНисточника в виде ампулы или включен в состав радиофармпрепарата
(РФП).
Рынок традиционно применяемых для диагностики изотопов
находится в состоянии насыщения с тенденцией слабого роста.
В то же время происходит быстрое развитие новых методов ядерной
медицинской диагностики и расширение диапазона изотопов. Технологии производства радионуклидов хорошо налажены, однако требуется
постоянное улучшение и расширение диапазона применяемых изотопов,
в частности, долгоживущих β+-эмиттеров и радионуклидов для терапии.
Существующие производственные мощности не удовлетворя-ют
требованиям рынка по выпуску таких изотопов, как
86
94m
Y,
Tc,
120,124
225
I,
Ac. Низкоэнергетичные коммерческие циклотроны
64
Cu, 67Cu, 73Se, 76Br,
были спроектированы для наработки ограниченного набора изотопов
и не всегда удовлетворяют производственной необходимости. Для
эффективной наработки новых препаратов целесообразно использовать
циклотроны, ускоряющие протоны, дейтроны и α-частицы, с варьируемой энергией пучка.
Условно в этой области использования циклотронов различают
5 уровней в зависимости от максимальной энергии ускоряемых протонов. Возможности циклотронов I—IV уровней для производства
радионуклидов показаны в табл. 10. Ускорители пятого уровня — сильноточные ускорители с E
> 200 ÌýÂ (мезонные фабрики) — используются
p
для производства широкого круга так называемых спалогенных
радионуклидов. Как правило, производство этих радионуклидов
на циклотронах меньшего уровня невозможно или неэффективно.
Процесс производства радиоизотопов состоит из двух основных
операций: облучения мишени и приготовления из нее конечного
радиоактивного препарата. Мишень может помещаться внутрь вакуумной камеры ускорителя или находится вне ее.
В первом случае можно облучать мишень при весьма высоких
токах — сотни и тысячи микроампер. Недостатком внутренней
мишени является ограниченность материалов, которые могли бы
выдержать очень высокое удельное тепловыделение (до нескольких
кВт/см
2
и больше). При этом возникают дополнительные проблемы,
связанные с поддержанием вакуума. Однако для обеспечения высокой
производительности на некоторых циклотронах используют только
внутренние мишени. Например, на циклотроне Радиохимического
71
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
центра в Эмершеме (Англия) мишень представляет собой тонкое
покрытие, наносимое на медный вращающийся диск-основу. Охлаждение основы осуществляется циркулирующей через нее водой. Мишень
работает при токах до 750 мкА. Высокая наведенная активность мишени
заставляет пользоваться автоматическими устройствами для ввода
и, главное, вывода мишени из камеры циклотрона с последующей
транспортировкой мишени в горячую камеру для радиохимической
обработки.
Таблица 10
Производство радионуклидов на циклотронах I—IV уровней
Энергия
Циклотрон
протонов,
Ядерные реакции
ÌýÂ
Уровень I ≤ 10 (p, n), (p, α)
Уровень II ≤ 20 (p, n), (p, α)
Уровень III ≤ 45 (p, pn), (p, 2n),
(p, 3n) è äð.
Уровень IV ≤ 200 (p, 4n), (p, 5n) è äð.22Na,
Основные производимые
радионуклиды
11C, 13N, 15O, 18
11C, 13N, 15O, 18F, 67
103
109
Pd,
123I, 124I, 186
22
38K, 57
Na,
73
75—77
Se,
111
123I, 201
In,
28
72
72
Se (
82
82
Sr (
117m
Sn,
Cd,
Re
Br,
Mg,
As),
Rb),
123I, 149
111
Co,
81
Tl,
52
Fe,
81
103
F
In,
67
Rb (
225
Rb (
Pd,
Tb,
Ga,
Ac
67
81
109
201
Ga,
81
Cu,
Kr),
Tl
68
Ge,
Kr),
Cd,
После облучения мишень отделяют от основы в условиях
обеспечения радиационной защиты и подвергают радиохимической
обработке для выделения целевого нуклида. Наиболее распространенными операциями по выделению являются соосаждения, возгонка,
ионообменное разделение, экстракция и электроосаждение. Особенно
высокой культуры операций требует получение нуклидов без носителя,
а также весьма короткоживущих нуклидов. Дополнительные сложности
возникают при необходимости включения радионуклида в данную
химическую структуру, например в органические молекулы.
Сопоставление ядерного реактора и циклотрона показывает, что
при производстве радиоизотопов они как бы дополняют друг друга.
В ядерном реакторе можно получать только нейтрон-избыточные ядра,
тогда как на ускорителе в принципе можно получать любые, но, как
правило, получаем протон-избыточные ядра. Типичная для реактора
72
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
реакция радиационного захвата — (n, g), вызываемая тепловыми
нейтронами. Образующийся при этом радионуклид является изотопом
материнского элемента, а последний, соответственно, — стабильным
носителем своего радиоизотопа. При нормальных условиях радиоизотоп
и его стабильный носитель находятся в конечном препарате
в одинаковом химическом состоянии. Такие препараты особенно
целесообразно использовать при изучении действия или поведения
макроколичеств вещества, меченного для удобства исследований.
Высокие потоки, достигаемые в реакторах (плотность потока нейтронов
14
может быть до 10
n/(см 2⋅с) и даже выше), в целом, значительно более
высокие сечения активации тепловыми нейтронами по сравнению
с заряженными частицами, быстрыми нейтронами или фотонами,
а также большие объемы для облучения с относительно равномерным
распределением плотности потока тепловых нейтронов позволяют
обеспечивать на реакторе высокую производительность получения
радионуклидов, в том числе требующих для достаточного накопления
долговременного облучения (недели, месяцы и более). Стоимость
изотопов, получаемых на реакторе, в общем, ниже, чем на ускорителях.
Практическое преимущество циклотрона заключается в том,
что его можно установить в любом учреждении, где используются
изотопы, что резко расширяет работу с короткоживущими изотопами.
Наглядным примером является использование в клинических целях
столь короткоживущих изотопов, как
= 2 ìèí) è 13N (Ò
1/2
= 10 ìèí).
1/2
15
Î (Ò
Радионуклиды, производимые на циклотронах для ядерной
медицины, приведены в табл. 11.
Выходы используемых реакций варьируют в широких пределах —
от единиц до тысяч мкКи/ч на 50 мкА (гарантированный ток
на внешнюю мишень для циклотронов промышленного назначения).
Еще раз подчеркнем сильную зависимость выхода от энергии частиц.
10
Например, выход реакции
 (d, n) 11С возрастает с 167 до 500 мкКи/ч
с повышением энергии дейтронов с 7,5 до 11,5 MэВ.
Данные табл. 11 показывают, что в преобладающем большинстве
случаев циклотронные радионуклиды находят применение в медицинской диагностике, где в наибольшей степени имеют значение
отсутствие носителя и специфические свойства нуклидов, такие, как
химическая природа соответствующего элемента, период полураспада,
энергия частиц и g-квантов. Все это иллюстрирует общее правило, что
циклотроны целесообразно использовать для получения не просто
излучателей, а радиопрепаратов с определенными характеристиками.
73
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Таблица 11
Изотопы, получаемые путем бомбардировки мишеней
протонами низких и средних энергий, а также в реакциях распада
Изотоп Ò
1/2
Тип ядерной реакции Энергия
изотопа
11
C 20 ìèí 14N (p, α)
13
N 10 ìèí 16Î (p, α)
15
O
18
F
44
Sc 60 ìèí45Sc (p, n)
52
Fe 8,3 ÷
64
Cu 12,7 ÷ 64Ni (p, n)
67
Ga 78,3 ÷
68
Ga 68 ìèí69Ga (p, 2n)
2 ìèí
1,8 ÷
15
N (p, n)
18
Î (p, n)
55
Mn (p, 4n)
52
Cr ( 3He, 3n)
66
Zn (p, n)
11
C 10 20 ÏÝÒ
13
N 11 ÏÝÒ
15Î/ 14
N (d, n) 15Î 10 21 ÏÝÒ
18
F 10 30 ÏÝÒ
44
Ti (48 ëåò)→
52
Fe
52
Fe
64
Cu 14→9 6.5 Молекул.
66
67
Ga→
Ga 15 → 10 Диагностика
68
Ge
(генератор 270 сут) →
73
Se 7,1 ÷
76
Br 16 ÷
77
Br 2,8 ñóò 78Kr (p, 2n)
81
Rb 4,6 ÷
82
Rb 1,3 мин 82Sr (генер. 25,5 cyr) →-
86
Y 14,7 ÷
103
111
123
17 ñóò
Pd
In 2,8 ñóò
I 13.2 ÷
75
As (p, 3n)
75
As ( 3He, 2n)
76
Se (p, n)
82
Kr (p, 2n)
86
Sr (p, n)
103
Rh (p, n)
112
Cd (p, 2n)
124
Xe (p,2n)
73
Se 40 → 30 38 Селепофарм.
76
Br
76
Br
77
77
Rb→
Kr→
81
Rb 30 SPECT
86
Y 14 → 10 54 ÏÝÒ
103
Pd 14→7 0,19 Брахитерапия
111
In 22 Диагност.
123
123
Cs→
Выход,
протонов,
ÌýÂ
44
Sc 30 ÏÝÒ-
ìÊè/
ìêÀ·÷
80 → 50
36 → 25
35
68
Ga
25 → 15
16→8
77
Br 30 SPECT-
82
Rb ÏÝÒ
123
Xe→
I 30 0,19 SPECT-
Применение
генератор
Гематология
ÏÝÒ
опухолей
Бромофарм.
ПЭТ
диагностика
коронарные
метка
тироид
74
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Окончание табл. 11
Изотоп Ò
124
I 4,18 ñóò
140
Nd 3,4 ñóò
195m
Pt 4 ñóò
201
Tl 3,06 ñóò
1/2
изотопа
Тип ядерной реакции Энергия
протонов,
124
Te (d, 2n)
124
TeO2 (p, n)
125
Te (p, 2n)
140
Pr (p,2 n)
192
Os (a, n)
203
Tl (p, 3n)
124
I
124
I
124
I
140
Nd 10 → 30 Радиотерапия
195m
Pt 10 → 25 Радиотерапия
201
Pb →
201
Tl 29 Диагн.
14 → 10
13 → 9
21 → 15
ÌýÂ
Выход,
ìÊè/
ìêÀ·÷
0,47
0,45
2,19
Применение
Дозиметрия
Эндотераиия
ПЭТ
кардиолог.
225
Ac 10 ñóò
226
Ra (p, 2n)
225
Ac 15 ~ 0,19 Радиотерапия
6.6.3. Получение радионуклидов йода
Введение в диагностическую практику препаратов йода-123 взамен
131
широко применяемых ранее аналогичных РФП на основе
I позволило
снизить дозу облучения пациента в 100 раз. Из представленного
131
в табл. 12 перечня наиболее радиотоксичными (помимо
124
125
нуклиды
I,
130
I è
I и их присутствие в препаратах йода-123 даже
I) являются
в количествах до 1 % приводит к значительному повышению лучевой
нагрузки. Впервые этот изотоп был предложен для клинической
диагностики в 1962 г., и сейчас трудно переоценить его значение в ядерной
медицине. Он считается идеальным РН из-за своих ядерно-физических
свойств (Т
= 13,2 ÷; ÝÇ 100 %; Åg = 159 кэВ, 83,3 %), позволяющих
1/2
широко применять его для in vivo многофункциональных исследований.
123
Особая важность применения
I отмечается по отношению к детям
и беременным женщинам из-за меньшей радиационной нагрузки
по сравнению с другими изотопами йода.
Для получения йода-123 предлагается более 25 ядерных реакций,
которые можно условно разделить на 2 группы: прямые, в результате
123
которых непосредственно образуется
I, и косвенные (непрямые),
протекающие через образование короткоживущих предшественников,
например,
123
Xe (Ò
= 2,08 ÷) è
1/2
123
Cs (1,6 с). Косвенные методы, приме-
ром которых могут служить реакции:
127
I (p, 5n)
127
I (d, 6n)
123
123
Xe →
Xe →
123
I (1)
123
I, (2)
а также
124
Õå (p, 2n)
126
Õå (p, 4n)
123
123
Cs →
Cs →
123
123
Xe →
Xe →
123
I (3)
123
I (4)
75
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
позволяют получать йод-123 с высокой радионуклидной чистотой.
125
Основной примесью здесь является
I в количестве 0,2—0,5 %. Вместе
с тем, такие процессы требуют использования ускорителей с высокой
энергией протонов. Например, для реакции (3) предлагается диапазон
энергии протонов 20—65 МэВ, а для реакции (4) — 65—42 МэВ.
Таблица 12
Ядерно-физические характеристики изотопов йода
Радионуклид Ò
120
I 81 ìèí ÅÑ*, b+ 0,5603
121
I 2,12 ÷ ÅÑ 0,511
122
I 3,62 ìèí ÅÑ, b+ 0,564
123
I 13,3 ÷ ÅÑ 0,5290
124
I 4,17 äí. ÅÑ, b+ 0,6027
125
I 60,14 äí. ÅÑ 0,0354 6,75
126
I 12,8 äí. ÅÑ, b+, b- 0,662
130
I 12,5 ÷ b- 0,7394
131
I 8,04 äí. b- 0,6369
1/2
Вид излучения Энергия
g-квантов, МэВ
0,511
0,2125
0,511
0,1591
0,511
0,3838
0,6684
0,5361
0,3644
0,2843
Выход
g-квантов, %
82,0
90,0
22,0
84,5
17,7
15,2
1,05
83,0
62,0
51,0
32,6
35,4
80,8
94,0
99,8
6,9
82,4
5,8
Так, если по реакции (1) на момент получения примесь йода-125
составляет всего 0,2 %, то к концу срока годности ее содержание
возрастает до 1 %. Соответственно, для второй реакции примесь
йода-124 увеличивается от 0,8 % до 5 %. Это делает препараты йода-123
малодоступными для удаленных регионов.
На основе результатов исследований ядерных реакций (эксперимент, расчеты) оба метода, прямой и косвенный, стали способами
123
производства
I с хорошо разработанной технологией получения
высокоактивных препаратов.
76
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Для прямого получения
øåíè
124
Òå, ðåæå
122
Òå èëè
123
сурьмы. Радионуклидная чистота
123
I используют обогащенные ми-
Те, и практически не используют мишени
123
I, получаемого из теллуровых
мише-ней на низкоэнергетических сильноточных ускорителях прото-
124
I (Ò
нов, не превышает ~96 %, основное загрязнение дает
= 4,1 äí.;
1/2
Åg = 603 êýÂ).
Это обстоятельство, а также высокая стоимость обогащенного
материала мишени и необходимость его регенерации, делают более
предпочтительным генераторный метод, в котором выделение радио-
123
ксенона не требует сложных химических операций, и
125
с высокой радионуклидной чистотой (> 99,5 %;
123
этому РФП с генераторным
I пригодны для in vivo диагностики
I < 0,2 %). Благодаря
I получается
заболеваний различных органов при внутривенном их введении,
123
в то время как
I, получаемый прямым способом, больше подходит
для перорального введения.
Наилучшим, с точки зрения радионуклидной чистоты, стал
124
способ облучения высокообогащенного
Хе протонами с энергией
до 30 МэВ, реализованный в ряде центров Германии, Канады,
123
Голландии, России. Автоматизированная технология выделения
124
высокой степени очистки из газа
Xe, находящегося под высоким
I
давлением (рис. 13), была разработана и испытана на циклотроне
в г. Карлсруэ (KFK, Германия) с последующим внедрением
на циклотроне СР42 в г. Буэнос-Айросе (CNEA, Аргентина).
Во многих ведущих медицинских лабораториях мира проводятся
испытания новых позитронных эмиттеров для исследования метаболизма. Изотоп йода
124
I используется для определения дозировки
123
I
с помощью медленной фармакокинетики, для аккуратной дозировки
131
I, для локализации положения и контуров опухолей.
Наиболее чистая форма
124
Te (p, n). Для крупномасштабного производства целесообразно
использовать реакцию
случае примесь
123
125
Te (p, 2n) с большим выходом
I составляет 8 % (рис. 14) и выбор конкретного канала
124
I без примесей получается в реакции
124
I. В последнем
наработки зависит от требований к чистоте препарата. Меняя энергию
пучка протонов от 10 до 30 МэВ, можно нарабатывать тот или иной
изотоп йода (рис. 14).
Для получения изотопов йода используются как газовые, так
и твердотельные мишени. Компактная твердотельная мишень для
производства изотопов
I è
124
I èç
124
TeO2 разработана компанией IBA
123
(«Ion Beam Application, Бельгия). Мишень установлена на циклотроне
124
CYCLONE 18 (рис. 15). Таблетка из
TeO2 диаметром 10 мм весит
77
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
200 мг и содержит не более 0,1 % примесей. Таблетка облучается
пучком протонов с энергией 15 МэВ и током около 10 мкА в течение
6 ч. Со стороны пучка материал охлаждается потоком гелия, а сама
мишень имеет водяное охлаждение. Алюминиевая фольга толщиной
200 мкм отделяет ионопровод от мишени, мишень — от потока гелия.
Рис. 13. Станция высокого давления
123
для производства чистого
124
I èç
Xe (Карлсруэ, Германия)
Рис. 14. Сечения образования изотопов йода в реакциях
78
125
Te (p, õ n)
6.6. Производство радионуклидов на циклотронах
Рис. 15. Компактная твердая мишень для наработки
124
(p, n)
I: 1 — таблетка TeO2 (99,9 %); 2 — Íå; 3 — пучок; 4 — âîäà;
124
I в реакции
124
TeO2
5 — алюминиевая фольга (200 мкм)
На рис. 16 в качестве примера показаны томограммы фантомаматрицы с тремя стержнями из различных веществ — воздуха, воды
и тефлона. В первом случае фантом заполнен фтором, во втором —
18
иттрием и в третьем йодом. Изотоп
чение между указанными веществами, в то время как изотопы
F не позволяет провести разграни-
124
I äàþò
возможность идентифицировать разные субстанции.
Рис. 16. Томограммы фантома, полученные с помощью различных изотопов
6.6.5. Получение позитрон-излучающих радионуклидов
è ÐÔÏ äëÿ ÏÝÒ
Основные позитрон-излучающие РН, которые используются
в ПЭТ-диагностике (в квадрате) или имеют такую перспективу
в ближайшем будущем, приведены в табл. 13. Из них наиболее широкое
применение нашли так называемые «органические» или «биогенные»
11
С, 13N, 15O, 18F), способные включаться в состав биомолекул или
РН (
соединений, не меняя их структуры и химических свойств. Ядерные
реакции их получения приведены в табл. 14.
79
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины
Радионуклиды — излучатели позитронов
Таблица 13
Радионуклид
11
C 20,4 ìèí51Mn 46,2 ìèí
13
N 9,96 ìèí
14
O 70,8 ñ
15
O 2,03 ìèí60Cu 23,2 ìèí89Zr 78,43 ÷
18
F 109,8 ìèí61Cu 3,4 ÷
19
Ne
30
P 2,5 ìèí
34m
Cl 32 ìèí
38
K 7,6 ìèí
45
Ti 3,08 ÷
49
Cr 42 ìèí
Ò
17,2 ñ
1/2
Радионуклид Ò
52m
Mn 21,1 ìèí82Rb 1,3 ìèí
52
Fe 8,3 ÷
62
Cu 9,8 ìèí93Tc 2,75÷
64
Cu 12,7 ÷
63
Zn
68
Ga 68 ìèí
75
Br
76
Br 16,2 ÷
38,1 ìèí
98 ìèí
Радионуклид Ò
1/2
77
Kr
87
Zr
92
Tc 4,44 ìèí
94m
Tc 52 ìèí
110
In 69 ìèí
120
I 81 ìèí
122
I 3,6 ìèí
124
I 4,15 ñóò
74,7 ìèí
1,6 ÷
1/2
Немаловажным преимуществом этих четырех изотопов является то, что их можно производить на сравнительно дешевых,
неперестраиваемых по энергии протонных циклотронах с невысокой
энергией протонов (от 10 до 20 МэВ). В странах с развитой ПЭТдиагностикой суммарный объем их производства составляет несколько
Ки в неделю на циклотрон. Еще одним достоинством «органических»
изотопов является то, что их позитронное излучение имеет относительно
небольшой пробег в ткани, что облегчает проведение исследований
участков с небольшими линейными размерами (истонченная сердечная перегородка, атеросклеротические бляшки, тромбы, мелкие новообразования и т. п.).
Хотя спектр физиологических процессов, которые могут быть
изучены с «биогенными» РН весьма широк, в некоторых случаях
бывает необходимым применение других позитрон-излучающих РН.
Так, например, исследования in vivo потоков катионов требуют
82Rb+
катионных трейсеров, например,
, как аналога K+. Точно также
при исследовании медленных биохимических процессов, при работе
с моноклональными антителами, при изучении дифференциации стволовых клеток, при мониторинге радиоиммуннотерапии и генной терапии
52
применение долгоживущих изотопов, таких как
55
Co (17,5 ч), 72As (1,08 дн.), 76Br (16,2 ч) и других, может оказаться более
Mn (Ò½ = 5,6 äí.),
предпочтительным.
80
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]