Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Фармацевтическая технология. Изготовление жидких лекарственных форм. Учебное пособие
.pdf
11
ТЕМА 2. ИСТИННЫЕ РАСТВОРЫ
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Вопросы, отражающие содержание темы.
1. Теоретические основы образования растворов.
2. Растворители.
3. Основные технологические стадии приготовления растворов.
4. Особенности приготовления водных растворов лекарствен-
ных средств, являющихся медленно- и труднорастворимыми, легкоокисляющимися, образующими легкорастворимые комплексные соединения и соли.
5. Характеристика фильтрующих материалов, используемых
для очистки растворов.
6. Оценка качества, упаковка, оформление к отпуску и хранение
водных растворов в соответствии с требованиями НД.
7. Правила приготовления концентрированных растворов.
8. Расчет количества воды и лекарственного средства при изго-
товлении концентрированных растворов с использованием мерной посуды, с учетом коэффициента увеличения объема лекарственных
средств, с учетом плотности раствора и расчеты, связанные с их
укреплением и разбавлением.
9. Контроль качества и учет концентрированных растворов, их
упаковка, оформление и хранение.
10. Изготовление жидких лекарственных форм с использованием
концентрированных растворов.
11. Номенклатура стандартных фармакопейных жидкостей, хи-
мические названия и правила расчета количества воды и фармакопейных жидкостей в зависимости от способа прописывания.
12. Характеристика неводных растворителей.
13. Использование алкоголеметрических таблиц и формул при
разбавлении этанола водой.
12
14. Особенности технологии растворов на летучих и нелетучих
растворителях, оценка качества, упаковка, оформление к отпуску и
хранение растворов фармакопейных жидкостей и неводных растворов в соответствии с нормативными документами.
2.1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОБРАЗОВАНИЯ РАСТВОРОВ
Растворы могут быть получены растворением твердых, жидких и
газообразных веществ.
Вещество, которое в процессе изготовления раствора не меняет
своего агрегатного состояния, выписано в большем количестве (объеме или массе) и растворяет наибольшее количество ингредиентов лекарственного препарата, называют растворителем.
Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответ-
ствии с ГФ изготавливают водный раствор.
Истинные растворы охватывают две категории дисперсных си-
стем: молекулярно-дисперсные и ионно-дисперсные системы. Молекулярно-дисперсные системы охватывают растворы неэлектролитов
(например, глюкозы, спирта) с размером частиц менее 1 нм, в которых
растворенное вещество распадается на отдельные кинетические самостоятельные молекулы. К ионно-дисперсным системам относятся растворы электролитов (например, натрия хлорид, магния сульфат) с размером частиц менее 0,1 нм. Растворенное вещество в них находится в
виде отдельных гидратированных ионов.
Истинные растворы гомогенны даже при рассмотрении в элек-
тронном микроскопе, хорошо диффундируют.
Процесс растворения не является обычным распределением рас-
творяемого вещества в среде растворителя. Растворение происходит в
результате взаимодействия физического и химического характера.
По закону Кулона притяжение между отдельными ионами опи-
сывается уравнением:
F = e1 e2 / ε × l2,
13
где е1, e2 — заряды взаимодействующих ионов;
l — расстояние между зарядами;
ε — диэлектрическая постоянная.
Диэлектрическая постоянная неэлектризуемых тел в вакууме
равна 1. Ипсилон воды равен 80,4. Следовательно, сила взаимодействия в воде ионов уменьшится в 80 раз. Ипсилон является количественной характеристикой растворения. Для неэлектролитов растворение обусловлено движением молекул растворяемого вещества и силой
притяжения молекулами растворителя.
Если молекулы растворяемого вещества и растворителя вступают
в химическое взаимодействие, то происходит выделение теплоты
(сольватация, а в случае воды — гидратация) и/или ее поглощение в
результате разрушения кристаллической решетки.
Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматри-
вать как сумму двух слагаемых — положительного теплового эффекта
сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (–с):
Q = q + (–с).
Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того, ка-
кое слагаемое преобладает. Часто положительный или отрицательный
тепловые эффекты оказываются почти одинаковыми, в таких случаях
не замечается охлаждение или разогревание раствора.
В форме водных растворов жидких лекарственных средств ис-
пользуются чаще смешивающиеся компоненты. В случае растворения
в воде полярных соединений происходит гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы.
Как правило, положительный эффект гидратации в растворах жидких
лекарственных веществ значительно выше отрицательного теплового
эффекта разрушения ассоциатов молекул. В результате мы можем
наблюдать понижение температуры раствора (например, растворение
14
в воде минеральных кислот, спирта), при этом может отмечаться увеличение суммарного (разрушение ассоциатов молекул за счет повышения температуры) или уменьшение его (сжатие за счет образования соединений между смешиваемыми жидкостями, например спирт —
вода).
Растворимость газов в жидкостях зависит от природы жидкостей
и газа, давления и температуры и выражается коэффициентом поглощения. Последний указывает, сколько объемов газа при температуре
0 °С и давлении 1 атм растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его
давлению над раствором при неизменной температуре. С повышением
температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.
2.2. РАСТВОРИТЕЛИ
Растворители являются дисперсионной средой растворов. Под
растворителями подразумевают индивидуальные химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, то есть
образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из
двух или большего числа компонентов.
Требования, предъявляемые к растворителям:
✓ должны быть устойчивыми при хранении, химически и фар-
макологически индифферентными;
✓ должны обладать высокой растворяющей способностью;
✓ должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой
способ получения;
✓ не должны обладать неприятным вкусом и запахом;
✓ не должны быть огнеопасными и летучими;
✓ не должны служить средой для развития микроорганизмов.
15
Рис. 1. Классификация растворителей
Водные растворители
Наиболее распространенным растворителем для приготовления
жидких лекарственных форм является вода. Преимущества использования воды в качестве растворителя можно объяснить и с физиологической точки зрения: в количественном отношении главной составной
частью всех секретов организма и одновременно основным веществом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена
веществ в организме, является именно вода.
Вода как растворитель лекарственных средств обладает положи-
тельными качествами:
✓ фармакологической индифферентностью;
✓ доступностью и невысокой стоимостью;
✓ хорошей растворяющей способностью;
✓ химической совместимостью с лекарственными средствами;
✓ устойчивостью при хранении.
Для получения растворов может использоваться вода для инъек-
ций и вода очищенная.
Классификация растворителей
Органические
Неорганические
Вода очищенная
Вода для инъекций
Спирт этиловый
Эфир медицинский
Хлороформ
Глицерин
Жирные масла
Димексид
Полиэтиленоксид-400
16
Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus).
Вода для инъекций должна соответствовать требованиям
ФС 2.2.0019 «Вода для инъекций». Согласно требованиям ФС 2.2.0019
«Вода для инъекций», такая вода должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной (под последними понимают довольно сложные
продукты жизнедеятельности микроорганизмов, заносимые в дистиллят с мельчайшими капельками воды; следствием попадания пирогенов с инъекцией в организм являются повышение температуры и артериального давления, головная боль и т.д.). Предъявление дополнительных требований связано с тем, что вода для инъекций используется для
приготовления инъекционных лекарственных форм, а также глазных
капель, растворов для орошения и промывания раневых поверхностей.
Воду для инъекций получают из воды, соответствующей требо-
ваниям качества воды, предназначенной для потребления человеком,
или из воды, очищенной путем:
✓ перегонки в аппарате, части которого, контактирующие с во-
дой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла и который оснащен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель;
✓ очистки, эквивалентной дистилляции. Подходящим является
обратный осмос, который может быть однопроходным или двухпроходным в сочетании с другими подходящими методами, такими как
электродеионизация, ультрафильтрация или нанофильтрация.
Для всех методов производства необходимы регулярный монито-
ринг работы и техническое обслуживание системы. Для обеспечения
надлежащего качества воды применяют валидированные процедуры,
текущий контроль электропроводности, а также регулярный контроль
общего органического углерода подходящим валидированным методом и микробного загрязнения. Первую порцию воды, полученную в
начале работы системы, сбрасывают.
Вода для инъекций хранится и транспортируется в условиях,
предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.
17
Вода очищенная (Aqua purificata).
Согласно требованиям ФС 2.2.0020 «Вода очищенная», такая вода
не должна содержать антимикробных консервантов или других добавок. По внешнему виду она представляет собой бесцветную прозрачную жидкость без запаха. Растворы лекарственных средств для наружного и внутреннего применения готовят только на очищенной воде.
Воду очищенную получают путем дистилляции, ионного обмена,
обратного осмоса, комбинацией этих методов или любым другим подходящим методом из воды, соответствующей нормативным требованиям, установленным к воде питьевой. Нефасованная очищенная вода
хранится и транспортируется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.
Неводные растворители
Известно, что ряд лекарственных средств плохо растворяются в
воде (стероидные соединения, антисептики, алкалоиды, гликозиды и
др.), поэтому для приготовления их растворов применяют неводные
растворители (рис. 2).
Рис. 2. Классификация неводных растворителей
Неводные растворители
Летучие
Спирт этиловый
Хлороформ
Эфир
медицинский и др.
Нелетучие
Глицерин
Жирные масла
Вазелиновое масло
Димескид
ПЭО-400
Эсилон
Комбинированные
Различные сочетания
растворителей
18
Помимо требований, предъявляемых ко всем растворителям,
неводные растворители:
✓ должны быть нетоксичными;
✓ не должны оказывать местное раздражающее действие;
✓ должны быть устойчивыми;
✓ должны быть прозрачными;
✓ должны иметь небольшую вязкость.
Применение неводных растворителей имеет ряд преимуществ пе-
ред водными. На неводных растворителях можно получить растворы
из веществ, нерастворимых или трудно растворимых в воде. Их применение способствует пролонгации действия веществ, повышению
стабильности. Кроме того, некоторые неводные растворители обладают стабилизирующими и бактерицидными свойствами.
Далеко не все неводные растворители могут быть использованы
для получения стерильных растворов вследствие фармакологической
активности, токсичности, а иногда и гемолитического действия. В этой
связи в большинстве случаев растворы на неводных растворителях используют для наружного применения, например для смазывания слизистых оболочек, кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха, втираний.
Наиболее распространенными растворителями после воды явля-
ются растительные масла.
С химической точки зрения растительные масла можно рассмат-
ривать как смеси эфиров ненасыщенных жирных кислот, фосфатидов,
свободных жирных кислот и других веществ. Масла, используемые в
производстве растворов, должны быть полностью обезвоженными, так
как присутствие малейшего количества воды вызывает омыление
масла. В результате этого процесса образуются свободные жирные
кислоты, которые могут взаимодействовать с лекарственными и другими вспомогательными веществами, изменяя их свойства; кроме того,
кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызывать болевые ощущения.
19
По внешним признакам жирные масла представляют собой сла-
боокрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым запахом, маловязкие, нерастворимые в воде, мало растворимые в спирте
жидкости.
Наиболее часто в фармацевтической технологии используют
масла: миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое и подсолнечное. Качество растительных масел, применяемых при получении лекарственных средств, регламентируется требованиями ОФС.1.5.2.0002
«Масла жирные растительные».
Наряду с жирными маслами в качестве неводных растворите-
лей применяют спирт этиловый, глицерин, эфир медицинский,
хлороформ и др.
Спирт этиловый представляет собой прозрачную бесцветную
подвижную, летучую жидкость с характерным спиртовым запахом и
жгучим вкусом. Температура кипения спирта 78 °С. Спирт этиловый
можно отнести к неводным растворителям с определенной долей
условности, так как на практике применяют не абсолютный этанол, а
водно-спиртовые растворы различной крепости. Качество спирта регламентируется Государственной фармакопеей. Для приготовления
лекарственных средств применяется только спирт-ректификат и его
растворы в воде.
Концентрация этанола выражается в объемных и весовых про-
центах. Объемные проценты показывают, сколько объемов абсолютного спирта содержится в 100 объемах водно-спиртовой смеси при
температуре 20 °С. Эту температуру принято называть нормальной
или стандартной. Весовые проценты показывают, сколько весовых
единиц абсолютного спирта содержится в 100 весовых частях водноспиртовой смеси. При определении спирта в лекарственных препаратах под процентом подразумевают объемный процент.
Глицерин — бесцветная сиропообразная жидкость сладкого
вкуса без запаха. Глицерин смешивается с водой и спиртом во всех соотношениях, почти нерастворим в эфире и жирных маслах.
20
Глицериновые растворы широко применяются в качестве раз-
ных смазываний. Безводный глицерин весьма гигроскопичен и обладает раздражающим и обезвоживающим действием на кожу. Поэтому в фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин, а 86–90 % — водный раствор с относительной плотностью 1,224–1,235.
Государственная фармакопея разрешает применять также глице-
рин чистый или дистиллированный первого сорта при условии разбавления его водой до относительной плотности 1,225–1,235. Растворы
глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной
контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей средой для микроорганизмов.
Эфир медицинский — бесцветная прозрачная легковоспламеня-
ющаяся летучая жидкость со своеобразным запахом и жгучим вкусом.
Хорошо смешивается с этанолом, жирными и эфирными маслами. По
своей растворяющей способности сопоставим с хлороформом. Так же
как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, легко воспламеним и взрывоопасен. Используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями при изготовлении некоторых
настоек и экстрактов.
Хлороформ — бесцветная прозрачная подвижная, летучая жид-
кость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Хлороформ используется для растворения кислоты бензойной, бутадиона,
камфоры, левомицетина, ментола и др. В неводных растворах хлороформ используют в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, жирными маслами. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. Хлороформ обладает наркотическими свойствами, поэтому его применение ограничено.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]