Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического

Структура, свойства

Большинство молекул гетероциклических соединений в большей или меньшей степени обнаруживают в химическом и физическом поведении ароматический характер, т. е. по свойствам сходны с бензолом. Молекулы следующих гетероциклов:

имеют плоское строение, и пара электронов на орбитали sp2 – гибридизованного гетероатома используется в них для дополнения секстета (обозначены точками), их орбитали перпендикулярны плоскости молекулы. Другие (свободные) электронные пары расположены на орбиталях, перпендикулярных π-системе (т. е. они расположены в плоскости молекулы), они обозначены крестиками:

10

В отличие от бензола, где электронная плотность распределена равномерно, в ароматических гетероциклах наблюдается неравномерное распределение электронной плотности из-за наличия в цикле гетероатома. В молекулах пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом на пяти р- атомных орбиталях гетероцикла размещается шесть электронов, такие системы называются π-избыточными. В них электронная плотность смещена от гетероатома к атомам углерода, и она наибольшая в α-положениях:

β' β

α' α X

В молекулах шестичленных гетероциклов все атомы находятся в sp2- гибридном состоянии. Замена =СН-групп на гетероатом нарушает равномерное распределение π-электронной плотности. Пиридиновый атом азота проявляет –М и –I-эффекты и ведет себя как электроноакцепторный заместитель.

Электронная плотность на атомах углерода в этих циклах резко понижается в сравнении с бензолом. Это приводит к уменьшению реакционной способности к электрофильному замещению. Такие молекулы являются π-недостаточными системами. Но эти системы способны реагировать с сильными нуклеофильными реагентами.

Для гетероциклических соединений характерны следующие превращения: 1) кислотно-основные превращения с участием гетероатома; 2) реакции присоединения; 3) реакции замещения; 4) реакции расширения цикла; 5) реакции замены гетероатома.

12

Пятичленные гетероциклы

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом π-избыточны. Для них характерны реакции электрофильного замещения.

Ароматический характер пиррола, фурана и тиофена выражен слабее, чем у бензола. Это подтверждается величинами их энергий делокализации:

Чем выше энергия делокализации, тем равномерней распределена электронная плотность в молекуле, и можно говорить о большей ароматичности такого соединения.

В тиофене электронная плотность делокализована больше, чем у пиррола и особенно у фурана. Это обусловлено способностью серы как элемента третьего периода приниматьэлектронынавакантные 3d- или4s-орбитали.

Следовательно, тиофен в большей степени ароматичен, чем пиррол и фуран. Поэтому фуран и пиррол могут проявлять диеновый характер, т. е. вступать в реакции электрофильного присоединения. К таким реакциям относится взаимодействиессильнымипротонсодержащимикислотамиидиенофилами.

Фуран и пиррол при действии кислот легко протонируются по α- углеродному атому, но при этом утрачивают ароматические свойства.

H H N

H

N N N H

H

H H H

H

NH

N

H H

Димер пиррола

13

При этом происходит либо разрыв цикла, либо полимеризация со следующей молекулой пиррола. Таким образом, пиррол и фуран разлагаются в присутствии протонных кислот, т. е. являются «ацидофобными». Для них необходимы иные условия проведения обычных реакций.

Для пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом характерны реакции электрофильного замещения. Для пиррола и фурана в реакциях сульфирования вместо дымящей серной кислоты используют комплекс, образуемый пиридином и SO3:

NSO3 Пиридинсульфотриоксид

В качестве нитрующего реагента используют ацетилнитрат:

O

H3C C

ONO2

Тиофен, как более ароматическая система, протонируется труднее, поэтому он менее ацидофобен и его можно нитровать и сульфировать соответствующими кислотами:

14

(CH3CO)2O

O

X C

CH3

C6H5N2ClH

POCl3 + DMFA

O

X C

H

POCl3 + DMFА = трехокись фосфора с диметилформамидом, используется дляформирования ароматическихсоединений (реакция Вильсмайера).

Реакции электрофильного замещения используются в синтезе производных фурана, тиофена, пирролидина и т. д.

Из фурфурола (получают из продуктов сельскохозяйственного производства) нитрованием получают 5-нитрофурфурол. Первая стадия – защита альдегидной группы от окисления:

Вторая стадия – нитрование (электрофильное замещение):

HNO3

O CH(OCOH3)2 O2N O CH(OCOCH3)2

Диацетат-5-нитрофурфурол

Третья стадия – гидролиз (освобождение альдегидной группы) разведенной серной кислотой:

H

5–нитрофурфурол

15

Атом азота в пирроле лишён основных свойств, но обладает очень слабыми кислотными свойствами (рКа = – 0,3). Рядом реакций можно получить N-металлические производные пиррола:

N K

пирролкалий

Реакции раскрытия цикла

Эта реакция характерна только для гетероциклов.

Фурановое кольцо расщепляется в кислой среде. С метанолом, насыщенным сухим хлороводородом, фуранобразует ацеталь янтарногоальдегида:

Пиррол и его производные при кипячении со спиртовым раствором гидроксиламина превращаются в диоксимы 1,4-дикетонов:

17

Эта реакция обратна реакции замыкания цикла 1,4-дикарбонильных соединений. Гидроксиламин сдвигает равновесие в сторону дикетона, удаляя его в виде оксима.

Реакции раскрытия цикла используются в фармацевтическом анализе. Так, при нагревании нитрофурала в растворахгидроксидов щелочныхметаллов происходит разрыв цикла фурана и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак, которыйобнаруживаютпоизменениюокраскииндикаторнойбумаги:

Лекарственные производные фурана – сильные бактерицидные препараты:

O

O2N CH N NH C NH2 нитрофуралфурациллин 5-нитрофурфурола семикарбазон

O

N-(5-нитро-2-фурфуролиден)-3-аминооксазолидон-2

18