Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического

Реакцией эфиров β-оксокислот с гидразинами получают ряд пиразолонов, обладающих анальгетическим действием:

пропифеназон 1-фенил-2,3-диметил-4-изопропилпиразолон-5

Применяется при головных болях, невралгиях, артритах и т. д.

29

Шестичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом

По электронному строению пиридин (азин) напоминает бензол, содержит 6 π-электронов, т. е. каждый из шести атомов цикла находится в sp2-гибридном состоянии и отдает в общую электронную систему по одному электрону. Неподеленная пара электронов атома азота расположена в плоскости гетероцикла и в сопряжении практически не участвует. В этом заключается коренное отличие пространственного строения «пиррольного» и «пиридинового» атома азота.

N

Энергия делокализации в пиридиновом кольце (134,4 ккал/моль) мало отличается от таковой у бензола (151 ккал/моль), что указывает на значительный ароматический характер пиридинового кольца.

Пиридин изоэлектронен бензолу, но введение в цикл вместо группы

Пиридиновый атом азота проявляет -M- и -I-эффекты. Полярность молекулы пиридина проявляется и в наличии дипольного момента (2,25 Д). Таким образом, электронная плотность на атомах углерода в цикле пиридина резко понижена (электронодефицитная система) в сравнении с бензолом, что приводит к уменьшению реакционной способности к электрофильному замещению.

При изучении реакций с электрофильными реагентами для пиридина и его производных рационально выделить две группы реакций:

а) реакции пиридина как третичного амина; б) реакции электрофильного замещения SE .

30

1) Реакции пиридина как третичного амина приводят к образованию солей пиридиния. Эти реакции обычно протекают легко и обратимо.

N H

пиридиний - катион

N SO3

пиридинсульфотриоксид

N

N CH3I

пиридиния N-метилиодид

2) Реакции электрофильного замещения (SE) протекают очень медленно и требуют жестких условий. Заместитель вступает в β-положение как наиболее электроннонасыщенное. Таким образом, атом азота ведет себя как метаориентирующая дезактивирующая частица.

N

Алкилирование пиридинового ядра не происходит.

31

3) Следует иметь в виду, что реакции нуклеофильного замещения менее свойственны ароматическим соединениям. Для бензола реакции нуклеофильного замещения не характерны. Нуклеофил может атаковать только π-недостаточные ароматические системы (пиридин).

Пиридин и его производные взаимодействуют с сильными нуклеофилами образованием соответствующих продуктов замещения, в основном у α-углеродного атома (реакции Чичибабина):

2-бутилпиридин

N C4H9

Если положения 2 и 6 заняты, то реакции идут в положении 4. Атомы галогенов в α- и γ-положениях пиридинового цикла также

легко замещаются нуклеофильными реагентами.

CH3ONa 2-метоксипиридин

N OCH3

NH3 / to

2-аминопиридин

2-фенилтиопиридин

N SC6H5

32

4) ПриокислениипиридинаиегопроизводныхобразуютсяN-окисипиридина:

H2O2 / CH3COOH, 65oC

N N

O

5) При восстановлении пиридина образуется пиперидин:

H , Ni, to, P

N N

H

6) Алкилпиридины, подобно алкилбензолам, окисляются до соот-

O

33

Особенностью пиридинового цикла является его способность размыкаться при нагревании в щелочной среде. Это свойство пиридинового цикла используют в фарманализе для анализа производных никотиновой кислоты. Реакцию проводят в присутствии 2,4-динитрохлорбензола в спиртовой среде при добавлении гидроксида натрия.

N

NO2

Пожелтойокраскеглутаконовогоальдегидаопределяетсяокончаниереакции.

34

Реакцию расщепления пиридинаможнопровести стиоцианатом брома:

Образование глутаконового альдегида доказывается реакцией с ароматическими аминами – образуются основания Шиффа, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет:

35

К лекарственным производным пиридина относят группу витаминов В6 или гидроксиметилпиридиновые витамины общей формулы:

Основным лекарственным веществом является пиридоксина гидрохло- рид-[2-метил-3-гидрокси-4,5-ди-(гидроксиметил)-пиридина гидрохлорид].

В медицинской практике применяют синтетические производные никотиновой и изоникотиновой кислот. Они имеют различное применение:

O

C

NO C

Ν

Обе молекулы применяют как витаминные, противопеллагрические и сосудорасширяющие препараты.

36

O

N

Вазоактивное и ноотропное средство

O

3-метокси-4-гидрокси-бензилиденгидразид изоникотиновой кислоты, моногидрат, (фтивазид)

Противотуберкулезные средства

37

Хинолин и изохинолин

Хинолин подобен пиридину по многим химическим превращениям. Электроноакцепторность гетероатома проявляется в распределении электронной плотности:

1) В реакциях с электрофильными реагентами следует выделить две группы реакций:

а) Реакции пиридинового атома азота, доказывающие основный характер этих соединений; подобно пиридину, хинолин образует соли с сильными кислотами:

б) Реакции с электрофильными реагентами. Реакции нитрования и сульфирования, протекающие в жестких условиях.

Электрофильные реагенты атакуют бензольную половину молекулы хинолина. Активными положениями здесь являются положения 5 и 8. Реакции с «мягкими» электрофильными реагентами (бромирование и нитрование ацетилнитратами) происходит в положении 3.

38