Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического

Для 2,4,6-трихлорпиримидина осуществляются постадийные реакции замещения галогена на аминогруппу:

4) Пиримидин восстанавливается в обычных условиях гидрирования:

5) Пиримидин стабилен к действию сильных окислителей. Алкилпиримидины при действии CrO3 или KMnO4 (оксид хрома [VI], перманганат калия) окисляются до карбоновых кислот:

5-метилпиримидин 5-пиримидинкарбоновая кислота

49

Замещенные пиримидины выделяют из продуктов гидролиза нуклеиновых кислот:

лактимная форма

Все эти соединения могут существовать в таутомерной форме. Гид- рокси-производные существуют преимущественно в лактамной форме, аминопиримидины – в енаминной:

50

Производные гидрокси-, амино- и меркаптопиримидинов входят в состав лекарственных препаратов:

O

F

NH 5-фторурацил 2,4-диоксо-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиримидин

противоопухолевое средство

N O H

O

NH метилурацил 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин используют для увеличения количества лейкоцитов

(для повышения иммунитета)

N O H3C H

Барбитуровую кислоту (2,4,6-тригидроксипиримидин) получают, нагревая малоновую кислоту с мочевиной в присутствии хлороксида фосфора или уксусного ангидрида:

Барбитуровая кислота является уреидом малоновой кислоты и, вероятно, существует в форме6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-диона-2,4.

51

Для барбитуровой кислоты свойственна кето-енольная и лактимлактамная таутомерия:

форма

Производные барбитуровой кислоты получают циклоконденсацией замещенных эфиров малоновой кислоты с мочевиной или гуанидином в присутствии этоксида натрия. Получают барбитураты, обладающие снотворным, успокаивающим действием и противосудорожным действием.

O

C2H5

NH барбитал

5,5-диэтилбарбитуровая кислота

C2H5

ON O H

O

C2H5

C6H5 C O

O

C6H5

HN примидон (гексамидин)

5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6

C2H5

N O H

52

Пиримидин входит в состав сульфаниламидного препарата сульфадиметоксина, а также в состав витамина В1 – тиамина:

4-метил-5β-гидроксиэтил-N-(2'-метил-4'-амино-5'-метилпиримидил) -тиазолий бромида гидробромид полугидрат

Азотистые бигетероциклы. Пурин и его производные

Пурин представляет собой конденсированную систему пиримидина и имидазола.

Наибольшее значение имеют гидрокси- и аминопроизводные пурина. Одним из ключевыхсоединений в синтезе пуриновыхпроизводныхслужит мочевая кислота– конечныйпродуктазотистогообменаптицимлекопитающих.

53

Мочевая кислота существует в двух таутомерных формах:

Мочевая кислота малорастворима в воде и является слабой двухосновной кислотой. Онасуществуетвформе2,6-дигидрокси-7,9-дигидропуринон-8:

OH

H

N N

O

В имидазольном цикле водород свободно перемещается между обоими атомами азота. Пурин можно синтезировать по методу Э. Фишера из барбитуровой кислоты, которую нитрозируют, восстанавливают в амин (урамил), действием изоциановой кислоты получают псевдомочевую кислоту, которая при нагревании с HCl замыкается в мочевую кислоту:

54

мочевая кислота

При действии пентахлорида фосфора на мочевую кислоту в тригидроксипуриновой таутомерной форме образуется 2,6,8-трихлорпурин:

Три атома хлора проявляют разную подвижность по отношению к нуклеофильным реагентам. Порядок их подвижности: 6 > 2 > 8. При действии щелочи (100º С) или аммиака на OH- и NH2-группу замещается только хлор в положении 6. Далее действием иодоводорода можно заменить водородом остальные два атома хлора и получить важные производные пурина – 6-гидроксипурин – гипоксантин и 6-аминопурин – аденин, которые входят в состав нуклеиновых кислот.

55

Если на 6-гидрокси-2,8-дихлорпурин подействовать более сильным нуклеофилом – алкоголятом натрия или аммиаком в жестких условиях, – то заместится хлор в положении 2, и после действия иодоводорода образуются два важных производных пурина – ксантин и гуанин, также входящие в состав нуклеиновых кислот.

56