Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического
.pdf
Пурин является основой для синтеза ряда лекарственных препаратов. Сюда входят пуриновые алкалоиды:
|
O |
|
H3C |
N |
CH3 |
|
N |
|
|
|
H2O |
O |
N |
N |
CH3
O
HN |
|
|
|
CH3 |
|
|
|||
|
|
|
N |
O N N
CH3
O
HN |
N |
H2N N N
H2C |
H2 |
C |
|
O |
C |
|
H2 |
1,3,7-триметилксантин кофеин
стимулятор ц.н.с., кардиотоническое средство (при спазмах сосудов)
3,7-диметилксантин теобромин спазмолитическое средство
9-[(2-гидрокси)этоксиметил]-гуанин ацикловир (Зовиракс)
противовирусное средство
OH
Синтетические 6,9-замещенные пурины обладают различным фармакологическим действием.
59
SH |
|
N |
|
N |
NH |
N |
CH3 |
O2N |
|
||
|
H2O |
S |
|
N |
N |
|
|
|
|
||
6-меркаптопурин |
N |
N |
|
антилейкемическое средство |
|
|
|
|
|
N |
N |
6-(1-метил-4-нитроимидозолил-5)- меркаптопурин азатиоприн
иммунодепрессант, используется для подавления тканевой несовместимости при пересадке органов
Птеридины
Птеридин представляет собой конденсированную систему пиразина и пиримидина:
5 |
4 |
|
N |
N |
|
6 |
3 |
пиразино-[2,3-d]-пиримидин |
7 |
2 |
1,3,5,8-тетраазанафталин |
|
||
N |
N |
|
8 |
1 |
|
Птеридин входит в состав фолиевой кислоты (птероилглутаминовая кислота). N-[4’-[(2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)-метил]-амино]-бензоил- L(+)-глутаминовая кислота.
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
N |
|
|
|
|
|
H |
|
H |
|
H2 |
|
H2 |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
HN |
|
C |
|
|
|
|
|
C |
|||||||
H2N |
N |
N |
|
|
N |
|
C |
|
C |
|
C |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||||
|
|
O |
|
|
|
COOH |
|
|
|||||||||||
60
Её строение доказано деструкцией, при которой были получены:
|
|
OH |
|
|
NH2 |
|
|
COOH |
|
|||||
|
|
|
N |
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH3 |
|
|
H2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
H |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
H C |
|
|
C |
|
COOH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H2N |
N |
N |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
||
|
COOH |
L(+)-глутаминовая |
||||||||||||
|
2-амино-4-гидрокси- |
|
|
|
|
кислота |
|
|||||||
-6-метилптеридин |
4-амино- |
|
бензойная кислота |
Птеридин входит в состав витамина В2 (рибофлавина) в виде производного бенз-[q]-птеридина – изоаллоксазина:
|
6 |
5 |
4 |
|
|
7 |
N |
N3 |
|
|
|
|
||
|
8 |
|
2 |
|
|
9 |
N |
N |
|
|
10 |
1 |
|
|
|
бенз[q]-птеридин |
|
|
|
H |
N |
|
H |
H |
N |
|
N |
N |
|
|
C |
O |
|
C O |
|
NH |
|
|
NH |
N |
C |
|
N |
C |
аллоксазин |
|
|
H |
|
O |
|
изоаллоксазин |
O |
|
61
|
|
CH2OH |
|
|
|
CH2OH |
||
|
|
|
|
|||||
HO |
|
|
H |
HO |
|
|
|
H |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
||||
HO |
|
|
H |
HO |
|
|
|
H |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
||||
HO |
|
|
H |
HO |
|
|
|
H |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
||||
H3C |
H2C |
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
N |
N |
N |
O |
||||||||||||||
|
N |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
C |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
N |
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
NH |
||||
H3C |
C |
H3C |
|
N |
C |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
рибофлавин |
|
|
|
|
|
|
|
|
лейкорибофлавин |
|
|
|
|
|||
|
(желтого цвета) |
O |
|
|
(бесцветный) |
O |
|
||||||||||
Витаминная активность во фламиновой системе связана с наличием лабильной азадиеновой группировки (4, 10-атомы азота) с двумя сопряженными двойными связями. Эта группировка обусловливает окислитель- но-восстановительные свойства рибофлавина и многообразие биологических функций (метаболизм углеводов, липидов, белков).
Структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат, обладающийцитостатическим (противоопухолевым) действием.
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
COOH |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
2' |
|
|
|
|
|
H2 |
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
C |
CH |
|
COOH |
|||||
|
|
|
H2 |
|
|
|
C |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
4 |
|
5 |
|
3' |
|
1' |
|
|
N |
C |
|
|
||
|
|
N |
C |
10 |
4' |
|
6' |
|
|
H |
H2 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
3N |
|
6 9 |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
5' |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
2 |
|
|
7 |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
H2N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
4-дезокси-4-амино-N-10-метилфолиевая кислота |
|
|
|||||||||||||
|
1 |
8 |
|
|
|||||||||||
метотрексат
62
Гетероциклические соединения группы пирана
4 |
|
|
4 |
5 |
3 |
5 |
3 |
6 |
2 |
6 |
2 |
O |
|
|
O |
1 |
|
|
1 |
a-пиран |
|
|
γ-пиран |
2Н-пиран |
|
|
4Н-пиран |
1,2-оксин |
|
|
1,4-оксин |
Пираны – шестичленные гетероциклы, содержащие в цикле атом кислорода. Двойные связи либо сопряжены (α-пиран), либо изолированы (γ-пиран). α-пиран известен только в виде производных, попытки его получения заканчивались неудачей из-за неустойчивости пиранового кольца. γ-пиран – бесцветная жидкость, быстроразлагается прикомнатной температуре.
Тетрагидропирановое кольцо широко распространено в природе: например, гексозы являются шестичленными пиранозами.
Наиболее важными производными пиранов являются кетопираны – α- и γ-пироны и их производные:
|
|
|
|
O |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
||||
|
2-пирон |
|
O |
|||||
|
(α-пирон) |
|
||||||
|
|
|
|
4-пирон |
||||
|
|
|
|
(γ-пирон) |
||||
|
|
|
|
|
|
O |
||
5 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
6 |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
7 |
|
2 |
|
|
|
O |
||
8 |
O |
O |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||
1 |
|
|
|
|
бенз-γ-пирон |
|||
бенз-α-пирон |
|
|
|
|
хромон |
|||
(кумарин) |
|
|
|
|
|
|
|
|
63
|
O |
|
|
|
||
5 |
4 |
|
|
|
2' |
3' |
|
|
|
||||
6 |
3 |
|
||||
|
|
|
||||
7 |
2 |
1' |
|
4' |
||
8 |
O |
|
|
|
||
1 |
|
6' |
5' |
|||
|
2-фенилхромон |
|||||
(флавон)
Эти соединения относят к так называемым псевдоароматическим (квазиароматическим) соединениям. Все атомы этих гетероциклов sp2- гибридизованы, однако правило Хюккеля для них не выполняется. Многие из них склонны к реакциям электрофильного замещения.
Замечательной особенностью γ-пирона и его гомологов являются его основные свойства, более резко выраженные, чем у обычных кислородных функций. Объясняется это тем, что при превращении в пирилиевые соли, под действием кислот или метилиодида, γ-пирон ароматизируется и вовлекает одну из свободных электронных пар эфирного кислорода (гетероатом) в ароматический секстет:
|
|
OH |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HCl |
|
|
|
|
|
CH3I |
|
|
||||||
H3C Cl |
O |
|
CH3 H3C |
O |
CH3 H3C |
I |
|
O |
|
CH3 |
|||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
64
Таким образом, хотя H+ или CH3+ атаковали кетонный кислород и превратили его в гидроксил или алкоксил, роль основного кислорода выполнил эфирный кислород (гетероатом); он стал оксониевым положительно заряженным. Оксониевые соли этого типа получены и изучены. Строение таких солей доказывается их превращением под действием аммиака:
|
|
OCH3 |
2NH3 |
|
|
OCH3 |
+ H2O + NH4Cl |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|||
H3C Cl |
O |
|
|
|
N |
|||
|
CH3 H3C |
CH3 |
||||||
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
||||
С реактивами Гриньяра γ-пироны реагируют, как обычно, по карбонилу. Образуется алкоголят, который под действием кислоты образует пирилиевую соль. Такая соль под действием аммиака превращается в 2,4,6- триметилпиридин.
|
O |
|
|
H3C |
|
CH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
CH3MgI |
|
|
|
HCl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- MgClI |
H3C |
O |
CH3 |
H3C |
O |
CH3 -H2O |
||||
|
|
|
|
CH3 |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
2NH3 |
|
|
+ H2O +NH4Cl |
|
|
|
|
|
|
H C |
O |
CH |
H3C |
N |
CH3 |
3 |
|
3 |
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
Скелет γ-хромона лежит в основе важных природных веществ. Особенно распространены в растительном мире производные 2-фенилхромона – флавона (витамины группы Р).
65
O O
O O
хромон флавон
Природные производные флавона – гидроксипроизводные (флавонолы). Они окрашивают в желтый цвет цветы: лутеолин (красящее вещество почек тополя и резеды), кверцетин (распространен в желтых цветах).
OH O
HO |
|
O |
|
|
OH |
|
|
|
|
||
|
лутеолин |
|
|
|
|
|
OH |
O |
|
OH |
|
|
|
|
|
||
|
5 |
4 |
OH |
|
|
|
6 |
3 |
6' |
5' |
|
|
7 |
2 |
1' |
4' |
OH |
HO |
|
O |
|
||
8 |
|
|
|||
|
1 |
2' |
3' |
|
|
|
|
кверцетин |
|
OH |
|
|
3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавoн |
|
|||
66
К группе витаминов Р относятся флавоноиды, которые находятся в природе либо всвободном состоянии, либо в видегликозидов. По химическому строению флавоноиды являются производными флавона (2-фенилхромона), содержат в молекуле конденсированную систему хромон и бензольное кольцо в положении2.
|
5 |
4 |
|
6 |
3 |
|
7 |
2 |
O |
8 |
O |
хроман |
1 |
|
(дигидробензо-γ-пиран |
|
флаван |
|
(2-фенилхроман) |
|
К витаминам этой группы относится дигидрокверцетин (диквертин):
|
OH |
O |
|
|
|
|
|
|||
|
5 |
|
4 |
|
|
OH |
6' |
5' |
|
|
|
6 |
|
3 |
|
|
|||||
|
|
1' |
|
4' |
|
|||||
|
7 |
|
2 |
|
OH |
|||||
HO |
8 |
O |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||||||
|
1 |
|
2' |
3' |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
||
|
2,3-дигидро-3,5,7,3',4'- |
|
|
|
||||||
|
-пентагидроксифлавон |
|
|
|
|
|||||
67
Эти соединения находятся в растениях в свободном виде либо в виде гликозидов. Флавоноиды малорастворимы в воде и спирте. Они являются фенолами и растворяются в разбавленных растворах щелочей:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
5' |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4' |
6' |
|
1 |
8 |
|||||||||
|
|
|
|
3' |
1' |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|||||||||||
|
OH |
|
|
O |
|
|
|
HO |
|
|
2 |
|
|
OH |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
OH |
|
|
|
|
|
2' |
|
|
7 |
|||||||
|
|
|
|||||||||||||||
Рутозид |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
O CH2 |
|
|
3 |
|
6 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
(Рутин) |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
4 |
5 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
OH |
O |
O |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
OH |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3-рутинозид кверцитина |
|
|
||||
|
|
|
|
|
3-рамногликозил-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавон |
||||||||||||
Дляиспытанияподлинностиэтихсоединенийиспользуютцветныереакции:
OH O
OR OH
OH
HO |
O рутозид |
|
NaOH |
OH O
ONa
|
|
O |
|
HO |
OH |
R |
ONa |
халкон желто-оранжевое окрашивание
68