Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического
.pdf
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
HNO3, H2SO4 |
+ |
|
5 |
4 |
|
to |
|
|
|
|
|
N |
||
6 |
|
3 |
|
N |
|
7 |
|
2 |
Br2, CCl4 |
Br |
NO2 |
N |
|
|
|||
8 |
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
CH3COONO2 |
|
|
|
H2SO4 |
220oC |
|
|
|
SO3H |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO3S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
300oC |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
SO3H |
|
|
Электрофильное замещение в молекуле изохинолина тоже происходит в положениях 5, 8 и в положении 4.
2) Реакции с нуклеофильными реагентами происходят в положении 2 в молекуле хинолина, в положении 1 в молекуле изохинолина.
KOH(тв) |
|
|
220oC |
|
|
N |
N |
OK |
NaNH2 |
|
|
N 25oC |
|
N |
NH2
Атомы галогенов в положениях 1, 2, 5 перечисленных гетероциклов также легко замещаются нуклеофильными реагентами.
39
3) Сильные окислители (KMnO4, НNO3) при нагревании окисляют обычно бензольный цикл.
|
O |
COOH |
COOH |
|
|
to |
|
|
|
-CO2 |
|
N |
N |
COOH |
N |
|
хинолиновая |
никотиновая |
|
|
кислота |
|
кислота |
COOH
COOH
KMnO4 (OH)
N -CO2
N
цинхомероновая кислота
Реакция окисления может быть использована для идентификации данных гетероциклов.
4) Каталитическое гидрирование восстанавливает пиридиновый цикл:
H2, Ni, to, P
N N H
1,2,3,4-тетрагидрохинолин
5) При взаимодействии с пероксидом водорода образуются N-оксиды.
H2O2
N N
O
40
Лекарственные производные хинолина
Сульфируя хинолин получают 8-хинолинсульфокислоту, а из неё щелочным плавлением 8-гидроксихинолин (оксин):
|
H2SO4 |
NaOH(тв) |
|
|
сплавление |
N |
N |
N |
|
SO3H |
OH |
Производные 8-гидроксихинолина относятся к числу антибактериальных лекарственных средств.
H2SO4
N
OH
8-гидрохинолина сульфат (хинозол) настолько полно связывает ионный кобальт, что бактерии гибнут.
Такими же свойствами обладают нитроксолин (5-нитро-8- гидроксихинолин); хлорхинальдол (5,7-дихлор-2-метил-8-гидроксихинолин).
Высокой антибактериальной активностью обладают фторхинолоны: мефлоксацин, профлоксацина гидрохлорид, офлоксацин.
|
|
O |
|
|
F |
5 |
4 |
3 |
COOH |
6 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
7 |
|
|
2 |
N |
|
N1 |
|
|
8 |
|
|
||
HN |
|
R |
|
|
41
Хинолин является основой алкалоидов, содержащихся в хинной корке. Общая формула:
|
|
4 |
5 |
R2 |
|
3 |
7 |
||
|
|
|
||
|
2 |
|
|
|
HO |
8 |
6 |
|
|
|
1N |
|
||
|
|
|
|
|
5' |
4' |
|
|
|
R1 |
3' |
|
|
|
6' |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7' |
N |
2' |
|
|
|
|
|
|
8' |
1' |
|
В медицине используется хинин.
CH CH2
|
HO |
|
N |
H3CO |
2HCl |
N
6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил(2)]-карбинола дигидрохлорид. Антималярийное средство.
Общей реакцией на хинин является талейохинная проба: хинин окисляют бромной водой до образования бесцветного раствора орто-хинона. Действием аммиака орто-хинон превращается в дииминопроизводное ортохиноидной структуры изумрудно-зеленого цвета.
42
CH CH2
HO
N
Br2
H3CO
N
|
H |
|
C |
|
Br |
|
HO |
|
N |
|
O |
O |
NH4OH |
N
орто-хинон
H
C
OH
HO
N
NH
HN
телейохин
CH2Br
CH2OH
N
Алкалоиды хинной корки, не содержащие метоксильной группы, этой реакции не дают.
43
|
Изохинолин |
Изомер хинолина: |
4 |
5 |
|
Изохинолин - 6 |
3 |
7 |
N 2 |
81
Вхимическом поведении хинолина и изохинолина много общего. Скелет изохинолина входит в структуру алкалоидов – морфина, папаверина, алкалоидов кураре и других производных морфина и их полусинтетических аналогов.
H3CO |
5 |
|
4 |
|
6 |
|
3 |
|
|
|
|
|
7 |
|
N 2 |
|
|
|
|
H3CO |
8 |
|
1 |
H3CO |
2' |
|
Cl папаверина гидрохлдорид |
|
3' |
1' |
6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) |
|
изохинолина гидрохлорид, |
||
|
4' |
6' |
|
|
|
||
H3CO |
5' |
|
спазмолитическое средство |
HO
O |
HCl 3H2O |
морфина гидрохлорид
N CH3
HO |
обезболивающее средство |
44
Для идентификации производных морфина используют цветные реакции. Реактивами являются окислители: смесь концентрированной серной и азотной кислот (реактив Эрдмана). Получают продукт красного цвета:
HO |
HO |
|
O |
[O], H+ HO |
HNO3 |
N CH3
N CH3
HO
апоморфин
O |
NO2 |
O
N CH3
продукт красного цвета
45
Шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота. Диазины
К диазинам относятся:
|
4 |
|
4 |
|
4N |
|
6 |
5 |
|
N7 |
|
|
|
|
|
|
|||||
5 |
3 |
5 |
N 3 |
5 |
3 |
1N |
|
|
|
|
6 |
N2 |
6 |
2 |
6 |
2 |
2 |
3N |
4 |
N |
8 |
|
9 |
|||||||||
|
N 1 |
|
|
|
||||||
|
|
N1 |
|
N1 |
|
пурин |
H |
|
||
|
пиридазин |
пиримидин |
|
пиразин |
|
|
|
|
|
|
Наибольший интереспредставляют производныепиримидина ипурина. Пиримидин и его изомеры (пиразин и пиридазин) изоэлектронны бензолу, т. е. имеют общий ароматический секстет электронов, что является причиной ароматического характера диазинов. Два электроноакцепторных пиридиновых атома азота оттягивают π-электронную плотность от атомов углерода, что понижает реакционную способность пиримидина с
электрофильными реагентами.
1) Протонирование атомов азота пиримидина протекает лишь в очень сильных кислотах и приводит к образованию соли только с одним атомом азота:
N H
N H
пиримидиний - катион
N N
2) Электрофильное замещение протекает в положении 5, согласно распределению электронной плотности в молекуле и как наиболее удаленное от электроноакцепторных атомов азота,
6
1 N
5
2 |
4 |
|
N 3 |
46
и только в случае, если ядро пиримидина содержит сильные электронодонорные заместители (-NH2, -OH, -SH):
|
|
|
|
Br |
|
|
Br2 |
|
N |
|
|
|
2-амино-5-бромпиримидин |
|
|
N |
|
||
|
H2N |
N |
||
|
|
|||
H2N |
N |
ICl |
I |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
2-амино-5-иодпиримидин |
H2N N
Для галогенирования пиримидина достаточно одного электронодонорного заместителя. Для нитрования необходимы два.
|
OH |
|
|
OH |
||
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
N |
HNO3 |
N |
|||
|
|
|
||||
HO |
N |
HO |
|
N |
||
|
|
|
|
|||
|
урацил |
|
|
5-нитроурацил |
||
Вэтих условияхмогут пройти реакции нитрозирования и азосочетания:
|
OH |
|
|
OH |
||||||
|
|
|
C6H5N2+ N |
|
N |
|
N |
|
C6H5 |
|
|
N |
|
|
|
||||||
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
N |
HO |
N |
|||||||
|
|
|
2,4-дигидрокси-5-фенилазопиримидин |
|||||||
47
|
OH |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
N |
|
O |
|||
|
|
|
|
|
|
||
N |
HNO2 |
|
|
||||
N |
|
||||||
|
|||||||
|
|
|
|||||
N |
OH |
N |
OH |
||||
4,6-дигидрокси- |
5-нитрозо-4,6-дигидрокси- |
||||||
пиримидин |
|
пиримидин |
|
|
|
||
3) В реакциях с нуклеофильными реагентами пиримидин инертен. 6-метилпиримидин реагирует с амидом натрия; реакции происходят в наименее электрононасыщенных центрах 2 и 6.
N |
|
|
|
|
|
NH2 |
|
NaNH2 |
|
N |
NaNH2 |
N |
|
||
N |
CH3 H2N |
N |
|
|
N |
|
|
CH3 H2N |
CH3 |
||||||
|
|
2-амино-6-метил- |
2,4-диамино-6-метил- |
||||
|
|
пиримидин |
пиримидин |
|
|||
Для получения различных функциональных производных пиримидина используют его галогензамещенные в положениях 2, 4, 6. Некоторые реакции протекают в мягких условиях:
|
N |
C4H9NH2 |
|
N |
||
Cl |
N |
C4H9 |
|
|
N |
N |
|
||||||
|
|
|
|
|
H |
|
4-хлорпиридин не устойчив из-за высокой подвижности галогена. Разная подвижность галогенов в положениях 2, 4 используются в синтезах:
|
Cl |
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
OCH3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3ONa / 20oC |
N |
|
N |
||||||
|
N |
H |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Pd |
N |
|||
Cl |
N |
Cl |
N |
||||||||
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
48 |
|
|
|
|
|
|