Строение и реакционная способность гетероцикличных соединений. Учебное пособие для студентов 2-го курса очного и заочного отделения фармацевтического

Производное пиррола (2-пирролиден) сильное психотропное (неотропное) средство:

2-(2-оксо-1-пирролидинил)-ацетамид

N O

O

CH2 C

NH2

N

пирролидин H ) является основой химической структуры гипотензивных препаратов каптоприла и эналприла малеата:

каптоприл 1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин

N

O

C

CH CH3

H2C SH

19

H3C

эналаприла малеат 1-[N-[S]-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролин-1-этилового эфира малеат

Тиофен вместе с пиперидином образуют конденсированную систему тиенопиридин. Тиенопиридин с о-хлорфенолом образует лекарственное соединение тиклопидин:

5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2c]-пиридин

20

Индол

Индол является бензольным производным пиррола:

Индол имеет циклическую сопряженную систему, в которой все атомы находятся в sp2-гибридном состоянии. Все атомы углерода и гетероатом со своей неподеленной парой электронов образуют ароматическую систему, в которой выполняется правило Хюккеля (N = 4n + 2), исходя из которого число π-электронов (N) при n = 2 равно 10. Поэтому для индола характерно электрофильное замещение (SE). Пиррольный цикл более электрононасыщен, чем бензольный, поэтому реакции SE наиболее легко протекают в бензольном кольце.

Однако индол атакуется электрофилами в положение С3, что связано с большей устойчивостью σ-комплекса.

Индол, как и пиррол, ацидофобен, поэтому реакции электрофильного замещения проводят «мягкими» апротонными электрофилами. Например, нитрозирование амилнитритом в щелочной среде:

21

Водород индола может быть замещен на металл (слабое кислотное свойство). Обычно проводят реакцию с реактивом Гриньяра:

Молекула индола входит в состав важных природных соединений:

Незаменимая аминокислота регулирует кровяное давление и деятельность головного мозга.

22

Все 1,3-диазолы обладают ароматическим характером. Химические свойства 1,3-диазолов зависят от природы второго гетероатома. Все соединения этого ряда содержат «пиридиновый» атом азота и проявляют заметные основные свойства. Эти реакции протекают в мягких условиях с образованием солей:

- CH3COOH X

Реакцииэлектрофильногозамещенияпроисходятвположениях4 и/или5. Атом азота в положении 3 – пиридиновый атом азота – электроноакцептор. Он значительно уменьшает ацидофобные свойства азолов. Поэтому возможны реакцииазоловспротоннымикислотамивкачествеэлектрофильныхреагентов.

23

Имидазол относится к амфотерным соединениям:

Из 1,3-диазолов в медицинской практике применяют производные имидазола, имидозолина и бензимидазола:

CH2 CH2 OH

25

Противопротозойное средство, используется идлялечения алкоголизма:

Гипотензивное средство, применяется при гипертонии:

Спазмолитическоесредство, применяетсяприспазмахкровеносныхсосудов.

26

1, 2-Азолы

1,2-азолы, как и изомерные им 1,3-азолы, изоэлектронны бензолу и, следовательно, относятся к ароматическому ряду.

За счет «пиридинового» атома азота они проявляют основные свойства, но благодаря наличию непосредственной связи между двумя гетероатомами их основность значительно снижена.

Реакции электрофильного замещения идут труднее, чем у 1,3-азолов, что объясняется их большей электрононасыщенностью, и ориентируются в основном в положение 4:

27

Реакции нуклеофильного замещения у углеродных атомов не происходят. Однако, если ядра 1,2-азолов в положениях 3 или 5 содержат атомы галогенов, то они могут быть замещены на нуклеофильные реагенты.

Подобно пирролу, пиразол очень слабая кислота, дает металлические производные и, подобно имидазолу, является амфотерным соединением:

NaNH2

- NH3 N N

Na

N

N

H

CH3MgI

N

N MgI

Пиразолоны

При взаимодействии ацетоуксусного эфира с фенилгидразином был получен пиразолон-5, существующий в двух таутомерных формах [2]:

28