Клиническая фармакология. Учебное пособие для СПО

ТЕМА 4. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

I

Такие свойства ЛС, как фармакокинетика и фармакодинамика, тесно взаимосвязаны, разделить их невозможно, так как этапы и параметры фармакокинетики в организме пациента протекают совместно с фармакологическими эффектами (фармакодинамическими процессами). Задача клинической фармакокинетики — выявление связи между концентрацией лекарственного вещества и продуктов его метаболизма в тканях и биологических жидкостях организма и фармакологическим действием, которое вызывает данное вещество, в том числе, в комплексе с другими лекарственными веществами. Клиническая фармакодинамика изучает механизмы действия лекарственных веществ и их результат в виде фармакологических эффектов. Все это позволяет выделить роль определенных лекарственных средств в фармакотерапии конкретных заболеваний и ориентировать медицинских работников на индивидуальную работу с пациентом в зависимости от особенностей: возраст, масса тела, пол, патологический процесс, сопутствующие заболевания.

Параметры фармакокинетики применяются для индивидуализации выбора ЛС и режима его дозирования. К ним относятся всасывание (абсорбция), биологическая доступность, распределение, биотрансформация (метаболические превращения) и экскреция (выведение из организма). Всасывание (проникновение вещества в системный кровоток) зависит от способа (пути) введения в организм. Некоторые примеры путей введения для отдельных лекарственных средств приведены в табл. 1.

21

С точки зрения клинической фармакологии, главной характеристикой каждого пути введения является не всасывание, а биологическая доступность — количество лекарственного вещества, поступающее к месту действия в активной форме, которая будет давать фармакологический эффект. Биодоступность зависит от дозы лекарственного вещества, способа введения, химической структуры и (при энтеральном введении) состояния функций желудоч- но-кишечного тракта (повышенная моторика и перистальтика снижают биодоступность). Процесс распределения по органам и тканям начинается сразу после попадания в системный кровоток. Факторы, от которых зависит распределение: химические свойства вещества, его растворимость в воде и липидах (гидрофильность, липофильность), способность проникать через биологические барьеры и возможность образовывать связи с белками плазмы крови. Эндогенным фактором является скорость кровотока и степень кровоснабжения органа. Биотрансформация (лекарственный метаболизм) представляет собой метаболические превращения лекарственных веществ, на 90 % процесс протекает в печени, поэтому функциональное состояние данного органа, возрастные особенности, наличие патологий и т.д. может иметь решающее значение для качества метаболизма. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные и гидрофильные, нежели поступившие в организм лекарственные средства. В процессах метаболизма лекарственных веществ участвуют как микросомальные ферменты печени, так и немикросомальные ферменты разной локализации (кишечник, плазма крови, печень, почки и т.д.). Конечная цель метаболизма — облегчение элиминации вещества (удаление веществ из организма в результате их биотрансформации и экскреции). Конечным этапом фармакокинетики является экскреция лекарственного вещества.

II

Клиническая фармакодинамика изучает совокупность физиологических систем клеток, реагирующих на воздействие препарата, и виды воздействия препарата на организм пациента с различными патологиями. Терапевтические эффекты ЛС являются прямым следствием механизма действия. Например,

22

усиление сердечных сокращений под действием адреналина является результатом его влияния на адренорецепторы сердечной мышцы. В данном случае повышение частоты сердечных сокращений — терапевтический эффект, а стимуляция адренорецепторов — механизм действия. Главное терапевтическое действие — ожидаемый результат, ради которого применяется ЛС. Например, гиполипидемические препараты предназначены для снижения концентрации фракций липидов в плазме крови: механизмом действия может быть ингибирование ферментов и снижение синтеза холестерина в печени (например, розувастатин).

Существует несколько типовых механизмов действия лекарственных веществ:

1.Физический: проявление физических свойств (растворимость, поляризация, адгезия, адсорбция). Например, активированный уголь.

2.Химический: химическая реакция между молекулой лекарственного вещества и другого вещества в организме (эндогенного либо экзогенного). Например, антациды (алюминия гидроокись).

3.Мембранный: влияние на перенос ионов или транспортные системы в клеточной мембране. Например, нифедипин и другие блокаторы кальциевых каналов.

4.Ферментативный: способность подавлять или активизировать работу каких-либо ферментов. Например, ингибиторы фермента моноаминоксидазы.

5.Рецепторный: способность взаимодействовать с рецепторами (активация, подавление, смешанное действие). Например, адреналин.

6.Генетический: способность подавлять или активизировать экспрессию генов, нарушать или стимулировать синтез нуклеиновых кислот. Например, синтетические противомикробные средства (фторхинолоны).

III

Под побочным действием (нежелательными лекарственными реак-

циями) обычно понимают неблагоприятные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в терапевтических дозах. В некоторых случаях побочные эффекты могут быть индифферентными, т.е. не вызывать какихлибо серьезных расстройств состояния организма (изменение окраски мочи при применении некоторых антибиотиков). Однако в подавляющем большинстве случаев побочные эффекты имеют неблагоприятный для организма характер (рвота при применении морфина и сердечных гликозидов, явления лекарственного паркинсонизма, вызываемые нейролептиками, и др.), а иногда представ-

23

ляют серьезную опасность для здоровья (например, агранулоцитоз при применении бутадиона).

К легким побочным реакциям обычно относят желудочно-кишечные расстройства, головную боль, утомляемость, неопределенные боли в мышцах, общее недомогание (ощущение нездоровья или дискомфорта) и нарушения сна. Тем не менее, такие реакции бывают реально неприятны человеку, который их испытывает. Кроме того, ощущая ухудшение своего самочувствия, больной нередко прекращает соблюдать врачебные предписания по приему лекарств, а это препятствует достижению целей лечения.

Побочные реакции считаются умеренными, когда описанные выше симптомы чрезвычайно раздражают принимающего лекарство человека, причиняют ему существенное беспокойство или невыносимы. К умеренным реакциям относят также высыпания на коже (особенно если они обширные и стойкие), расстройства зрения (особенно у людей, которые носят контактные линзы), дрожание мышц, затруднение мочеиспускания (широко распространенное при приеме многих лекарств у пожилых мужчин), любое заметное изменение настроения или интеллектуальных функций.

Появление легких или умеренных побочных реакций не обязательно означает, что применение лекарства должно быть прекращено, особенно если его нечем заменить. Однако врач, вероятно, изменит дозу, частоту приема (количество доз в день), время приема (до или после еды, утром или перед сном) и оценит необходимость одновременного использования других ЛС, которые могут уменьшать побочные реакции (например, назначит легкое слабительное, если лекарство вызывает запор).

Некоторые ЛС вызывают тяжелые побочные реакции, которые потенциально опасны для жизни, хотя относительно редки. Человек, у которого развивается такая реакция, должен прекратить его прием, и при этом требуются специальные меры для борьбы с осложнением лекарственного лечения. Однако иногда пациенты вынуждены принимать ЛС, хотя это и сопряжено с высоким риском (например, химиотерапевтические средства при онкологических заболеваниях или иммунодепрессанты после трансплантации органа). Так, для снижения риска развития инфекций пациентам с поврежденной иммунной системой назначают антибиотики, для предотвращения развития или излечения язвы желудка — жидкие антациды, обладающие высокой эффективностью. Пациентам с лекарственной анемией может потребоваться переливание эритроцитарной массы для лечения тяжелых кровотечений или введение эритропоэтина, чтобы стимулировать выработку эритроцитов.

24

Фатальные побочные реакции требуют немедленных реанимационных мероприятий (например, анафилактический шок). После проявления такого побочного действия применение данного препарата становится невозможным.

По классификации Всемирной организации (ВОЗ) побочные реакции условно делятся на 4 типа:

1.Тип А. Зависимые от дозы реакции. Связаны с токсичностью самого препарата или его метаболитов, заболеваниями печени и почек.

2.Тип В. Независимые от дозы. Часто связаны с иммунологическими или генетическими особенностями организма пациента (аллергия, идиосинкразия).

3.Тип С. Эффекты длительного применения. Толерантность, лекар-

ственная зависимость, синдром отмены, синдром рикошета, привыкание.

4.Тип D. Отсроченные эффекты. Канцерогенез, нарушение репродуктив-

ной функции, тератогенность, фетотоксичность.

IV

Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиологического статуса больного; длительное лечение; детский или старческий возраст; беременность; полипрагмазия. Одновременный прием нескольких лекарств, как выписанных врачом, так и безрецептурных, приводит к повышенному риску развития побочных реакций. Количество и тяжесть таких реакций возрастает непропорционально количеству принимаемых средств. Употребление алкоголя имеет крайне негативные последствия. Данный факт увеличивает риск возникновения побочных реакций, ведь алкоголь потенцирует развитие лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам, транквилизаторам, антидепрессантам, снотворным. Этиловый спирт усиливает гепатотоксичность фторотана, парацетамола. Одновременный прием алкоголя и нитроглицерина может вызвать ортостатический коллапс. Длительное употребление алкоголя может стать причиной лекарственной толерантности (к противодиабетическим и противосудорожным средствам, диуретикам, препаратам наперстянки).

Младенцы и маленькие дети особенно страдают от побочных реакций, потому что их способность к метаболизму лекарственных веществ развита слабо. Например, новорожденные не могут полноценно метаболизировать и выводить антибиотик левомицетин, поэтому пациенты, которым это лекарство все же назначено, подвергаются риску развития «синдрома серого младенца» — опасной и нередко смертельной реакции. Антибиотик тетрациклин способен

25

необратимо изменять цвет зубной эмали, если его прописывают младенцам и маленьким детям в период формирования зубов (примерно в возрасте до 7 лет). У детей младше 15 лет возможно развитие синдрома Рея, если при гриппе, ОРВИ или ветряной оспе они получают аспирин или другое НПВС.

У пожилых людей также отмечен высокий риск развития побочных реакций на ЛС прежде всего потому, что они, как правило, страдают несколькими заболеваниями одновременно и принимают сразу несколько разных препаратов. Некоторые пожилые люди испытывают затруднения при выполнении инструкций врача по приему лекарств. Функции почек и способность выводить медикаменты из организма с возрастом снижаются. Эти проблемы еще больше усугубляются неправильным питанием и обезвоживанием организма.

Некоторые лекарства вредят нормальному развитию плода, поэтому беременным женщинам лучше не пользоваться ими, особенно в течение первых трех месяцев беременности. Врач должен контролировать применение любого лекарственного препарата на протяжении всей беременности. Такие вещества, как алкоголь, НПВС, никотин и наркотики (например, кокаин, метадон), также угрожают здоровью плода. Выделяют несколько классов опасности лекарственных средств относительно приема беременными (A, B, C, D, X). Если в случае класса А речь идет о препаратах, которые могут применяться под контролем врача в течение беременности (препараты железа, поливитамины), то класс Х уже предполагает грубое тератогенное действие и возможное прерывание беременности (мерказолил).

Передозировкой ЛС называют тяжелую, опасную для здоровья и даже смертельную токсическую реакцию на случайный прием избыточной дозы лекарства (из-за ошибки врача, фармацевта или самого пациента) или намеренный прием избыточной дозы лекарства (убийство или самоубийство).

При выборе одного из двух одинаково эффективных препаратов врачи часто предпочитают то, которое при передозировке менее токсично. Так, если пациенту необходимо седативное (успокаивающее) средство, транквилизатор или снотворное средство, ему обычно назначают бензодиазепины, в частности диазепам и нитразепам, реже — барбитураты. Бензодиазепины не эффективнее, чем барбитураты, но они имеют большую широту терапевтического действия и намного реже вызывают тяжелую токсическую реакцию при случайной или намеренной передозировке. Более безопасные антидепрессанты, например, флуоксетин и пароксетин, в значительной степени заменили ранее применявшиеся и столь же эффективные препараты этой группы, такие как амитриптилин.

От передозировки лекарств нередко страдают дети. Большинство ярких цветных таблеток и капсул, которые привлекают внимание малышей, содержат взрослую дозу препарата. Все лекарства из домашней аптечки должны хранить-

26

ся в недосягаемом для детей месте. Желательно, чтобы лекарственные средства, отпускаемые по рецепту врача, продавались в специальных контейнерах, содержимое которых недоступно для детей.

Вопросы для самопроверки:

1.Для чего могут быть применены параметры фармакокинетики?

2.Как проявляются легкие побочные реакции?

3.К какой степени проявления побочных реакций относятся расстройства

зрения?

4.Приводят ли проявления легких и умеренных побочных реакций к изменениям в режиме приема лекарственных средств?

5.Возможен ли дальнейший прием лекарственных средств при проявлении фатальных побочных реакций?

6.На какие типы делятся побочные реакции по классификации ВОЗ?

7.Какие факторы предрасполагают к проявлению побочных эффектов?

8.Почему маленькие дети часто страдают от проявлений побочных реакций?

9.Как влияют особенности организма пожилых людей на проявления побочных реакций?

10.Увеличивается ли риск побочных эффектов лекарственных средств при беременности пациентки?

11.Какие факторы предрасполагают к передозировке лекарственных

средств?

Литература:

1.Косарев, В.В. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия : учебное пособие / В.В. Косарев, С.А. Бабанов. — Москва : Вузовский учебник : ИНФРА-М, 2020.

2.Кузнецова, Н.В. Клиническая фармакология : учебник / Н.В. Кузнецова. — 2-е изд., перераб. и доп. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022.

2.Ракшина, Н.С. Клиническая фармакология для специальностей СПО медицинского и фармацевтического профиля : учебник для обучающихся по специальностям среднего профессионального образования: «Лечебное дело», «Сестринское дело», «Акушерское дело», «Фармация» / Н.С. Ракшина. — Москва : КНОРУС, 2025. — (Среднее профессиональное образование).

3.Ракшина, Н.С. Клиническая фармакология для медицинских специальностей. Практикум (СПО) : учебное пособие / Н.С. Ракшина. — Москва : Кно-

Рус, 2024.

4.Юшков, В.В. Фармакотерапия : учебник / В.В. Юшков, Т.А. Юшкова. — Пермь : Изд-во ПГФА, 2006.

27

ТЕМА 5. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ

ФАРМАКОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

I

Антиаритмические средства — группа препаратов для лечения аритмий.

Цели фармакотерапии аритмий:

1.Восстановление сердечного ритма.

2.Снижение симптомов аритмий.

3.Устранение осложнений аритмий.

4.Профилактика рецидива аритмий.

5.Повышение качества жизни пациента.

Выделяют несколько классификаций препаратов; одна из них основывается на механизмах действия противоаритмических средств:

I класс. Мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быстрых натриевых каналов).

Iа — удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, аймалин). Ib — укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин).

Iс — практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон, морацизин, этацизин, аллапинин).

II класс. Бета-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол).

III класс. Средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на кали-

евые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан).

IV класс. Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем).

Также существует ряд препаратов, обладающих антиаритмическими свойствами, но относящихся к другим группам:

1.М-холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно связанных с вегетативной дисфункцией синусового узла.

2.Сердечные гликозиды (строфантин К) применяют для уменьшения

ЧСС.

3.Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и перорального применения).

28

4. Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл) эффективны при желудочковых нарушениях ритма.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств предлагает следующую классификацию (см. табл. 2).

Таблица 2

Классификация антиаритмических средств согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств

Тем не менее, основной группой для лечения аритмий остаются препараты мембраностабилизаторов. Основной механизм действия — избирательная блокада натриевых каналов. Большинство ЛС I класса уменьшает скорость

29

нарастания потенциала действия, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную активность эктопических очагов. Следует избегать комбинирования препаратов данного класса между собой.

Препараты II класса блокируют бета-адренорецепторы (механизм действия). Они угнетают автоматизм синусового узла, подавляют эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и (в меньшей степени) в желудочках, снижают скорость проведения возбуждения, увеличивают соотношение между длительностью рефрактерного периода и сердечного цикла. Препараты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердножелудочковое соединение. Многие β-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но лишь при достижении концентраций в крови, во много раз превышающих средние терапевтические. Это — препараты выбора при аритмиях, провоцируемых высокими физическими нагрузками, в том числе и при гипертонической болезни.

Препараты III класса влияют на калиевые каналы. Они удлиняют потенциал действия и увеличивают рефрактерный период в предсердиях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти препараты оказывают антиадренергическое и мембраностабилизирующее действие. При назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов или β-адреноблокаторами могут вызвать атриовентрикулярную блокаду и угнетение сократимости.

Препараты IV класса снижают ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы. Они угнетают автоматизм синусного узла и атриовентрикулярную проводимость.

Выбор антиаритмического средства основан на ряде принципов:

1.Учет эффективности препарата при данной форме аритмии.

2.Учет патогенеза аритмии (если возможно выделить механизм патогенеза).

3.Учет этиологии аритмии.

4.Учет сопутствующих диагнозов.

II

Средства, понижающие сосудистый тонус (сосудорасширяющие), применяют для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся патологически повышенным сосудистым тонусом (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность и т.д.). Одна из классификаций сосудорасширяющих средств выглядит так:

30