Генетическая токсикология. Учебное пособие

териалом. В результате такого взаимодействия в ДНК возникают первичные изменения, которые, по мнению одних авторов, можно считать предмутационными, а, по мнению других, эти изменения должны превратиться в предмутационные на следующем этапе.

Одним из главных подходов к снижению негативного действия мутагенов окружающей среды на организм человека является использование веществ с антимутагенными свойствами.

Большинство предмутационных изменений устраняется системами репарации: конститутивная безошибочная репарация восстанавливает исходную структуру молекулы ДНК, а индуцибельная репарация, склонная к ошибкам, может фиксировать мутационные изменения. Фиксация мутаций сопровождается ее фенотипическим проявлением, если мутация доминантна или, если она находится в гомозиготе, будучи рецессивной, в отсутствие эпистатирующих генов или супрессоров в условиях, не вызывающих фенокопии нормы.

Явление антимутагенеза имеет общебиологическую природу. Снижение индукции различных категорий мутаций под действием антимутагенов обнаружено практически во всех таксономических группах от бактерий до человека, в половых и соматических клетках высших организмов.

К настоящему времени известно более 300 соединений – антимутагенов, главным образом растительного или животного происхождения, а также синтезированных химическим путём.

Классификация и механизмы действия антимутагенов

Индукция мутаций – сложный многоэтапный процесс, составляющими которого, независимо от особенностей повреждающего действия конкретного ксенобиотика, являются: поступление, распределение, биопревращение и выведение генетически активного агента, его накопление в клетке и молеку- лах-мишенях, взаимодействие с ДНК и влияние на репарационные и репликационные системы. Влияние на любой из перечисленных этапов становления мутаций может изменять действие мутагена.

Известные к настоящему времени антимутагены могут быть разделены на 2 основных класса,

1. Десмутагены – соединения, снижающие активность мутагенов до начала их взаимодействия с различными системами организма. Существует два механизма действия десмутагенов: ферментативное – инактивация мутагена внеклеточными ферментами, неферментативное – прямое взаимодействие мутаген – десмутаген, когда инактивация мутагенов происходит до проникновения в клетку за счёт их физического или химического взаимодействия с десмутагенами. К десмутагенам отнесены вещества и пищевые волокна, препятствующие проникновению мутагена или его предшественников в организм и внутрь клетки, а также способствующие выведению ксенобиотиков из организма.

61

2. Биоантимутагены – вещества, изменяющие реакцию организма на мутагены. К биоантимутагенам относятся:

вещества, подавляющие активацию промутагенов или индуцирующие системы детоксикации;

блокаторы реакционноспособных молекул, реагирующие с электрофилами химическим и/или энзиматическим путём; перехватчики реактивных радикалов кислорода;

соединения, защищающие нуклеофильные сайты ДНК; модуляторы репликации и репарации ДНК, которые увеличивают

точность репликации, благоприятствуют безошибочной репарации и подавляют склонную к ошибкам репарацию ДНК.

Ряд эндогенных метаболитов, содержащихся в тканях и клетках различных организмов, способны снижать уровни спонтанных и индуцированных мутаций. Эти антимутагенные метаболиты клеток представляют собой антиоксидантную систему, которая, во-первых, разрушает образующиеся в ходе естественных окислительно-востановительных реакций свободные радикалы, во-вторых, инактивирует электрофильные генотоксиканты (Поро-

шенко, 1988).

Антиоксидантная система клетки

1.Специализированные ферменты. К ним относятся каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионзависимыепероксидазы и трансферазы. Они ло-

кализуются преимущественно внутриклеточно, каждый фермент разрушает определенный вид радикала, то есть обладает избирательностью действия, и практически все всегда выполняют свою функцию внутри клетки.

2.Неферментные соединения. Выполняют свои функции путем прямого захвата и нейтрализации радикалов и электрофильных генотоксичных соединений. Они делятся на жирорастворимые (витамины Е, А и К, стероидные гормоны, флавоноиды и полифенолы) и на водорастворимые (глутатион, витамин С, ароматические соединения) антиоксидантные соединения.

Витамин Е (α-токоферол) – жирорастворимый антиоксидант, взаимодействует со свободными радикалами липидов и защищает геном путем перехвата активных радикалов и электрофильных соединений в клеточном ядре.

Витамин А и его провитамины – бета-каротин и другие каротиноиды также относятся к жирорастворимым фенольным антиоксидантам. В организме содержится в одной из 3-х форм – ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота. Витамин А и его производные обеспечивают разрушение основных видов активных радикалов, ингибируют метаболическую активацию промутагенов и канцерогенов.

Глутатион – трипептид, образованный аминокислотами: цистеином, глутаминовой кислотой и глицином. Существует в 2-х формах – восстановленной и окисленной. Является ингибитором активных форм кислорода и стаби-

62

лизирует клеточные мембраны. Восстановленный глутатион конъюгирует с мутагенными соединениями и способствует выведению их из организма.

Аскорбиновая кислота (витамин С) – низкомолекулярное соединение.

Наличие в структуре 2-х фенольных групп позволяет ей выступать в качестве донора и акцептора водорода. Обладает чрезвычайно широким набором свойств: снижает уровень супероксиданион-радикала, синглетного кислорода, гидроксильного и перекисного радикала, органических радикалов, восстанавливает окисленную форму витамина Е и глутатиона.

Антимутагены природного происхождения

Ароматические соединения, содержащие гидроксильную группу, являются эффективными перехватчиками свободных радикалов. К ним относятся многие животные и растительные вещества – билирубин, фенилаланин, триптофан, кумарины, флавоноиды, фитостерины, каротины и каротиноиды, фитонциды, антрагликозиды и др.

Многие флавоноиды обладают антимутагенным действием.

Синтетические антиоксиданты

В качестве антиоксидантных пищевых добавок широко применяются фенольные соединения: 2,6-дитретбутил-4-окситолуол (ВНТ, ионол), бутилированный 4-оксианизол (ВНА), представляющий собой смесь 3-трет- и 2-третбутил-4- метоксифенола, сложный эфир галловой кислоты – пропилгаллат и этоксихин (2,2,4-триметил-6-этокси-1,2-дигидрохинолин). Все эти соединения проявляют антимутагенную активность в экспериментах in vitro и ivivo.

Фармакологические средства защиты генома

Антимутагенные свойства в различных тест-системах демонстрируют фармакологические средства различного назначения, такие как бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, феназепам и другие), актопротекторы – производные 2-меркаптобензимидазола (бемитил и другие), анксиолитикафабазол, индукторы синтеза эндогенных интерферонов, соединения, являющиеся производными 1,4-дигидропирина, 3-оксипиридина, дигидрохинона, фенотиазина, а также тиреоидные гормоны. Эти антимутагены по своим фи- зико-химическим характеристикам и функциональным назначениям весьма различны и имеют разные механизмы действия антимутагенной защиты.

Фармакологические средства защиты генома обладают высокой специфичностью и за счет этого большой эффективностью. В ряде случаев удается полностью устранить мутагенное действие ксенобиотиков.

Применение фармакологических антимутагенов осложнено ограниченной возможностью их назначения здоровым людям для профилактики вероятностных последствий индуцированного мутагенеза.

63

Антимутагенная активность пробиотиков

Многочисленными исследованиями установлено, что клетки и метаболиты бифидобактерий, стрептококков, пропионовокислых бактерий и лактобацилл, проявляют антимутагенную активность. Показано, что бифидобактерии и лактобациллы обладают также антиканцерогенным эффектом, и уменьшают риск развития рака толстой кишки, молочных желез и рака печени. Все эти микроорганизмы являются компонентами нормальной микрофлоры человека. Антимутагенное действие кисломолочных продуктов происходит по принципу десмутагенеза, подразумевающего сорбцию мутагена и нейтрализацию его клеточными метаболитами, часто обладающими ферментативной активностью.

Тематика рефератов

1.Антимутагенные пробиотики.

2.Антиоксидантная система клетки.

3.Антимутагенные биодобавки.

4.Синтетические антиоксиданты и антимутагены.

Контрольные вопросы и задания

1.По каким признаком классифицируются антимутагены?

2.Чем отличаются биоантимутагены от десмутагенов?

3.Могут ли антиоксиданты проявлять антимутагенную активность?

4.Что такое пробиотики?

5.Какие вы знаете лекарственные средства, которые могут проявить антимутагенную активность?

6.Каков механизм антимутагенного действия витамина А?

7.При каких условиях витамин С проявляет прооксидантную актив-

ность?

8.Какие ферменты проявляют антимутагенную активность и почему?

9.Как действуют биоантимутагены?

10.Какие эндогенные метаболиты являются антимутагенами?

Вопросы для самостоятельной работы

1.Протекторные свойства витаминов.

2.Комутагенные свойства витаминов.

3.Антимутагенная активность флавоноидов.

64

ЛИТЕРАТУРА

Использованная

Абилев С.К., Порошенко Г.Г. Ускоренные методы прогнозирования мутагенных и бластомогенных свойств химических соединений. – М., ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. «Токсикология» . 1986. – Т. 14. – 171 с.

Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3 т. / Т. 3. Пер. с англ. – М.: Мир, 1988. – 335 с.

Алиханян С.И., Акифьев А.П., Чернин Л.С. Общая генетика: учеб.для студ. биол. спец. ун-тов. – М.: Высшая школа, 1985. – 446 с.

Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. – М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. – 431 с.

Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Курбатова О.Л. и др. Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях / под редакцией Ю.П. Алтухова. – М.: Наука, 2004. – 619 с.

Альбертс Б., Брей Г., Льюис А. Молекулярная биология клетки. Т. 2.: пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 539 с.

Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. – М.: Мир. 1978. – 464 с.

Белицкий Г.А., Худолей В.В. Краткосрочные тесты в системе выявления канцерогенных для человека химических соединений // Вопросы онкологии. – 1986. – Т. 32, № 4. С. 3–11.

Биологический контроль окружающей среды: генетический мониторинг: учеб. пособие для студ. высш. проф. образования / под ред. С.А. Гераськина, Л.В. Цаценко и др. – М. : Изд. центр «Академия», 2010. – 208 с.

Бочков Н.П. Катосова Л.Д, Титенко Н.В., Филиппова Т.В. Экологические изменения и наследственность человека // Клиническая медицина. – 1991. – № 5. – С. 25–32.

Бочков Н.П. Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. – М.: Медицина. 1989. – 272 с.

Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. – М.: Специальная литература. 1997. – 287 с.

Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология: в 3-х т. – М.: Мир, 1990. Т. 1. –

368 с.

Дубинин Н.П. Некоторые проблемы современной генетики. – М.: Наука. 1994. – 224 с.

Дубинин Н.П. Избранные труды. – Т. 3. Экологическая и космическая генетика. Селекция. – М.: Наука, 2001. – 440 с.

Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. – М.: Медицина, 1998. – 328 с.

Жестяников В.Д. Репарация ДНК и ее биологическое значение. – Л.: Наука. 1979. – 285 с.

Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие. – Новосибирск: Сиб. унив. издат. 2003. – 479 с.

66

Зайнуллин В.Г. Генетические эффекты хронического облучения в малых дозах излучения. – СПб.: Наука, 1998. – 98 с.

Канцерогенез / под ред. Д. Г. Заридзе. – М.: Медицина, 2004. – 576 с. Инге–Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции. – М.: Высшая

школа, 1989. – 591 с.

Инге–Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: учебник для биол. спец. ун-тов. – М.: Высшая школа, 2010. – 720 с.

Клаг У.С. Каммингс М.Р. Основы генетики. Серия Мир биологии и медицины. – М.: Техносфера, 2009. – 896 с.

Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующее излече-

ние). – М.: ФИЗМАТЛИТ. 2004. – 448 с.

Кулешов Н.П., Шрам Р. Генетический мониторинг популяций человека в связи с загрязнением окружающей среды // Перспективы медицинской генетики / под. ред. Н.П. Бочкова. – М.: Медицина, 1982. – С. 123–159.

Льюин Б. Гены. – М.: Изд. Бином Лаборатория знаний. 2012. – 896 с. Методические указания по экспериментальной оценке суммарной му-

тагенной активности загрязнений воздуха и воды. – М., 1990. – С. 12–18. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. – М.: Наука, 2000. – 830 с. Порошенко Г.Г. Антропогенные мутагены и природные антимутагены

// Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Общая генетика. – 1988. – 208 с. Радиация и патология: учеб. пособие / под ред. А.Ф. Цыба. – М.: Выс-

шая школа, 2005. – 341 с.

Сингер М., Берг П. Гены и геномы: в 2-х т. Т. 1. / пер. с англ. – М.:

Мир, 1998.– 373 с.

Тарасов В.А. Молекулярные механизмы мутагенеза и репарации. – М.:

Наука. 1982. – 226 с.

Тарасов В.А. Принципы качественной и количественной оценки генетической опасности химических веществ // Материалы межд. симп. «Мутагены и канцерогены окружающей среды и наследственность человека» (Моск-

ва, 18–21 октября 1994). Мос. гос. ун-т. – М.: Колос, 1994. С. 3–66.

Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 1 / пер. с англ. –

М.: Мир, 1989. – 312 с.

Филипченко Ю.А. Изменчивость и методы ее изучения. – М.: Книжный дом «ЛИБРИКОМ». 2012. – 232 с.

Худолей В.В. Химические факторы, вызывающие рак: справочник. – Санкт-Петербург. 1993. – 38 с.

Цаценко Л.В. Резникова И.Б. Генетический мониторинг. – Краснодар:

КубГУ, 2007. – 62 с.

Шевченко В.А., Померанцева М.Д. Генетические последствия действия ионизирующих излучений. – М.: Наука,1985. – 279 с.

Шевченко В.А., Топорина H.A.,Стволинская Н.С. Генетика человека:

учебник для ВУЗов. – М., 2004. – 240 с.

Шигаева М.Х., Ахматулина Н.Б., Абилев С.К. Мутагены и комутагены окружающей среды. – Алмааты, Гылым. 1994. – 255 с.

67

Рекомендуемая

Биологический контроль окружающей среды: генетический мониторинг: учеб. пособие для студ. высш. проф. образования / под ред. С.А. Гераськина, Л.В. Цаценко и др. – М. : Изд. центр «Академия», 2010. – 208 с.

Инге–Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: учебник для биол. спец. ун-тов. – М.: Высшая школа, 2010. – 720 с.

Клаг У.С. Каммингс М.Р. Основы генетики. Серия Мир биологии и медицины. – М.: Техносфера, 2009. – 896 с.

Льюин Б. Гены. – М.: Изд. Бином Лаборатория знаний, 2012. – 896 с.

Примроуз С., Тваймен Р. Геномика. Роль в медицине. – М.: Изд. Бином Лаборатория знаний,2008. – 277 с.

Филипченко Ю.А. Изменчивость и методы ее изучения. – М.: Книжный дом «ЛИБРИКОМ». 2012. – 232 с.

________

_____________

_______________________

УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ

Биттуева Мадина Мухаматовна Абилев Серикбай Каримович Керефова Майя Камбулатовна Паритов Анзор Юрьевич Хандохов Тахир Хамидбиевич Боготова Залина Ихсановна Гидова Эльза Мисостовна

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Рекомендовано Редакционно-издательским советом университета в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по направлению 06.04.01 Биология

Редактор Л.М. Хакулова

Компьютерная верстка Е.Л. Шериевой

Корректор Л.А. Скачкова

В печать 26.11.2015. Формат 60х84 1/16.

Печать трафаретная. Бумага офсетная. 3.95 усл.п.л. 4.0 уч.-изд.л. Тираж 100 экз. Заказ №

Кабардино-Балкарский государственный университет. 360004, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173

Полиграфический участок ИПЦ КБГУ 360004, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173.

68