Безангинная форма хронического тонзиллита

В отличие от приобретенного иммунитета, система врожденного иммунитета не распознает каждый проникший антиген и не различает тонкие структурные детали антигенов. Она выделяет среди множества

микробных антигенов такие, которые характерны для микроорганизмов и не встречаются в организме человека, и распознает относительно

небольшое число устойчивых (консервативных) антигенных структур, присутствующих у многих организмов. Эти типичные для микробов

молекулы получили название патоген-ассоциированных молекуляр-

ных паттернов (шаблонов или типов). Паттерны включают липопо-

лисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий, пептидогликан и

липотейхоевые кислоты грамположительных микробов, маннозу (она часто входит в состав микробных гликолипидов и гликопротеинов, но

редко встречается в биологических структурах человека), бактериаль-

ную ДНК, N-формилметионин, встречающийся в белках бактерий,

двунитчатую РНК вирусов, глюканы клеточных стенок грибов. Для

перечисленных общих патоген-ассоциированных структур имеются особые, паттерн-распознающие рецепторы на большинстве клеток,

участвующих в неспецифической защите, поэтому реакции врожден-

ного иммунитета против микробной инвазии начинаются немедленно.

Помимо клеточных рецепторов, патоген-ассоциированные пат-

терны распознаются также целым рядом гуморальных факторов неспецифической резистентности, которые действуют как опсонины и

активаторы комплемента. Считается, что вся система врожденного

иммунитета в состоянии распознать около 1000 молекулярных паттернов (Janeway C.A., Travers P., 1996; Medzhitov R., Janeway C.A., 2002).

Система врожденного иммунитета включает:

–фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты и макрофаги);

–клетки, выделяющие медиаторы воспаления (базофилы, тучные клетки, эозинофилы);

–натуральные киллеры (NK-клетки);

–гуморальные факторы, или молекулы, такие как белки компле-

мента, белки острой фазы воспаления – цитокины.

Фагоцитоз – одна из наиболее эффективных и филогенетически наиболее древних форм защиты. Осуществляется лейкоцитами крови и тканевыми макрофагами.

Непосредственное формирование системного иммунного ответа

путем антигенной стимуляции глоточного лимфатического кольца и

всей системы MALT условно можно представить поэтапно.

Первый этап – активация лимфоцитов. Для запуска лимфоцитов

в активацию антиген должен быть представлен на поверхности спе-

32 Глава 2. Иммунитет, иммунная система организма, иммунодефициты

циализированных клеток. Эту функцию выполняют антиген-пре- зентующие (или представляющие) клетки (АПК), которые находятся в периферических лимфоидных органах (миндалины, лимфоидные

гранулы, фолликулы) и регионарных лимфоузлах, дренирующих кольцо Вальдейера-Пирогова.

Антиген-презентующие функции выполняет система мононуклеарных фагоцитов и другие виды клеток (эндотелиальные, глиальные)

и звездчатые клетки коры тимуса. Основными клетками, специализи-

рованными для представления антигена В-лимфоцитам в В-клеточных

фолликулах считаются дендритные ретикулярные клетки лимфоидных

фолликулов, а для Т-лимфоцитов в Т-клеточной зоне – интердигитальные дендритные ретикулярные клетки паракортикальных зон.

В-лимфоциты также способны представлять антиген, однако они пре-

зентуют только те антигены, к которым специфичны их поверхностные

иммуноглобулины.

Главная особенность АПК – это способность к поглощению антигена путем той или иной разновидности эндоцитоза, а также к его

обработке для предъявления Т-лимфоцитам. Антигеном является

молекула, способная вызвать иммунный ответ. Антигенны все те

молекулы, которые обладают достаточной пространственной струк-

турой, чтобы участвовать в комплементарных взаимодействиях, распознавать и распознаваться. Клетки, бактерии и макромолекулярные

комплексы обладают множественной антигенной специфичностью,

определяемой наличием эпитопов (минимальная единица структуры антигена, распознаваемая антителами или лимфоцитарными анти-

генными рецепторами). Иммунный ответ всегда требует кооперации АПК и лимфоцитов, в большинстве случаев как Т-, так и В-популяций.

Ключевым звеном иммунного ответа является главный комплекс гистосовместимости (ГКТС или HLA). Это высокополимерные мем-

бранные гликопротеиды, участвующие в маркировке собственных

клеток и распознавании <своего> во время иммунологических межклеточных взаимодействий. Его продукты контролируют трансплантационный иммунитет и принимают участие в детальной регуляции других иммунных реакций. Выделяют два класса белков ГКГС. Молекулы 1-го класса ГКГС участвуют в распознавании чужих и собственных антиге-

нов, синтезируемых внутри клеток, взаимодействуя с поверхностными

молекулами цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8). Молекулы ГКГС

2-го класса являются непременными участниками распознавания

экзогенных, по отношению к АПК, антигенов, взаимодействуя с по-

верхностными молекулами Т-хелпера (CD4).

Второй этап – стимуляция и клональная экспансия тех В- и Т-эффекторных клонов, которые отвечают данному антигену. Одним из главных событий, вслед за распознаванием антигена Т-лимфоцитом,

является так называемая клональная экспансия (соответствующий клон Т-лимфоцитов претерпевает несколько циклов деления клетки).

Экспансия предусматривает клеточную пролиферацию и перемещение клеток из одного скопления лимфаденоидной ткани в другое,

поэтому механизмы иммунитета распространяются по всей системе

в целом. Т-клеточная пролиферация происходит главным образом

под управлением интерлейкина 2-цитокина, секретируемого теми же

клетками. Цитокины представлены небольшими молекулами, активно участвующими в межклеточных взаимодействиях и неспецифичные

к антигену. Это интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли

и др. Интерлейкин 2 был первой из идентифицированных молекул

семейства цитокинов. Помимо его основной роли индуктора пролифе-

рации Т-лимфоцитов, он оказывает также влияние на В-лимфоциты, макрофаги и др. Активированные Т-лимфоциты выделяют много

других цитокинов (интерферон, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6), способствующие

главным образом выработке В-лимфоцитами антител различных под-

классов. Цитокины вместе со специфическим антигеном стимулируют

бласт-трансформацию В-лимфоцитов, с последующей экспансией именно данного, специфического клона и превращением большинства

В-клеток в антителопродуцирующие клетки – плазматические клетки.

Первыми антителопроизводящие В-клетки продуцируют IgM. Позднее при первичном ответе, а также при повторном ответе, преобладают

IgG, IgA, а иногда IgE той же паратипической специфичности. Участие Т-клеток в иммунном ответе многообразно. Различные

Т-клеточные функции зависят от разных субпопуляций Т-лимфоцитов, имеющих уникальные поверхностные маркеры (CD-антигены) и от-

личающихся локализацией и путями миграции, благодаря наличию

рецепторов к различным органо- и тканеспецифическим адгезивным молекулам адрессинам.

Т-клетки делятся по подвидам своего лимфоцитарного антигенного Т-клеточного рецептора (TCR) на TCR-1 и TCR-2 подвиды.

TCR-2 подвид представляет 90% Т-лимфоцитов (и более половины

всех лимфоидных клеток) периферической крови. Он подразделяется

на СD-4 положительные, ГКГС-2-регулируемые Т-лимфоциты и CD-8

положительные, ГКГС-1-регулируемые Т-клетки.

TCR-1 лимфоцитов в крови немного – до 10% Т-клеток, но именно

данные клетки составляют подавляющее большинство внутриэпи-

34 Глава 2. Иммунитет, иммунная система организма, иммунодефициты

телиальных Т-лимфоцитов в системе MALT во всех анатомических элементах глоточного лимфатического кольца. Практически все они CD-8 положительные и ГКГС-1-зависимые.

Т-лимфоциты собственной пластинки слизистых оболочек, в отличие от внутриэпителиальных, по своим маркерам и свойствам ближе

кпреобладающим в крови Т-лимфоцитам (у них TCR-2 (ab)-подтипа и CD-4 маркер).

Цитотоксические Т-лимфоциты (Тцит) при контакте с антигеном

распознают уникальные антигены на поверхности любых клеток

и уничтожают такие клетки-мишени при помощи перфоринового

<лизиса> или гранулозинового механизма, особенно актуального для TCR-1 yb клеток системы MALT. Они несут CDS-маркеры и поражают

свои мишени напрямую, а также обеспечивают развитие иммунного

ответа за счет секретируемых ими медиаторов иммунного ответа, или

иммуноцитокинов-интерлейкина-2, интерферона-гамма, фактора

некроза опухолей-Л и многих других.

Т-хелперы являются CD-4 положительными и контролируют

функции Т- и В- клеток путем различных Т-Т и Т-В взаимодействий.

Входе иммунного ответа неактивированные Т-хелперы (<нулевые>

Тх0) участвуют в первичном распознавании антигена и, в зависимости

от вида антигена, его дозы и пути введения, а также индивидуальных особенностей иммунной системы, при ответе на антиген превраща-

ются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа (Тх1 и Тх2). Между собой Тх1 и

Тх2 различаются по набору секретируемых медиаторов иммунного ответа (цитокинов). Основными цитокинами Тх1 являются: противо-

воспалительные молекулы интерферона-гамма, фактор некроза опухолей-Х, интерлейкин-2 и 12, т. е. по спектру цитокинов они ближе

кТцит.

Основными цитокинами Тх2, помимо интерлейкина-2, служат

интерлейкины -4, -5, -6, -9, -10, -13.

Цитокины Тх1 стимулируют макрофаги и способствуют реакциям клеточного иммунного ответа, сопровождаемым хроническим воспалением (т. е. – реакциям гиперчувствительности замедленного типа).

Их активация и взаимодействие с CD8 положительными Тцит происходят в ответ на персистирующие внутри клеток микроорганизмы.

Тх2 стимулируют В-лимфоциты к превращению в плазматические

клетки и секреции антител и способствуют тем самым реакциям гу-

морального иммунного ответа, связанного с выработкой антител, т. е.

гиперчувствительности немедленного типа. Эти формы иммунного

ответа универсальны, но служат преобладающими, если антиген не

персистирует в организме, например, при защите от микробов, не выживающих внутри фагоцитов.

Третий этап – поддержание и регуляция иммунного ответа. Регуля-

ция осуществляется Т-лимфоцитами - Т-хелперами-1 и Т-хелперами-2, в которые в процессе иммунного ответа в периферических лимфоидных

органах превращаются выходящие из тимуса Т-хелперы-0. Цитотоксические Т-лимфоциты с поверхностным маркером

CD8+ не являются исключительно клетками супрессорами. Специ-

альных клеток, функциями которых было бы только подавление

иммунного ответа, не существует. Из-за продукции медиаторов с

противоположным характером действия Тх1 подавляют функции Тх2 и сдерживают развитие гуморального иммунитета, а Тх2 подавляют

проявление функций Тх1 и поддержание реакций хронического вос-

паления, т.е. Тх1 являются супрессорами для Тх2 и наоборот. Однако

одновременное выключение функций Тх1 и Тх2 тормозит развитие

любой формы иммунного ответа и приводит к внешним признакам иммунологической недостаточности. На самом деле, в повседневных

функциях иммунной системы супрессорные эффекты распределе-

ны между Т-хелперами, вырабатывающими иммунодепрессивные

цитокины, ТВ-положительными цитотоксическими лимфоцитами,

использующими для иммуносупрессии незавершенный киллерный эффект в отношении Т-эффекторных или В-эффекторных клонов

(прямая супрессия), и В-клетками – продуцентами антиидеоти-

пических антител (опосредованная идеотипспецифическая супрессия).

Таким образом, супрессия как явление есть, хотя супрессоров, как отдельной субпопуляции, не принадлежащей ни к киллерам, ни к хелперам, ни к В-клеткам, – нет. Периферические Т-клетки являются долгоживущими и, будучи активированы определенными сигналами,

выполняют следующие функции: пролиферацию, дифференцировку,

продукцию лимфокинов. Т-клетки (как и В-клетки) могут быть активированы специфически – антиген-специфической (моноклональной) активацией и неспецифически – индуцированием поликлональными активаторами (митогенами). В первом случае происходит бласттрансформация лимфоцитов с последующими серийными делениями,

во втором случае бласт-трансформации не происходит – митогены

вызывают однократное митотическое деление.

Важным результатом любого иммунного ответа является формиро-

вание клеток памяти, которые (как Тх1 и Тх2) формируются в результате

иммунного ответа в периферических лимфоидных органах.

36 Глава 2. Иммунитет, иммунная система организма, иммунодефициты

Клетки памяти – это все те долгоживущие лимфоциты, которые появились после первичного иммунного ответа. При контакте с антигеном они способны к усиленному, по сравнению с родоначальником,

ответу на антиген. Это и Т-, и В-клетки. В-лимфоциты при вторичном иммунном ответе начинают антителообразование не с иммуноглобули-

нов М, как их предшественники, а сразу с иммуноглобулинов G. При последующих ответах эффекторные клетки рекруитируются из числа

клеток памяти путем клональной экспансии. Часть долгоживущих

клонов не участвует в эффекторных процессах, а остается как пул для

последующих ответов.

Клетки памяти защищают организм в случае повторного контакта

стем же антигеном от повторного инфицирования. В отличие от дру-

гих иммунокомпетентных клеток срок их жизни составляет многие

месяцы и годы. Этот срок зависит от биохимических свойств антигена,

его сходства с антигеном человека, а также способности патогена к из-

менению своих антигенных свойств. Так, срок памяти сокращает анти-

генная мимикрия, когда патоген маскирует часть своих структур под

антиген хозяина (например, β-гемолитический стрептококк), другой

механизм снижения эффективности иммунологической памяти связан

сизменчивостью патогена, что приводит к необходимости повторной

иммунизации для защиты от возбудителя (вирус гриппа).

В настоящее время доказана ведущая роль лимфоидных образований глоточного лимфатического кольца в реакциях локальной защиты респираторного тракта и опасность их необоснованного удаления.

Многочисленные исследования показали, что у пациентов, пере-

несших традиционную тонзиллэктомию, развивается вторичный иммунодефицит – они чаще болеют воспалительными и аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей (фарингитами, ринитами, синуситами, бронхитами), гриппом и др. заболеваниями.

Миндалины препятствуют появлению и развитию пищевой аллер-

гии (при исследовании детей с дисбактериозом и пищевой аллергией выяснилось, что 70% их не имеют миндалин).

Иммунологи выделили из нёбных миндалин несколько белковых соединений с иммуномодулирующими свойствами. При изучении их влияния на раковые клетки гортани и крови человека выяснилось, что

они способны убивать в среднем каждую пятую такую клетку. После из-

учения нескольких сотен историй болезни украинские и американские

ученые пришли к выводу, что миндалины противостоят раку: пациенты,

перенесшие тонзиллэктомию, болеют раком верхних дыхательных пу-

тей, пищеварительного тракта и легких в 3–8 раз чаще, чем остальные.

До достижения 8-летнего возраста миндалины удалять категорически нельзя, да и в более старшем возрасте – крайне нежелательно. Слизистые оболочки открывают в складках миндалин своего рода

ловушки для антигенов и одновременно с этим здесь же развивается особая разновидность В-лимфоцитов, отвечающих за безопасность

дыхательных путей и верхнего отдела пищеварительного тракта. Их развитие начинается уже у 18-недельного плода, особенно интенсивно оно

в возрасте с 3 до 8 лет, позже интенсивность выработки В-лимфоцитов

идет на спад, но никогда не прекращается полностью. Кроме того,

воспаление миндалин – это своего рода естественная прививка, по-

зволяющая организму на долгие годы получить невосприимчивость к вызвавшему воспаление антигену, например, стрептококку или опре-

деленному штамму вируса гриппа. Т. е. чем раньше удалены миндали-

ны, тем более беззащитным оказывается организм перед инфекциями

слизистых оболочек, глотки и пищевода. У детей после проведенной

тонзиллэктомии возрастает заболеваемость острыми респираторными инфекциями с последующим развитием субатрофических или

гиперпластических процессов респираторного тракта, развивается

дисиммуноглобулинемия (снижение уровня секреторного IgA в слюне,

а также IgA, IgM в крови), уменьшается количество В-лимфоцитов,

что требует иммунокоррекции и иммунореабилитации.

Участие глоточного лимфатического кольца в защите организма

требует внимательного отношения к оценке его состояния для своев-

ременной диагностики начальных минимальных отклонений в функционировании и предупреждения их развития.

Нередко увеличение у ребенка размеров нёбных или глоточной миндалин педиатры воспринимают как один из показателей иммунного благополучия и их функциональной несостоятельности. В этих случаях очень важно понимать генез происходящих процессов. Так, при анти-

генной стимуляции в периферической лимфоидной ткани возникают

макрофагальная реакция, гиперплазия лимфоцитов с последующей их плазмоцитарной трансформацией, повышением проницаемости сосудов, отеком интерстиция. Степень макрофагально-плазмоцитар- ной инфильтрации является отражением напряжения иммуногенеза, после чего происходит восстановление для сохранения оптимальных

характеристик его. Регенерация, протекающая в лимфоидной ткани,

является клеточной – путем митотического и амитотического деления

клеток. Смысл такой регенерации заключается в компенсаторной

гиперплазии элементов ткани, за счет чего ее масса увеличивается,

т.е. осуществляется гипертрофия. Она происходит двумя путями: 1.

38 Глава 2. Иммунитет, иммунная система организма, иммунодефициты

путем гиперплазии клетки или 2. путем гипертрофии клетки. Стимулом к регенерации является любое повреждение ткани, а также наличие продуктов распада лейкоцитов.

Гипертрофия – это компенсаторное (регенераторное) или рабочее увеличение объема биоткани в зависимости от активности и характера

действующих факторов, а гиперплазия – это усиленное размножение клеток. Процесс перехода гиперплазии в гипертрофию отражается

в общебиологическом законе: делению каждой клетки предшествует

увеличение ее в объеме. Рабочая гипертрофия (при усилении работы

органа) также часто связана с гиперплазией клеток. Гипертрофия лим-

фоидных образований глоточного лимфатического кольца чаще всего является компенсаторным процессом. Таким образом, в лимфоидной

ткани восстановление органа и его функции осуществляется за счет

гиперплазии (как проявление регенераторной гипертрофии). Пути

формирования регенераторной гипертрофии никоим образом не ис-

ключают друг друга, а наоборот, объединяются.

Следует добавить, что иммунная система на любые изменения

антиген-структурного гомеостаза реагирует пролиферативными и

миграционными реакциями лимфоцитов, увеличением относитель-

ной массы лимфоидных органов. Т. е. одним из возможных факторов

возникновения гиперплазии лимфоидной ткани является повышенная антигенная нагрузка в период ее формирования и становления.

К другим причинам пролиферации лимфоидной ткани миндалин и

увеличения их размеров следует отнести хронический воспалительный процесс, антигенную стимуляцию из лакун, носительство вирусов

(аденовирусы, вирус Эпштейна – Барра), неопластические процессы, специфическое воспаление.

Гиперплазия миндалин может быть следствием патологической адаптации со снижением тонуса вегетативной нервной системы, при-

водящее к истощению резервов вегетативной регуляции. При этом

патологический процесс долго остается компенсированным. Вышесказанное свидетельствует о том, что даже гиперплазирован-

ные лимфоидные образования глоточного лимфатического кольца продолжают играть существенную роль в функционировании иммунной системы. Но при наличии сопутствующего воспалительного

процесса их функциональная активность уменьшается, и возможны

нарушения иммунитета, приводящие к патологическим реакциям

(хроническое воспаление, сенсибилизация) со стороны всего респи-

раторного тракта. Т. е. несмотря на то, что патология или дисфункция

лимфоидного аппарата глотки угрожает развитием рецидивирующих

инфекций в респираторном и пищеварительном трактах, регенераторный потенциал этих структур достаточно высок. В связи с этим их гипертрофия, гиперплазия не могут быть показанием к хирургическому

удалению. Более целесообразным является модуляция функциональной активности глоточного лимфатического кольца с учетом его из-

вестных иммунофизиологических характеристик.

Таким образом, миндалины осуществляют барьерную и иммуно-

генную функции.

Вфизиологических условиях это не приводит к значительной

перманентной иммунизации организма. Причем даже гиперплази-

рованные лимфоидные образования глоточного лимфатического кольца продолжают играть существенную роль в функционировании

иммунной системы.

Вусловиях нормально функционирующей иммунной защиты

патологические изменения в эпителиальной выстилке миндалин

завершаются восстановлением структурной целости эпителия или формированием иммунной реакции, сопровождающейся продукцией

антител. При различных отклонениях в системе иммунного гомеостаза

происходит формирование различных вариантов затяжного и хрони-

ческого воспаления, при котором меняется структурная организация

самой миндалины.

При патологическом формировании признаков хронической

тонзиллярной инфекции лимфопоэтическая и антителообразующая

функции миндалинами в основном утрачиваются, в то время как воспалительный процесс приводит к активному продуцированию антигенов.

Вусловиях нарастания патологических изменений в миндалинах появляются функциональные и структурные расстройства, развива-

ется состояние декомпенсации. В итоге снижаются их барьерная и иммуногенная функции: они становятся очагом хронической инфекции!

Что касается существующих и поныне дискуссий о целесообраз-

ности полного или частичного удаления того или иного элемента глоточного лимфатического кольца, то мы можем в отношении этого высказать свое четкое, недвусмысленное мнение.

Утрата данных уникальных лимфоэпителиальных структур является невосполнимой потерей для организма, ибо после рождения

эти особые популяции лимфоидных клеток не возобновляются, что

подчеркивает необходимость взвешенного подхода к выбору метода

лечения заболеваний глоточного лимфатического кольца. Ведь в случае

хирургического удаления участков такого лимфоэпителиального сим-

биоза существенно ограничиваются защитные ресурсы соответствую-

40 Глава 2. Иммунитет, иммунная система организма, иммунодефициты

щей зоны слизистой оболочки и возможности иммуномодулирующей

терапии. Это является особенно актуальным в отношении детей!

Поэтому мы считаем ошибочным утверждение о необходимости стремления к удалению как можно большего объема лимфоидной

ткани. Это противоречит прежде всего иммунологическим аспектам.

2.3. Иммуногенетические аспекты

Иммуногенетика – комплексная научная дисциплина, сочетающая ме-

тоды иммунологии, молекулярной биологии и генетики для изучения наследственных факторов иммунитета, внутривидового разнообразия

и наследования тканевых антигенов, генетических и популяционных аспектов взаимоотношений макро- и микроорганизма и тканевой совместимости.

Индивидуальная и видовая устойчивость растений и животных к бактериальным и вирусным инфекциям обеспечивается сложной

многоступенчатой системой защитных сил организма. В борьбе между защитными силами и инфекционными агентами «преимущество» часто остается на стороне последних, так как микроорганизмы быстро

размножаются, образуя многомиллионные популяции, в которых рано или поздно возникают мутантные формы с более агрессивными

свойствами, чем у исходного штамма. Вероятно, как ответное защитное средство на определенном этапе эволюции позвоночных животных возникла система адаптивного иммунитета (антителообразование) –

наиболее мощная линия обороны организма, особенно при повторных контактах с инфекционными агентами. Способность (или неспособность) вырабатывать антитела – наследственный признак. Генетическая регуляция биосинтеза антител имеет характерные особенности. Так, образование одной полипептидной цепи молекулы антитела

контролируется двумя разными генами. Один из них контролирует

образование части цепи, участвующей в построении активного центра; строение этой части различно у антител разной специфичности. Другой ген контролирует образование части цепи, строение которой одинаково у антител, относящихся к данному классу иммуноглобулинов.

Наследственная устойчивость к заболеваниям, как правило, спе-

цифична, так как физиологические основы устойчивости к разным

заболеваниям обычно неодинаковы.

Система HLA стала первой из генетических систем, наполнивших

концепцию мультифакторных заболеваний конкретным содержанием. Появление множества высокоспецифических HLA-маркеров с необо-

зримым числом их взаимных сочетаний позволило реально связывать