Одной из причин отравлений нейролептиками могут быть ятрогенные передозировки. При использования нейролептиков возможно развитие побочных эффектов в виде злокачественного нейролептического синдрома или резистентного к лечению острого экстрапирамидного синдрома, что также может послужить причиной госпитализации в токсикологические отделения.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что в настоящее время острые отравления психотропными препаратами группы Т43 по МКБ-10 являются актуальной проблемой практического здравоохранения. Течение и исход острых отравлений данными токсикантами зависят от своевременной диагностики заболевания, объективной оценки тяжести состояния больного и качества проводимой терапии.

1. ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ

Антидепрессанты – психотропные лекарственные средства, применяемые для лечения депрессии. Известно, что одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов, в особенности серотонина и дофамина, в синаптической щели. Действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют обратный нейрональный захват моноаминов или блокируют распад моноаминов под действием моноаминоксидаз (МАО). Клиническое действие антидепрессантов проявляется в улучшении настроения, снятия тоски, вялости, апатии, тревоги, беспокойства, раздражительности и эмоционального напряжения, а также в повышении психической активности, нормализации сна и аппетита. Антидепрессанты с седативным действием называют тимолептиками, а со стимулирующим – тимеретиками.

В МКБ-10 отравления антидепрессантами кодируются рубрикой Т43 (подрубрики Т43.0-43.2):

Т43.0 – отравления трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов);

Т43.1 – отравления антидепрессантами – ингибиторами моноаминоксидазы;

Т43.2 – отравления другими и неуточненными антидепрессантами. К этой подрубрике относятся отравления селективными ингибиторами обратного захвата моноаминов и отравления неуточненными антидепрессантами (отравления при которых клиническая картина заболевания соответствует отравлению антидепрессантами, однако отсутствуют точные анамнестические сведения об отравляющем препарате, и нет возможности провести его химикотоксикологическую идентификацию).

5

1.1. Классификация антидепрессантов

В настоящее время существует несколько классификаций антидепрессивных препаратов, которые отражают различные фармакологические и клинические особенности препаратов. Наиболее широкое применение в настоящее время находит классификация антидепрессантов по механизму их действия.

Классификация антидепрессантов по механизму действия

(Харкевич Д.А., 2006) [5]:

I.Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов пресинаптической мембраной:

1.Неизбирательного действия – блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина – трициклические и тетрациклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин).

2.Избирательного действия:

блокирующие нейрональный захват серотонина – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС

(циталопрам, флувоксамин, сертралин (золофт), ципролекс);

блокирующие нейрональный захват норадреналина –

селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – СИОЗНА (дезипрамин, мапротилин, нортриптилин);

II.Ингибиторы моноаминооксидазы (иМАО)

1.Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид)

2.Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).

Классификация антидепрессантов по преобладанию клинического эффекта

(Мосолов С.Н., 2004) [6]:

1.Седативные антидепрессанты (фторацизин, тримипрамин,

доксепин, амитриптилин, миансерин, амоксапин, бутриптилин, тразодон, азафен).

2.Антидепрессанты сбалансированного действия (кломипрамин,

дибензепин, кароксазон, пиразидол, циталопрам, ребоксетин, ролипрам, пропизепин, кинупрамин, лофепрамин). Препараты данной группы в зависимости от дозы оказывают стимулирующее или седативное действие. При этом подавляющему большинству «сбалансированных» антидепрессантов свойственен «биполярный» эффект – в средних суточных дозах возникает седативное действие, а при применении малых и высоких доз стимулирующее.

3.Антидепрессанты-стимуляторы (фенелизин, транилципромин,

ипрониазид, ниаламид, сиднофен, индопан, моклобемид, эпробемид,

6

брофаромин, толоксатон, бупропион, аминептин, дезипрамин, томоксетин, метапрамин, протриптилин, бефуралин, номифензин).

1.2. Токсикокинетика антидепрессантов

Всасывание. Антидепрессанты являются липофильными соединениями и быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность амитриптилина – 30-60%, дезипрамина – 33-51%, доксепина – 13-45%, имипрамина – 22-77%, нортриптилина – 46-70% [7]. В среднем время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1 ч. Максимальная сывороточная концентрация ингибиторов МАО достигается через 2-3 ч.

Распределение. Антидепрессанты – это вещества с большими объемами распределения (15-40 л/кг). Трициклические антидепрессанты – слабые основания с высоким рКа, поэтому изменения КОС влияют на степень ионизации молекул. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет от 1:10 до 1:30, соответственно, с преимущественным накоплением препаратов в ткани мозга, печени и миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлении антидепрессантами. Связь с белками плазмы составляет у амитриптилина – 95%, дезипрамина – 92%, имипрамина – 85%, нортриптилина – 93%.Объем распределения для амитриптилина – 20 л/кг, кломипрамина от 7 до 20 л/кг, дезипрамина от 33 до 42 л/кг, доксепина – 20 л/кг, имипрамина – 15 л/кг, нортриптилина – 18 л/кг.

Элиминация. Основной способ элиминации – биотрансформация в печени. Амитриптилин выводятся почками, в основном, в виде метаболитов. В неизмененном виде выделяется 0,2-5% от введенной дозы. Дезипрамин, доксепин, имипрамин и нортриптилин выводятся почками, за 24 часа в неизмененном виде – 2,6%, 1%, 1,7% и 3%, соответственно, от общего количества принятых препаратов. Периоды полувыведения из плазмы крови составляют для амитриптилина – 17-40 ч, кломипрамина – около 21 ч, доксепина – 8-25 ч. Для препаратов этой группы характерным является энтерогепатический цикл, что способствует длительному течению токсикогенной стадии.

Токсичность, летальные дозы и концентрации. ЛД50 трициклических антидепрессантов составляет 35 мг/кг. Прием 50 мг/кг, как правило, заканчивается летальным исходом. Концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови, соответствующая тяжелым отравлениям, составляет более 1 мкг/мл. Узкий терапевтический диапазон концентраций антидепрессантов определяет высокий риск отравления даже при приеме этих лекарственных средств в лечебной дозе. Терапевтические, токсические и летальные концентрации в крови некоторых антидепрессантов приведены в таблице 1.

7

Таблица 1 — Терапевтические, токсические и летальные концентрации антидепрессантов (по Bulletin of TIAFT, 1996)

1.3. Механизм токсического действия антидепрессантов

Наибольшей токсичностью в группе антидепрессантов обладают неизбирательные ингибиторы обратного захвата моноаминов (антидепрессанты трициклического и тетрациклического строения) и неизбирательные ингибиторы МАО. Селективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов и ингибиторы МАО-А редко вызывают тяжелые отравления, если эти средства применялись отдельно.

Неизбирательные ингибиторы обратного захвата моноаминов (трициклические и тетрациклические антидепрессанты). В период с

1960-х гг. до конца 1980-х гг. для лечения депрессии в основном использовались трициклические антидепрессанты (ТЦА). Однако уже с начала их применения стало известно о токсическом действии на ССС и ЦНС. В дальнейшем были получены гетероциклические антидепрессанты второго поколения (тразодон, миансерин, мапротилин и др.), не смотря на отличие их структуры, некоторые гетероциклические антидепрессанты имеют фармакологическое действие и параметры токсичности близкие к ТАД. В последние 10 лет отмечается снижение количества отравлений ТЦА за счет появления новых антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

В основе действия ТЦА лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливается большое количество медиаторов и их эффекты существенно возрастают. Препараты данной группы в той или иной степени являются обратимыми конкурентными блокаторами М-

холинорецепторов, вызывая центральный и периферический антихолинергический (холинолитический) синдром. Трициклические антидепрессанты также блокируют периферические α1-адренорецепторы,

вызывая вазодилатацию и ортостатическую гипотонию. ТЦА оказывают антигистаминное действие, которое усиливает седацию и понижает «судорожный порог», что может способствовать развитию судорог.

Кардиотоксическое действие трициклических антидепрессантов обусловлено прямым токсическим воздействием на проводящие пути

8

сердца. Препараты блокируют вход натрия в кардиомиоциты проводящей системы миокарда подобно хинидину и новокаинамиду. Нарушение деполяризации в проводящей системе сердца замедляет распространение возбуждения по миокарду желудочков, что проявляется расширением комплекса QRS на ЭКГ. Блокада α-адренорецепторов, наряду со снижением сократимости миокарда, вызывает артериальную гипотонию. Одновременное усиление активности синусового узла (вследствие антихолинергического действия) на фоне снижения проводимости в A-V соединении, особенно в волокнах Пуркинье, создает условия для развития эктопии, формирования идиовентрикулярных ритмов с широким комплексом QRS.

Ингибиторы моноаминоксидазы. Ингибиторы моноаминоксидазы

(МАО) стали применяться в начале 1950-х гг. для лечения туберкулеза и артериальной гипертонии. Впоследствии обнаружилось, что эти препараты способны повышать настроение, поэтому их стали назначать при депрессии. В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО применяются относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. В 1970-х гг. они были практически полностью вытеснены ТЦА, но продолжают использоваться при устойчивой к лечению депрессии, фобиях и тревожных расстройствах. По структуре некоторые ингибиторы МАО сходны с амфетамином, вследствие чего они обладают амфетаминоподобным действием. Ингибиторы МАО блокируют активность фермента, разрушающего норадреналин, дофамин и серотонин,

в результате чего формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Поскольку МАО локализована во многих органах, то отравления ингибирующими ее препаратами часто сопровождаются развитием ишемических повреждений органов (печени, сердца и др.). При комбинации ингибиторов МАО с другими фармакологическими средствами (антигипертензивными, противоаритмическими, наркотическими анальгетиками, блокаторами обратного захвата серотонина) отравления могут сопровождаться развитием серотонинового синдрома – редкой, но смертельно опасной реакции организма на приём больших доз лекарственных препаратов, повышающих серотонинергическую передачу. Риск этого расстройства особенно высок при сочетании антидепрессантов группы ингибиторов МАО и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Также, ингибиторы МАО способны ингибировать пиридоксинзависимимые ферменты (пиридоксинфосфокиназу, дофаминдекарбоксилазу, глутаматдекарбоксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома, который обычно развивается на высоте делирия.

Выделяют избирательные и неизбирательные ингибиторы МАО, а также обратимые и необратимые. Избирательные ингибиторы действуют на изоферменты МАО А, которые находится в печени, ЖКТ и моноаминергических нейронах или МАО В, локализованные в головном

9