Том 2.1. Антибиотики

ГОБ, создает высокие концентрации в ткани мозга, бронхиальном секрете, желчи. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности дозу можно не снижать. Т1/2 у взрослых - 1,5-3,5 ч, у детей - 3-6,5 ч.

Фармакологические эффекты

Действуют бактериостатически на большинство чувствительных микроорганизмов

Спектр действия

H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), кишечная Грам(-) палочки: палочка, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы, иерсинии. Следует учитывать, что в России 50-90%

шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы.

Анаэробы: клостридии, анаэробные кокки, бактероиды (включая полирезистентные B.fragilis).

Риккетсии.

Показания к применению

Хлорамфеникол для системного применения (внутрь или парентерально)

— только ЛП резерва в связи с его токсическими свойствами. Возможно его применение для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсичные антибактериальные ЛП неэффективны или противопоказаны:

•бактериального менингита у детей (в сочетании с ампициллином);

•менингококковой инфекции при аллергии к бета-лактамам;

•кишечных инфекций: сальмонеллеза, шигеллеза;

•риккетсиозов.

Синтомицин и местные формы хлорамфеникола применяют наружно для лечения различных форм бактериальной инфекции кожи и мягких тканей.

Тиамфеникол в виде тиамфеникола глицинат-ацетилцистеината входит в состав муколитического препарата с антибактериальной активностью — флуимуцила

Побочные эффекты

•Система кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения — дозозависимые эффекты, обычно проходят после

61

отмены препарата; апластическая анемия (аплазия костного мозга) — необратимая, не зависит от дозы.

•Сердечно-сосудистая система: серый синдром новорожденных.

•Нервная система: спутанность сознания, галлюцинации, головная боль, ретробульбарный неврит, снижение остроты слуха и зрения, периферический неврит.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, нарушение вкуса, боли в животе.

Противопоказания

•Гиперчувствительность к хлорамфениколу и его производным.

•Беременность.

•Кормление грудью.

•Новорожденные и дети раннего возраста.

•Заболевания органов кроветворения.

•Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

•Тяжелые нарушения функций печени и почек.

Особенности применения

•С осторожностью следует применять у больных, получающих лучевое или цитостатическое лечение.

•В процессе лечения следует регулярно выполнять анализ крови (ретикулоциты, тромбоциты) и контролировать функции печени и почек.

ПОЛИМИКСИНЫ

Полимиксины — группа антибиотиков природного происхождения — впервые получены в 1947 г. (продуцент — Bacillus polymyxa).

Представители: Колистиметат натрия Полимиксин В

Характеристика полимиксинов

Механизм действия

Подобно катионным детергентам, они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с липополисахаридами и фосфолипидами наружной мембраны. Полимиксины конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.

Особенности фармакокинетики

Не всасываются в ЖКТ и при местном применении. При парентеральном введении плохо проникают через тканевые барьеры, не проходят через ГЭБ, создают низкие концентрации в плевральной и синовиальной жидкостях. Быстро инактивируются в гное. Метаболизируются в печени, выводятся почками.

62

Фармакологические эффекты

Полимиксины действуют бактерицидно.

Спектр действия

Грам(-) палочки: Р.aeruginosa, причем устойчивость практически отсутствует;

бактерии кишечной группы (Е.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы и др.).

Нечувствительны все виды Proteus (отличительный признак), серрации, стрептококки, стафилококки, энтерококки, анаэробы.

Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов Pseudomonas аeruginosa и Enterobacteriaceae, в том числе устойчивых к цефалоспоринам и карбапенемам за счет продукции различных бета-лактамаз (расширенного спектра, карбапенемаз, металло-бета-лактамаз).

Показания к применению

Полимиксины — средства второй линии лечения при отсутствии другой, более безопасной альтернативы. Их применяют при выявлении полирезистентных Грам(-) бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Полимиксины применяют и для эмпирического лечения тяжелых нозокомиальных инфекций при риске полирезистентных возбудителей (вентиляторно-ассоциированной пневмонии, сепсиса, нейтропенической лихорадки) в сочетании с антибиотиками, активными против Грам(+) бактерий.

Побочные эффекты

• Почки (часто): протеинурия, гематурия, цилиндрурия.

o Преимущественное осложнение лечения полимиксинами — нефротоксичность у 20% больных и более — развивается в течение первых 4 дней лечения. Первые признаки осложнения — повышение уровня мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающего нарушения функций почек возможен острый канальцевый некроз.

oПолимиксин В нефротоксичен при дозе 3 мг/кг массы тела в сутки;

вболее низких дозах — при уже существующем поражении почек. o Применение полимиксинов в превышающих рекомендуемых дозах опасно в связи с возможной острой почечной

недостаточностью, обусловленной канальцевым некрозом.

•ЦНС: головокружение, нарушение чувствительности, парестезии (особенно на лице), тошнота, рвота, мышечная слабость, периферическая нейропатия. Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия часто возникают при передозировке препарата или нарушениях функций почек.

•Обратимая нейромышечная блокада, тяжесть которой зависит от дозы антибиотика. Нейропатия возникает, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезает после его прекращения. Нейротоксические реакции часто появляются при анемии в связи с большей чувствительностью

63

больных с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.

•Полимиксин B может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.

•При применении ушных капель полимиксина В возможны нейротоксические реакции.

•Глухота возникает при длительном применении ушных капель, особенно

убольных с перфорацией барабанной перепонки. Профилактика нейротоксичности в этом случае — контроль за сохранностью барабанной перепонки и ограничение продолжительности лечения.

•Сыпи и лихорадка возникают и при интраназальном введении раствора полимиксина В.

•Реакции гиперчувствительности (при ингаляционном лечении): бронхоспазм, дистресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.

•Местные реакции: болезненность и инфильтрат на месте внутримышечной инъекции, флебит и перифлебит при внутривенном введении.

Противопоказания

•Гиперчувствительность.

•Миастения: опасность блокады нейромышечной проводимости при обработке растворами послеоперационной раны.

•Введение внутрь у новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника и возможностью проявления токсического действия.

Особенности применения

Для лечения системных инфекций эксперты ESCMID рекомендуют использовать полимиксин В, а при инфекциях МВП предпочтительнее применять колистиметат натрия из-за особенностей фармакокинетики этих антибиотиков.

При применении колистиметата натрия в виде ингаляций целесообразно комбинировать его с другими системными антибиотиками.

64

АНТИБИОТИКИ РАЗНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ. Циклические пептиды (бацитрацин, грамицидин С), фузидины (фузидовая кислота), органические фосфонаты (фосфомицин), спектиномицин, рифаксимин, мупироцин

Бацитрацин

Полипептидный антибиотик для местного применения; применяют только в комбинации с неомицином.

Механизм действия

Бацитрацин ингибирует II стадию синтеза пептидогликана клеточной стенки — стадию полимеризации.

Особенности фармакокинетики Плохо всасывается из ЖКТ.

Метаболизируется в организме, выводится почками (в активной форме

— 30%).

Фармакологические эффекты Действует бактерицидно.

Для системного применения не предназначен из-за нефротоксичности. Спектр действия Водорастворимая смесь полипептидных антибиотиков, выделенных в

1943 г. из Bacillus subtilis (Bacillus licheniformis), обладает узким антибактериальным спектром, ограниченным некоторыми Грам(+) кокками,

преимущественно Staphylococcus spp. и Streptococcus pyogenes; бета-

гемолитические стрептококки групп С и G обычно менее чувствительны, а стрептококки группы В резистентны. Бацитрацин активен в отношении

Clostridium spp., Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Corynebacterium diphtheriae; активен против Neisseria spp., Haemophilus influenzae, Treponema pallidum, но большинство Грам(-) бактерий резистентны.

Показания к применению Импетиго и другие поверхностные пиогенные кожные инфекции, ожоги

(профилактика инфекций). Побочные эффекты

Нефротоксичность – применяется только местно из-за высокой токсинчости.

Аллергические реакции. Противопоказания Гиперчувствительность к бацитрацину. Особенности применения

Использовать только наружно, нанося только на ограниченные участки

кожи.

Грамицидин С

Полипептидный антибиотик, продуцируется споровой палочкой Bacillus brevis var. G-B.

65

Механизм действия Грамицидин вызывает специфические изменения проницаемости в

бислойных липидах и мембранах; провоцирует образование каналов в клеточных мембранах, которые проницаемы для унивалентных катионов, но не для анионов, и поливалентных катионов.

Особенности фармакокинетики Информации нет. Фармакологические эффекты Информации нет.

Спектр действия

Грамицидин активен против Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus spp., некоторых Грам(+) анаэробов. Патогенные нейссерии устойчивы. Грам(-) бактерии, включая Pseudomonas aeruginosa, чувствительны к грамицидину, однако уровень чувствительности дискутируется. Грамицидин действует бактерицидно в отношении микоплазм и некоторых грибов (Candida albicans). In vitro активен против некоторых вирусов (вирус иммунодефицита человека, простого герпеса 1го и 2го типов), однако клиническое значение этого факта неясно.

Показания к применению

•Водный раствор: гнойные раны, пролежни, ожоги, остеомиелит, флегмоны, фурункулы, карбункулы.

•Спиртовой раствор: пиодермия.

•Таблетки: фарингит, стоматит, гингивит.

•Паста: местная контрацепция, ожоги, раны. Побочные эффекты Аллергические реакции, контактный дерматит. Противопоказания

Гиперчувствительность, дерматоз (для наружного применения), кормление грудью.

Особенности применения

•Применяют с осторожностью при беременности.

•Недопустимо в/в введение (гемолиз, флебиты).

Фузидовая кислота

Фузидовая (фузидиевая) кислота, продуцируемая грибом Fusidium coccineum, предложена для клинического использования в 1962 г. Однако в последние годы ее значение в лечении инфекций стафилококковой этиологии возрастает, так как она эффективна в отношении большинства полирезистентных штаммов золотистого и эпидермального стафилококков.

Механизм действия Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на

уровне рибосом. Она взаимодействует с фактором элонгации микробной клетки (фактор элонгации G, у прокариот — белок типа 2), который необходим для процесса транслокации на рибосоме при образовании пептидных связей.

66

Под действием фузидиевой кислоты образуется комплекс фактора элонгации с органическими фосфатами клетки, нарушаются функция фактора элонгации и гидролиз гуанозинфосфатов, прекращаются процесс удлинения пептидной связи и синтез белка. Фузидиевая кислота не нарушает синтез белка в клетках эукариотов, поскольку они имеют другие типы факторов элонгации (типы 1 и Tu), которые нечувствительны к действию фузидиевой кислоты. В высоких концентрациях фузидиевая кислота ингибирует и процесс связывания тРНК с донорским участком рибосом.

Особенности фармакокинетики Не изучалась. Фармакологические эффекты

Фузидиевая кислота — ЛП с бактериостатическим типом действия (бактерицидные концентрации в 8–32 раза превышают МПК), в то же время в отношении стафилококков (включая MRSA) характеризуется бактерицидной активностью. В высоких концентрациях in vitro она подавляет репликацию некоторых вирусов, что, возможно, связано с цитотоксическим их действием.

Спектр действия Фузидиевая кислота активна преимущественно в отношении Грам(+)

бактерий, в первую очередь стафилококков (Staphylococcus aureus и коагулазонегативных), в том числе устойчивых к оксациллину/метициллину^ и пенициллинам. В настоящее время устойчивость MRSA и MRSE к фузидиевой кислоте в РФ минимальна. Фузидиевая кислота хорошо активна in vitro и против грамположительных анаэробных кокков, Corynebacterium diphtheriae, Bordetella pertussis. Стрептококки, пневмококки, энтерококки значительно менее чувствительны, а Грам(-) бактерии устойчивы к фузидиевой кислоте.

Показания к применению Фузидиевую кислоту применяют для лечения гнойно-воспалительных

заболеваний различной локализации, вызванных в первую очередь Грам(+) кокковой микрофлорой. Эффективность системного лечения стафилококковых инфекций — 90% и более, стрептококковых — 75–85%. Парентеральная и форма для приема внутрь позволяют проводить ступенчатое лечение.

Важная область применения фузидиевой кислоты — лечение инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, вызванных MRSA, и использование при вторичном инфицировании протезов и средств остеосинтеза.

Побочные эффекты

•ЖКТ: тошнота, тяжесть в эпигастральной области, боль в животе, диарея, рвота.

•Печень: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, холестаз, желтуха; в ряде случаев — транзиторная желтуха после внутривенного введения высоких доз фузидиевой кислоты. Реакции со стороны печени, как правило, носят транзиторный характер.

67

•Аллергические реакции: кожные сыпи, эозинофилия. Местные аллергические реакции возможны на компоненты, которые входят в состав мазей или гелей, мазей и кремов с гормональными препаратами. Противопоказания Для препаратов фузидиевой кислоты:

•гиперчувствительность к фузидиевой кислоте и вспомогательным компонентам лекарственной формы;

•облитерирующие заболевания сосудов (для внутривенного введения). Для лекарственных форм фузидиевой кислоты с гормональными

препаратами:

•первичные бактериальные, грибковые или вирусные заболевания кожи;

•околоротовой дерматит;

•туберкулез кожи;

•кожные проявления сифилиса;

•розовые угри;

•повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы. Особенности применения

•Перекрестная аллергия на все препараты фузидиевой кислоты.

•Не рекомендуют применять фузидиевую кислоту у больных с заболеваниями печени (острым гепатитом, хронической и тяжелой печеночной недостаточностью).

•Фузидиевая кислота не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действиями. Однако не следует ее применять в III триместре беременности из-за риска ядерной желтухи у новорожденного в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы.

Фосфомицин

Природный антибиотик для внутривенного введения в виде динатриевой соли, продуцируемый Streptomycis fradiae; в настоящее время получают химическим синтезом.

Механизм действия Подавляет первый этап синтеза клеточной стенки бактерий.

Особенности фармакокинетики

•Максимальная концентрация (Сmax) после внутривенного введения 8 г фосфомицина — 350 мг/л; 20 мг/кг — 130 мг/л.

•Связь с белками крови — 3–10%.

•Объем распределения — 2 л/кг; большую концентрацию определяют в моче.

•Т1/2 — 2,5–5,5 ч (при тяжелой почечной недостаточности — 50 ч).

•Выведение: преимущественно почками (в неизмененном виде — 80– 90%).

Фармакологические эффекты Фосфомицин обладает широким антибактериальным спектром и

бактерицидным действием.

68

Спектр действия

•Грам(-) бактерии: высокая чувствительность — Escherichia coli, Citrobacter spp.; умеренная чувствительность — Klebsiella spp., Proteus mirabili, Enterobacter spp.

•Устойчивые — Providencia spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

•Грам(+) бактерии: высокочувствительные — Staphylococcus aureus, включая MRSA, стрептококки; умеренно чувствительные — энтерококки; устойчивые — некоторые коагулазонегативные стафилококки (Staphylococcus saprophiticus).

Показания к применению

•Фосфомицин — препарат резерва.

•Тяжелые нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными бактериями, в том числе продуцентами БЛРС и карбапенемаз: перитонит, пневмония, пиелонефрит, инфекции области хирургического вмешательства (в комбинации с другими антибиотиками).

•Не рекомендовано применение в монотерапии за исключением инфекций МВП. Имеются клинические данные о комбинированном применении с полимиксином В, колистином и тигециклином.

Побочные эффекты ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе.

ЦНС: головная боль, головокружение, астения. Система кроветворения: эозинофилия, тромбоцитоз. Аллергические реакции.

Другие: вагинит, ринит, дисменорея, сыпь. Противопоказания Гиперчувствительность Особенности применения

Состорожностью следует применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек.

Спектиномицин

Антибиотик класса аминоциклитолов, продуцируемый грибами рода Streptomyces spectabilis; сходен по структуре со стрептомицином, хотя и не является аминогликозидом.

Механизм действия Спектиномицин нарушает синтез белка в микробной клетке, связываясь

с 30S-субъединицей рибосом. Особенности фармакокинетики

•Спектиномицин хорошо всасывается при внутримышечном введении: Сmax после внутримышечного введения 2 г — 100 мг/л; 4 г — 160 мг/л.

•Связь с белками крови — 20%.

•Объем распределения — 0,25–0,33 л/кг.

•Проникновение в СМЖ — менее 10%.

69

•Т1/2 — 1,5–2 ч (при тяжелой почечной недостаточности — 16–30 ч).

•Выведение: преимущественно почками (в неизмененном виде — 80%). Фармакологические эффекты Обладает бактериостатическим действием.

Спектр действия

Спектиномицин обладает широким антибактериальным спектром действия.

Действует преимущественно на Грам(-) микроорганизмы, особенно Neisseria gonorrhoeae, включая резистентные к пенициллину и фторхинолонам штаммы. В последние годы увеличилось количество штаммов гонококков, устойчивых к спектиномицину. Он активен в отношении большинства энтеробактерий и некоторых Грам(+) кокков (Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis); большинство штаммов Staphylococcus aureus и Streptococcus viridans слабочувствительны.

Спектиномицин неактивен против Chlamydia trachomatis, однако действует на большинство штаммов Ureaplasma urealyticum.

Показания к применению

•Острая неосложненная гонококковая инфекция: o уретрит и простатит у мужчин;

o цервицит и проктит у женщин.

•Спектиномицин — ЛП второй линии при выделении штаммов,

устойчивых к пенициллинам и фторхинолонам, аллергии на беталактамные антибиотики и при неэффективности лечения другими антибиотиками.

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•Мочевыделительная система: снижение диуреза, КК, повышение концентрации мочевины в крови.

•Местно: болезненность в месте инъекции. Противопоказания

•Гиперчувствительность.

•Новорожденные. Особенности применения

•Одновременное лечение полового партнера обязательно.

•С осторожностью применяют при беременности и кормлении грудью.

Рифаксимин

Механизм действия Рифамицины подавляют ДНК-зависимый синтез РНК-полимеразы с

формированием стабильного комплекса «ЛП–энзим». Клетки полимеразы млекопитающих менее чувствительны к действию антибиотиков.

Особенности фармакокинетики

70