Том 2.1. Антибиотики

Показания к применению

•Инфекции, вызванные Streptococcus pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожистое воспаление).

•Инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония (ВП), менингит).

•Инфекции, вызванные Enterococcus faecalis (в комбинации с гентамицином).

•Лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство первой линии).

•Менингококковая инфекция (средство первой линии).

•Сифилис (средство первой линии).

•Лептоспироз.

•Актиномикоз.

•В качестве ЛП эмпирического лечения:

-инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином);

-абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом).

Побочные эффекты

•Аллергические реакции. Пенициллины могут выступать как гаптены, связываясь с белками организма, приводят к образованию комплексов, которые становятся антигенами (возможны перекрестные аллергические реакции не только в пределах группы пенициллинов, но и на другие бета-лактамные антибиотики).

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

•Центральная нервная система (ЦНС): головная боль, головокружение, судороги.

•Местные реакции: боль при внутримышечном введении.

•Другие побочные эффекты (редко):

•Cистема кроветворения: тромбоцитопения.

•Реакция Яриша-Герксгеймера – острый системный ответ организма, который может возникать у пациентов в начале антибактериальной терапии, особенно при лечении инфекций, вызванных спирохетами. Является следствием массивного высвобождения эндотоксинов и других воспалительных медиаторов из погибающих бактерий. Проявляется повышением температуры, ознобом, тахикардией, снижением артериального давления, тошнотой, головной болью.

•Суперинфекция: кандидоинфекция и псевдомембранозный колит (вызвано C. difficile) – может развиться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения, симптомы:

водянистый стул с примесями крови или слизи, тенезмы, диффузная спастическая боль в животе, лихорадка.

Противопоказания

21

•Гиперчувствительность к пенициллинам.

•Эпилепсия (при эндолюмбальном применении).

Особенности применения

Выраженный синергизм при сочетании с аминогликозидами в действии

на ряд Грам(+) кокков, в отношении пневмококков синергизм отсутствует. Не смешивать с аминогликозидами в одном шприце – фармацевтическое взаимодействие.

Аддитивный эффект в сочетании с хлорамфениколом при менингите, с макролидами или тетрациклинами при пневмонии.

Природные пеницллины обладают рядом недостатков:

•Неэффективны при приеме внутрь из-за расщепления под действием соляной кислоты желудка.

•Обладают кратковременностью действия ввиду быстрого выведения через канальцевую секрецию почек.

•Обладают узким спектром действия, в основном охватывающие Грам(+) бактерии, а в настоящее время даже у них к бензилпенициллину наблюдается устойчивость из-за выработки пенициллиназ или наличия ПСБ.

•Вызывают реакции гиперчувствительности.

Для устранения вышеперечисленных недостатков разработаны полусинтетические пеницииллины.

Характеристика изоксазолилпенициллинов Особенности фармакокинетики

Устойчив в кислой среде, но всасывается в ЖКТ всего на 20-30%. Пища снижает биодоступность. Плохо проникает через ГЭБ. Т1/2 - 0,5 ч.

Спектр действия

В отличие от других антибиотиков группы пенициллина устойчив к действию пенициллиназы (из группы β-лактамаз), которую продуцируют 8090% штаммов S.aureus. Поэтому оксациллин эффективен в отношении пенициллинорезистентного S.aureus (PRSA), резистентных к действию пенициллина, аминопенициллинов, антисинегнойных пенициллинов. В этом заключается основное клиническое значение препарата. В остальном антибактериальный спектр такой же, как у пенициллина, но степень активности значительно меньше.

Следует учитывать, что в стационарах, особенно в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), распространены штаммы S.aureus, устойчивые к оксациллину (метициллину^). Они известны под названием MRSA (methicilline-resistant S.aureus, метициллинрезистентный золотистый стафилококк) и характеризуются полирезистентностью.

Показания к применению

•Стафилококковые инфекции различной локализации, включая сепсис, при чувствительности к оксациллину (средство первой линии).

22

• В качестве ЛП эмпирического лечения:

-инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии;

-неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.);

-остеомиелит;

-мастит;

-инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов (средство выбора);

-острый гнойный артрит (средство выбора);

-катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция.

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

•ЦНС: головокружение, головная боль.

•Местные реакции: боль при внутримышечном введении.

•Другие побочные эффекты (редко):

-система кроветворения: тромбоцитопения;

-почки: интерстициальный нефрит;

-ЦНС: судороги;

-печень: холестатический гепатит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к пенициллинам.

Особенности применения

Антагонизм с рифампицином.

Не смешивать с аминогликозидами вследствие физико-химической несовместимости.

Холестирамин связывает препарат в ЖКТ и уменьшает его биодоступность.

Характеристика аминопенициллинов Особенности фармакокинетики

Ампициллин устойчив в кислой среде. Биодоступность - 30-40% при приеме натощак, при приеме после еды в 2 раза ниже. Плохо проходит через

ГЭБ. Выводится с мочой и с желчью. Т1/2 - 1 ч.

Амоксициллин по сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ в 2- 2,5 раза лучше, биодоступность (95%) не зависит от приёма пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется при

кишечных инфекциях. Т1/2 - 1-1,3 ч.

Спектр действия

Отличия от природных пенициллинов по спектру активности:

•Действует на ряд Грам(-) бактерий: E.coli, индолотрицательные виды протея (Р.mirabilis), сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны), Н.influenzae.

23

•Более активен в отношении энтерококков (E.faecalis) и листерий.

•Менее активен против стрептококков, пенициллиночувствительных стафилококков, спирохет, анаэробов.

Показания к применению

•Нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:

-пневмония (средство первой линии);

-обострение хронического бронхита.

•Острый средний отит (средство первой линии).

•Острый синусит (средство первой линии).

•Стрептококковый тонзиллит — ангина (средство первой линии).

•Кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез).

•Эрадикация Helicobacter рylori (амоксициллин – средство первой линии).

•Профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах в группе риска.

•Инфекции мочевыводящих путей (МВП), вызванные Enterococcus faecalis.

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•Повышение уровня трансаминаз в крови.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (редко).

•ЦНС: головная боль, головокружение.

•Система кроветворения (редко): тромбоцитопения.

Противопоказания

•Гиперчувствительность к пенициллинам.

Особенности применения

Ампициллин можно растворять только в воде для инъекций или 0,9%

растворе натрия хлорида, требуется использовать свежеприготовленные растворы. При хранении более 1 часа снижается активность препарата.

Амоксициллин нельзя применять при терапии шигеллеза и сальмонеллеза.

Существует комбинация ампициллина и оксациллина в соотношениях 1:1 (для приёма внутрь) и 2:1 (для парентерального введения). Является устаревшим препаратом. Эффективность при приеме внутрь ограничивается низкой биодоступностью компонентов. При использовании парентерального препарата доза оксациллина ввиду фиксированного соотношения составных частей нередко оказывается заниженной. Введение эффективной дозы оксациллина (8 г/сут и более) возможно только при одновременном введении 16 г ампициллина, что значительно превышает его максимальную суточную дозу (12 г).

Характеристика антисинегнойных пенициллинов

24

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины свое первоначальное значение утратили и в качестве монопрепаратов не применяются. Их главным достоинством была активность в отношении P. aeruginosa и некоторых Грам(-) бактерий, устойчивых к аминопенициллинам (энтеробактерии, протеи, морганелла). Однако высокий уровень резистентности к ним синегнойной палочки и многих других микроорганизмов, а также плохая переносимость привели к утрате «антисинегнойного» значения. В настоящий момент применяется лишь комбинация пиперациллин + тазобактам, которая имеет более широкий спектр активности и несколько лучше переносится.

Характеристика ингибиторозащищенных пенициллинов Особенности фармакокинетики

Хорошо всасываются при приеме внутрь. Создает высокие концентрации во многих органах и тканях, хуже проникает через ГЭБ, гематоофтальмический барьер (ГОБ), в предстательную железу. Выводится преимущественно с мочой и (частично) через ЖКТ.

Спектр действия

Спектр соответствующего препарата + стафилококки, продуцирующие β-лактамазы

Амоксициллин + клавулановая кислота

Амоксициллин + сульбактам Тот же спектр, что и у амоксициллина + клавулановая кислота,

дополнительно активность в отношении Neisseria spp., M. catarrhalis, Acinetobacter spp.

Ампициллин + сульбактам

Грам(+) кокки: стафилококки (включая пенициллиноустойчивые штаммы S.aureus и S.epidermidis), стрептококки, энтерококки.

Грам(-) палочки: Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., включая β-

лактамазопродуцирующие штаммы.

Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие,

включая В.fragilis.

25

Пиперациллин+Тазобактам:

Грам(+) кокки: стафилококки (включая PRSA), стрептококки, энтерококки.

Грам(-) палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.);

P.aeruginosa (но не превосходит пиперациллин); неферментирующие бактерии - S.maltophilia.

Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие,

включая B.fragilis.

Показания к применению

•Инфекции органов дызания (острый и обострение хронического бронхита, пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры).

•Инфекции ЛОР-органов (в том числе, синусит, средний отит, тонзиллит).

•Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей.

•Внебольничные абдоминальные инфекции (средство первой линии).

•Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в

комбинации с доксициклином): o эндометрит;

oсальпингоофорит.

•Профилактика раневой инфекции в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии (средство первой линии).

Дополнительные показания

•Внебольничные инфекции МВП (средство второй линии).

Побочные эффекты

Эффекты соответствующих препаратов + возможны гепатотоксические

реакции (повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота).

Противопоказания

Гиперчувствительность к пенициллинам, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз.

Особенности применения

Основной путь введения ампициллина + сульбактама — парентеральный (в/в или в/м). Также зарегистрированы лекарственные формы для приема внутрь, но, учитывая низкую и вариабельную биодоступность ампициллина по сравнению с амоксициллином, для перорального лечения респираторных и других инфекций предпочтительнее использовать ингибиторзащищенный амоксициллин.

26

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Цефалоспорины – группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту.

Рисунок 11. Структура 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Л. – β-

лактамное кольцо, Д. – дигидротиазиновое кольцо.

Таблица 5. Классификация цефалоспоринов.

27

Таблица 6. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков.

В последние годы в клинической практике появились цефалоспорины, активные в отношении MRSA за счет наличия у них сродства к особому типу пенициллиносвязывающих белков стафилококков — PBP2a.

Характеристика I поколения

Особенности фармакокинетики

При парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо - через ГЭБ, ГОБ, в предстательную железу. Дает стабильные концентрации в крови и моче при введении 2-3 раза в сутки, так как T1/2 составляет почти 2 ч.

При пероральном введении обладает высокой биодоступностью (95%), но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Наиболее высокие уровни отмечаются в костях, плевральной жидкости, желчи,

моче. Т1/2 - 1 ч.

Спектр действия

Грам(+) кокки: стрептококки, стафилококки (включая PRSA).

Грам(-) кокки: гонококки и менингококки чувствительны in vitro, но клинического значения это не имеет.

Не действует на MRSA, энтерококки, листерии, β-лактамазо- продуцирующие штаммы Н.influenzae, синегнойную палочку и др.

Показания к применению

• Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: o Инфекции дыхательных путей

o Инфекции МВП и половых путей o Инфекции желчевыводящих путей

28

o Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, включая остеомиелит

o Бактериальный эндокардит, сепсис

o Интраоперационная профилактика развития инфекций (профилактическое применение может снизить вероятность развития инфекции в послеоперационном периоде).

• В качестве ЛП эмпирического лечения:

o инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии;

o неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.);

o мастит;

o острый гнойный артрит;

o катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция.

•

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея.

•ЦНС: головная боль, головокружение.

•Местные реакции: боль при внутримышечном введении, флебит при внутривенном введении.

•Другие побочные реакции (редко): система кроветворения — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бета-лактамам. Особенности применения С осторожностью применяют:

•при почечной недостаточности;

•заболеваниях кишечника (колите) в анамнезе;

•аллергических реакциях на пенициллины в анамнезе.

Во время лечения возможна ложноположительная реакция мочи на сахар.

Характеристика II поколения Особенности фармакокинетики

При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. Выводится преимущественно с мочой. Т1/2 - 1,5 ч.

При пероральном введении лучше всасывается при приеме во время еды (биодоступность - 50-70%), чем натощак (биодоступность - 37%). Выводится

с мочой. Т1/2 - около 1,5 ч.

Спектр действия

Грам(+) кокки: стрептококки, стафилококки (включая PRSA).

Грам(-) палочки: E.coli, P.mirabilis, а также Н.influenzae,

М.catarrhalis, включая β-лактамазообразующие штаммы.

29

Как и цефалоспорины I поколения, не действует на MRSA, синегнойную палочку, серрации, провиденции, морганеллу, ацинетобактеры, большинство анаэробов. Как и все другие цефалоспорины, разрушается бета-лактамазой расширенного спектра (БЛРС).

Показания к применению

• Инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: o брюшной полости;

o малого таза; o МВП;

o кожи и мягких тканей;

oсмешанные инфекции, вызванные чувствительными штаммами аэробных и анаэробных бактерий.

•Предоперационная профилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии.

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

•Другие побочные эффекты (редко): гематологические — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, гипотромбинемия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бета-лактамам.

Особенности применения

При менингите не используются ввиду большей эффективности

цефалоспоринов III поколения.

Характеристика III поколения Особенности фармакокинетики

При парентеральном применении хорошо проникают в различные ткани, проходит через ГЭБ. Не вытесняет билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому предпочтителен у новорожденных. Метаболизируется в печени, причем метаболит (дезацетилцефотаксим) обладает антимикробной активностью. Выделяется почками. T1/2 - около 1 ч, метаболита - около 1,5 ч.

Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой и частично с желчью. Т1/2 - 3-4 ч.

Спектр действия

Грам(+) кокки: стрептококки (в том числе многие пенициллинорезистентные пневмококки); стафилококки (но действует слабее, чем цефазолин).

Грам(-) кокки: N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.catarrhalis,

включая β-лактамаза (+) штаммы.

Грам(-) палочки: E.coli, Proteus spp., H.influenzae, Klebsiella spp.,

Enterobacter spp., цитробактеры, серрации,

30