Том 2.1. Антибиотики

Суперинфекция грибами Candida носоглотки; фунгиемия Candida у иммунокомпрометированных пациентов.

Накопление тетрациклинов в костях скелета плода, у детей младше 8 лет:

•замедление линейного роста костей;

•отложение тетрациклинов в дентине и эмали зубов;

•гипоплазия зубной эмали, изменение ее цвета;

•увеличение частоты кариеса.

Нарушение белкового метаболизма — увеличение азотемии у больных с почечной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности (перекрестные в группе тетрациклинов):

•кожные сыпи, дерматит;

•гиперергическое воспаление слизистых оболочек;

•ангионевротический отек, крапивница;

•анафилактический шок (очень редко).

Аллергические реакции наблюдают в 4% случаев применения тетрациклинов, с меньшей частотой — при лечении доксициклином.

Фотосенсибилизация (отек кожи, сыпь, дерматит при действии солнечных лучей) может сочетаться с поражением ногтей. В период лечения следует избегать воздействия солнечных лучей.

Реакции со стороны ЦНС:

•головная боль;

•головокружение;

•повышение внутричерепного давления (рвота, раздражительность, у грудных детей — напряжение и выпячивание родничка, у взрослых — головная боль, расплывчатое очертание предметов).

Аноректальный или гениторектальный, синдром с явлениями проктита,

вульвовагинита, с болезненной дефекацией и тенезмами. Гепатотоксичность и нефротоксичность.

Для предупреждения витаминной недостаточности, обусловленной дисбиозом нормальной микрофлоры, одновременно с тетрациклином используют витамины группы B.

Противопоказания

•Гиперчувствительность (перекрестная).

•Беременность.

•Кормление грудью.

•Применение у детей младше 8 лет.

•Печеночно-почечная недостаточность (за исключением доксициклина).

Особенности применения

Антагонизм. Нерастворимые хелатные соединения тетрациклина (но не

доксициклина) образуются при реакции с катионами Са, Mg, Al, которые содержатся в пище, особенно в молочных продуктах, и в антацидах. Поэтому пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты снижают Т1/2 доксициклина почти вдвое вследствие ускорения метаболизма препарата в печени. Сходные

51

изменения T1/2 доксициклина также характерны для лиц, часто употребляющих алкоголь.

Аддитивное действие отмечается при сочетании с некоторыми бактерицидными антибиотиками. Подобные комбинации используют, например, при лечении сальпингитов (сочетание доксициклина с β-лактамами и/или аминогликозидами).

Синергизм наблюдается при сочетании с макролидами и линкозамидами.

ГЛИКОПЕПТИДЫ И ЛИПОПЕПТИДЫ

Гликопептиды являются природными антибиотиками, которые вырабатываются некоторыми почвенными актиномицетами. К липопептидам с макроциклической структурой, как и у гликопептидов, относится единственный препарат этой группы — даптомицин — природный антибиотик, полученный в результате ферментации почвенной бактерии Streptomyces roseosporus.

Классификация

Гликопептиды – ванкомицин, тейкопланин Липопептиды – даптомицин Липогликопептиды – телаванцин

Характеристика гликопептидов и липопептидов

Механизм действия

Гликопептиды нарушают:

•второй этап синтеза клеточной стенки бактерий, блокируя образование пептидогликана (гликопептиды и бета-лактамы действуют на разные этапы синтеза пептидогликана: взаимодействует с D-аланил-D-аланином клеточной стенки и ингибирует трансглюкозидазу, нарушая образование углеводной цепи пептидогликана);

•структуру и функцию цитоплазматической мембраны.

Даптомицин связывается с клеточной мембраной микробной клетки в

присутствии ионов кальция в фазе роста бактериальной клетки и в состоянии покоя, вызывая ее деполяризацию. Это приводит к нарушению ионного состава цитоплазмы, ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели микробной клетки с незначительным ее лизисом.

Телаванцин:

1.взаимодействует с D-аланил-D-аланином клеточной стенки

2.связывается с липидами цитоплазматической мембране, что приводит

кобразованию пор в мембране, вызывая ее деполяризацию и выход из клетки АТФ и ионов калия

52

Рисунок 16. Схема клеточной стенки бактерий и нормального синтеза пептидогликана клеточной стенки путем транспептидации. M-N-

ацетилмураминовая кислота; Glc-глюкоза; NAcGlc или G-N- ацетилглюкозамин. Ванкомицин связывает D-аланиновый (D-Ала D-Ала) конец аминокислотного пептида, ингибируя перекрестную сшивку клеточной стенки.

Особенности фармакокинетики

Практически не всасывается при приеме внутрь. Внутримышечное введение для ванкомицина не рекомендуется в связи с крайней болезненностью и риском развития некроза тканей. Основной путь введения - внутривенный. Хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани. Через ГЭБ способен проходить только при воспалении оболочек мозга. В организме не метаболизируется, выделяется в неизмененном виде через почки. Т1/2 - 6-8 ч при нормальной функции почек.

Тейкопланин обладает длительным Т1/2 (45-70 часов), благодаря чему может назначаться один раз в день. Вводится внутривенно или внутримышечно, выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакологические эффекты

Все препараты оказывают бактерицидный эффект.

Спектр действия

Активны только против аэробных и анаэробных Грам(+) бактерий Ванкомицин, даптомицин: стафило- (MRSA), стрептококки, энтерококки

(в т.ч. E. faecium), клостридии

53

Телаванцин: MSSA, MRSA

Показания к применению

• Инфекции любой локализации, вызванные:

o метициллинорезистентными стафилококками (MRSA, MRCNS); o метициллиночувствительными стафилококками (только при

аллергии к бета-лактамам);

oэнтерококками:

▪Enterococcus faecium;

▪Enterococcus faecalis, устойчивым к ампициллину;

o Streptococcus pneumoniae, устойчивым к пенициллинам,

цефалоспоринам, фторхинолонам;

oболее редкими возбудителями: Bacillus cereus, Chryseobacterium meningosepticus, Corynebacterium jeikeium.

•Эмпирическое лечение нозокомиальных инфекций с риском MRSA, обычно в комбинации с антибиотиками, активными против Грам(-) бактерий: пневмонии, сепсиса, инфекции области хирургического вмешательства, вторичного и третичного перитонита, панкреонекроза, инфекций костей и суставов.

•Инфекционный эндокардит, в том числе протезированных клапанов.

•Инфекции имплантатов, шунтов, протезов.

•Диализный перитонит.

•Антибиотик-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (ванкомицин применяется внутрь).

Побочные эффекты

•Нарушения функций почек.

•Снижение слуха, вестибулярные нарушения.

•Нейротоксичность (головная боль, головокружение).

•Покраснение лица и верхней половины туловища, тахикардия, боль за грудиной, гипотензия.

•Местные реакции: при внутривенном введении флебит или жжение в месте введения.

•Аллергические реакции (редко): тошнота, рвота, диарея.

Противопоказания

Гиперчувствительность. Возраст до 18 лет Кормление грудью Беременность

Терминальная почечная недостаточность Одновременное в/в введение гепарина

Особенности применения

Синдром «красного человека» — “red man syndrome”

Возникают покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд,

боль за грудиной и тахикардия, иногда гипотензия — связан с высвобождением гистамина из тучных клеток. Он появляется при быстром внутривенном

54

введении гликопептидов (главным образом ванкомицина) и/или при их совместном применении с местными анестетиками. Для профилактики возможно предварительное введение Н1-гистаминоблокаторов.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства Является класс-специфическим эффектом гликопептидов. Риск

повышен у больных пожилого возраста, при хронической почечной недостаточности, сочетанном применении с аминогликозидами, этакриновой кислотой. При длительном применении гликопептидов (>10 дней) необходим периодический контроль за слухом и вестибулярными нарушениями. У детей младшего возраста эти осложнения возникают реже, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Нарушения функций почек Является класс-специфическим эффектом гликопептидов (телаванцин >

ванкомицин).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозиды — одна из старейших групп антибиотиков природного или полусинтетического происхождения. Их молекулы содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Таблица 10. Классификация аминогликозидов

Характеристика аминогликозидов

Механизм действия

Аминогликозиды — ингибиторы синтеза белка на стадии связывания с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы. В процессе связывания нарушается порядок чередования аминокислот при считывании генетического кода на уровне «информационная РНК–белок». В дальнейшем «ошибочные» аминокислоты инкорпорируются в растущие пептидные цепи с образованием неполноценных белковых молекул, не выполняющих функции бактериальных протеинов (нарушение проницаемости клеточных мембран, неполная бактерицидность) и другие функции клетки, поддерживающие ее жизнеспособность. Процесс связывания аминогликозидов с клеткой энергозависим и включает связывание антибиотиков, формирование комплексов с мембранными структурами и респираторными хинонами, проникающими в клетку и обеспечивающими доставку мембраносвязанных аминогликозидов к рибосоме. Отсутствие в клетке респираторных хинонов коррелирует с устойчивостью к аминогликозидам (анаэробы — клостридии,

55

бактероиды). Предполагают, что связывание с мембранными структурами и проникновение препарата в клетку происходят за счет энергии аэробного метаболизма.

Особенности фармакокинетики

Практически не всасываются в ЖКТ (перорально назначаются для селективной деконтаминации ЖКТ перед операциями на толстом кишечнике или у пациентов, находящихся в ОРИТ). Хорошо всасываются при введении внутримышечно, интраперитонеально и интраплеврально.Неомицин используется только местно из-за его высокой токсичности.

По сравнению с β-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через различные тканевые барьеры (ГЭБ, ГОБ), создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи. Высокие уровни отмечаются в ткани почек. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Т1/2 всех препаратов - 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2 возрастает до 5-8 ч.

Фармакологические эффекты

Аминогликозиды оказывают бактерицидный эффект за счет необратимого ингибирования синтеза белка.

Спектр действия

Грам(+) кокки: стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений); стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину.

Грам(-) кокки: гонококки, менингококки - умеренно чувствительны.

Грам(-) палочки: E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений); P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений).

Микобактерии: M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин).

Анаэробы устойчивы.

Пневмококки устойчивы к аминогликозидам, поэтому ошибкой является их применение при внебольничной пневмонии.

Стрептококки, включая группу зеленящих стрептококков, в целом малочувствительны к аминогликозидам. Но при применении совместно с пенициллином отмечается выраженный синергизм. Поэтому при лечении, например, бактериального эндокардита, используют сочетание бензилпенициллина (или ампициллина) с гентамицином (или стрептомицином).

Несмотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к аминогликозидам, для лечения шигеллеза и сальмонеллеза эти антибиотики

56

нельзя применять в связи с низкой эффективностью (за исключением амикацина и нетилмицина – могут быть эффективными против микроорганизмов, которые устойчивы к другим аминогликозидам).

Показания к применению

•при госпитальных инфекциях разной локализации;

•сепсисе;

•интраабдоминальной инфекции;

•послеоперационных гнойных осложнениях;

•подозрении на сепсис у больных нейтропенией;

•эндокардите;

•инфицированных ожогах;

•септическом артрите, вызванном Грам(-) микроорганизмами;

•туберкулезе (стрептомицин, канамицин — при устойчивости к стрептомицину);

•опасных инфекционных заболеваниях (чуме, туляремии);

•инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Грам(-)

микроорганизмами (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp.), при неэффективности других, менее токсичных антибиотиков.

Побочные эффекты

Основные группы побочных эффектов: токсичность, нефротоксичность

инейромышечная блокада.

Аллергические реакции и местнораздражающее действие при технически правильном введении препаратов наблюдаются редко.

Нефротоксичность — аминогликозиды избирательно концентрируются в клетках коркового слоя почек и вызывают структурные и функциональные изменения в проксимальных канальцах. При умеренных дозах препаратов наблюдают набухание эпителия канальцев, при высоких — острый канальцевый некроз.

Ототоксичность — тяжелое проявление побочного действия аминогликозидов. Она развивается редко при нормальной выделительной функции, соблюдении рекомендуемых доз, стандартной продолжительности лечения, лабораторном и инструментальном контроле.

Нейромышечная блокада возникает преимущественно у взрослых при введении обычных доз аминогликозидов. Проявляется дыхательной недостаточностью вплоть до полной остановки дыхания, почечной недостаточностью, снижением уровня кальция в крови, резкой слабостью даже при коротких курсах лечения аминогликозидами.

Другие проявления реакций ЦНС — энцефалопатия, парестезии, общая слабость, головная боль и др.

Аллергические реакции — кожные сыпи при парентеральном введении и местном применении (мазей, аэрозолей, капель) — возникают редко.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

57

•Поражения VIII пары черепных нервов, вестибулярные нарушения, расстройства слуха.

•Нарушение выделительной функции почек.

•Развитие тяжелых нейтропенических реакций — опасность передозировки.

•Ступор, угнетение дыхания и другие — возможность развития комы.

•Ботулизм, миастения, паркинсонизм — повышение риска развития нейромышечной блокады.

•Беременность — проявление ото- и нефротоксичности у плода.

•Гериатрия — нефротоксичность и нейротоксичность при передозировке и вследствие возрастных слуховых и вестибулярных расстройств. Для предотвращения побочных реакций у пожилых следует применять аминогликозиды при постоянном контроле за функциями почек и регулярном аудиометрическом контроле.

Особенности применения

Для предупреждения нефротоксичности необходим постоянный контроль за функциями почек (суточным диурезом, сывороточным креатинином), желателен фармакокинетический мониторинг концентрации аминогликозидов в крови. Выраженность симптомов нефротоксичности дозозависима, обычно они обратимы.

Профилактику ототоксических осложнений обеспечивают лабораторный и аудиометрический контроль не реже 2 раз в неделю, мониторинг концентраций препаратов в крови.

При появлении признаков блокады показано внутривенное введение раствора кальция хлорида, антихолинэстеразных препаратов; при необходимости проводят реанимационные мероприятия.

ЛИНКОЗАМИДЫ

Первый применяемый в клинической практике линкозамид — линкомицин, выделенный в 1963 г. из Streptomyces lincolnensis.

К группе линкозамидов относятся клиндамицин и линкомицин.

Характеристика линкозамидов

Механизм действия

Механизм действия линкозамидов — обратимое связывание с пептидилтрансферазным центром 50S (23S)-субъединицы рибосом и ингибирование сборки белковой молекулы.

Особенности фармакокинетики

Линкозамиды быстро всасываются из ЖКТ. Прием пищи значительно уменьшает всасывание линкомицина (с 30 до 5%), однако не влияет на биодоступность клиндамицина. Более короткий по сравнению с линкомицином Т1/2 клиндамицина требует частого его применения. Тем не

58

менее режимы дозирования — по 600 мг 3 раза в сутки и 450 мг 4 раза в сутки

— биоэквивалентны, и за счет повышения их разовой дозы возможно сокращение кратности применения. Линкозамиды характеризуются высоким сродством к тканям и клеткам.

Фармакологические эффекты

Линкозамиды действуют бактериостатически против большинства микроорганизмов, однако в зависимости от концентрации могут оказывать бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки и анаэробы.

Спектр действия

Показания к применению

•Стафилококковые инфекции костей и суставов.

•Аспирационная и деструктивная пневмония.

•Эмпиема плевры.

•Гинекологические инфекции.

•Интраабдоминальные инфекции.

•Инфекции кожи и мягких тканей.

•Рецидивирующие тонзиллофарингит, средний отит и синусит.

•Токсоплазмоз.

•Тропическая малярия.

Клиническое значение линкозамидов определяется их активностью при инфекциях, вызванных:

•смешанной, анаэробно-аэробной, микрофлорой;

•стафилококками, в том числе некоторыми штаммами MRSA;

•анаэробами, продуцирующими бета-лактамазы.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции, требующие внимания и отмены препарата:

•аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко);

•псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (часто);

•цервицит, вагинит, вульвовагинит, возможно, с кандидозом;

•токсический эпидермальный некролизис;

•длительная нейромышечная блокада при передозировке (2,4 г внутривенно).

Нежелательные реакции, требующие внимания, если они беспокоят

больного или продолжаются длительное время:

•аллергические реакции (крапивница, зуд кожи, лекарственная лихорадка, эозинофилия в крови – очень часто);

•тошнота, рвота, боль и дискомфорт в животе, диарея — очень часто;

•боль в месте введения раствора, тромбофлебит;

•головокружение, головная боль;

59

•гранулоцитопения, тромбоцитопения;

•повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминаз.

Противопоказания

Абсолютное противопоказание — гиперчувствительность немедленного

типа.

Относительные противопоказания:

•неспецифический язвенный колит;

•болезнь Крона;

•энтероколит при применении антибиотиков.

Особенности применения

•Линкозамиды не рекомендуют применять при нейроинфекциях.

•Линкозамиды можно применять во время беременности и грудного кормления.

•Возможно применение у детей, в том числе недоношенных.

•Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функции печени у пожилых не требует коррекции режима введения линкозамидов.

•Коррекция доз линкозамидов при нарушении функции печени не требуется. Выраженная печеночная недостаточность ведет к двукратному увеличению Т1/2 препарата в крови.

•Удлинение элиминации наблюдают и при почечной недостаточности. Однако коррекция применяемых максимальных доз в связи с широким терапевтическим индексом линкозамидов необходима только при тяжелой инфекции. Гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику ЛП.

АМФЕНИКОЛЫ

Класс амфениколов — соединения, содержащие в молекуле структуру фенила. В этом классе антибиотиков известны три соединения:

•хлорамфеникол — природный антибиотик, выделенный в 1947 г. из культуральной жидкости лучистого гриба Actinomyces venezuelae;

•синтомицин — рацемическая смесь (1:1) хлорамфеникола и его правовращающего изомера;

•тиамфеникол — синтетический аналог хлорамфеникола.

Характеристика амфениколов Механизм действия

Фениколы угнетают синтез белка бактерий на уровне рибосомы 70S, связываясь с белком 50S-субъединицы.

Особенности фармакокинетики

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет 70-80% и не зависит от пищи. Хорошо распределяется в организме: проникает через ГЭБ,

60