Том 2.1. Антибиотики

провиденции и др., в том числе штаммы, устойчивые к гентамицину.

P.aeruginosa – цефтазидим, цефоперазон

Сульбактам предупреждает ферментативную инактивацию цефоперазона при действии бета-лактамаз. Активен в отношении анаэробных микроорганизмов, включая Bacteroides fragilis. За счет собственной активности сульбактама препарат хорошо действует на Acinetobacter spp.

Авибактам является не беталактамным ингибитором бета-лактамаз (диазобициклооктан) и защищает цефтазидим от гидролиза различными беталактамазами. Спектр природной активности цефтазидима/авибактама соответствует цефтазидиму и в основном проявляет активность против Грам(-)

бактерий, за исключением Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia. Авибактам ингибирует различные бета-лактамазы класса А (БЛРС и карбапенемазу KPC), цефалоспориназы класса С (AmpC) и частично карбапенемазы класса D (OXA-48). Металло-карбапенемазы класса В не чувствительны к авибактаму.

Показания к применению

•Внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными Грам(-) микроорганизмами (кроме Pseudomonas aeruginosa), стрептококками и пневмококками.

•Жизнеопасные инфекции, вызванные:

oHaemophilus influenzае — сепсис, эпиглоттит (средство первой линии);

o Neisseria meningitidis — менингит;

o Streptococcus pneumoniae — пневмония;

oStreptococcus viridans — эндокардит (средство первой линии).

•Острая гонорея (средство первой линии).

•Эмпирическое лечение:

oвторичный гнойный менингит у взрослых и детей (у новорожденных нежелателен) (средство выбора);

o острый средний отит;

o ВП тяжелого течения (в комбинации с макролидом; средство первой линии);

o внебольничные абдоминальные инфекции (в комбинации с клиндамицином или метронидазолом; средство первой линии);

o гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс; в комбинации с доксициклином);

o осложненные внебольничные инфекции МВП, пиелонефрит (средство первой линии).

Дополнительные показания

• Нозокомиальная пневмония вне ОРИТ.

31

•Сифилис (при аллергии к пенициллину), нейросифилис.

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

•ЦНС: головная боль, головокружение.

•Другие побочные эффекты (редко):

Не следует использовать при инфекциях желчевыводящих путей, т.к. может выпадать в виде солей желчи (псевдохолелитиаз).

Не рекомендуется применять у новорожденных ввиду возможности вытеснения билирубина из связи с альбуминами плазмы и риска развития ядерной желтухи.

Характеристика IV поколения Особенности фармакокинетики

При внутривенном введении хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ. Экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками. Т1/2 составляет около 2 ч.

Спектр действия

Грам(-) кокки: N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.catarrhalis,

включая β-лактамазообразующие штаммы.

Грам(-) палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и

др.), включая ряд штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения;

H.influenzae;

P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму).

Показания к применению

•Внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными Грам(+) и Грам(-) микроорганизмами.

32

•Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa.

•Эмпирическое лечение:

o нозокомиальная пневмония;

o инфекции у больных с нейтропенией;

o осложненные абдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом);

o инфицированный панкреонекроз (в комбинации с метронидазолом);

oнозокомиальные инфекции мягких тканей. Дополнительные показания

•Осложненные инфекции МВП.

•Гинекологические инфекции (воспалительные заболевания малого таза, послеродовой эндометрит), послеоперационная раневая инфекция.

•Вторичный гнойный менингит после нейрохирургической операции в комбинации с ванкомицином

Побочные эффекты

•Аллергические реакции.

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, колит.

•ЦНС: головная боль, головокружение.

•Местные реакции: боль при внутримышечной инъекции, флебит при внутривенном введении.

•Печень: повышение в крови уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы.

•Другие побочные эффекты (редко):

oЦНС: беспокойство, спутанность сознания, судороги;

o система кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения

Противопоказания

Гиперчувствительность к бета-лактамам.

Особенности применения

Цефепим+сульбактам – в качестве средства целенаправленной терапии:

•Enterobacterales (Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp. и другие),

продуцирующие БЛРС и AmpC бета-лактамазы и устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам.

•Acinetobacter baumannii, в том числе устойчивые к карбапенемам.

•Pseudomonas aeruginosa, в том числе устойчивые к карбапенемам, — в комбинации с аминогликозидом или фторхинолоном.

Характеристика V поколения Особенности фармакокинетики

После в/в введения под действием фосфатаз крови быстро высвобождается активная форма препарата (являются пролекарствами). Связывание с белками плазмы составляет 20%. Незначительно метаболизируется, экскретируется преимущественно (около 90%) в

33

неизменном виде почками. Т1/2 – 2,5 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Спектр действия

Грам(+) кокки: стрептококки, включая MRSA (в том числе штаммы, устойчивые к другим классам анти-MRSA антибиотиков); стрептококки (в том числе БГСА, группа S. viridans); пневмококки (включая устойчивые к пенициллину, амоксициллину, макролидам, фторхинолонам, другим цефалоспоринам)

Грам(-) кокки: M.catarrhalis, включая β-лактамазообразующие штаммы.

Природной устойчивостью обладают энтерококки, неферментирующие бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), B. fragilis.

Цефтолозан/тазобактам характеризуется преимущественной активностью в отношении Грам(-) микроорганизмов — Enterobacterales (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. и другие) и P. aeruginosa.

Цефтолозан характеризуеся высокой природной активностью против P. aeruginosa, ингибируя ПСБ разных типов (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБЗ). Природную устойчивость к цефтолозану/тазобактаму проявляют стафилококки, энтерококки и Acinetobacter spp.

Показания к применению

•ВП среднетяжелого и тяжелого течения пневмококковой или другой этиологии (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzае, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli), в том числе осложненная бактериемией и/или деструкцией, абсцедированием.

•Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе вызванные

MRSA.

•Целенаправленное лечение инфекций, вызванных MRSA. Это показание не включено в инструкцию по медицинскому применению.

Побочные эффекты

•Наиболее частые (≥3%):

o ЖКТ: диарея, тошнота;

o ЦНС: головная боль, головокружение; o кожа: зуд, сыпь;

oпечень: повышение уровня трансаминаз.

•Редко (<1%) встречаемые: судороги, гепатит, гиперкалиемия, флебит, тромбоцитопения.

34

Противопоказания

•Гиперчувствительность к цефтаролину или L-аргинину.

•Тяжелая (КК — <30 мл/мин) или терминальная почечная недостаточность.

•Дети и подростки до 18 лет.

Особенности применения

Цефтолозан + тазобактам – ингибиторзащищенный

антипсевдомонадный цефалоспорин для перентального применения. Основные показания

•Осложненные абдоминальные инфекции.

•Осложненные инфекции МВП, включая пиелонефрит.

•Нозокомиальная пневмония, в том числе вентиляторно-ассоциированная пневмония.

КАРБАПЕНЕМЫ

Карбапенемы имеют структурное сходство с другими β-лактамными антибиотиками, но по сравнению с ними характеризуются большей устойчивостью к гидролизующему действию β-лактамаз. Это обусловлено своеобразным расположением β-лактамного кольца в молекуле карбапенемов, что делает его малодоступным для действия указанных ферментов, за исключением карбапенемаз.

Главными микробиологическими особенностями карбапенемов являются:

-Стабильность к действию БЛРС и хромосомных β-лактамаз AmpC

-Быстрое, интенсивное и селективное проникновение через наружную мембрану Грам(-) бактерий

-Выраженный постбиотический эффект в отношении Грам(-) бактерий

-Высокая активность против анаэробной флоры

-Ингибирование высвобождения бактериальных эндотоксинов

-Отсутствие активности в отношении MRSA, E. faecium и таких Грам(-) бактерий, как S. maltophitia и B. cepacian

35

Рисунок 12. Химические структуры некоторых карбапенемов и монобактамов.

Классификация карбапенемов:

• С антипсевдомонадной активностью

-Дорипенем

-Имипенем + циластатин

-Меропенем

•Без антипсевдомонадной активности - Эртапенем

•Ингибиторозащищенные

- Имипенем + релебактам + циластатин Имипенем — первый карбапенемовый антибиотик, применяемый в

клинической практике с 1985 г. Он разрушается в организме почечным ферментом дегидропептидазой-1, поэтому применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы — циластатином в соотношении 1:1. Меропенем, дорипенем, эртапенем устойчивы к почечной дегидропептидазе, поэтому их применяют без ингибитора.

Таблица 7. Спектр антибактериальной активности карбапенемов.

* Эртапенем неактивен. ** Меропенем умеренно активен.

Активность

36

Особенности фармакокинетики

При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируется. Выводится через почки. T1/2 - 1 ч.

Спектр действия

Грам(-) палочки: Е.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, серрации, провиденции, протеи, цитробактеры, ацинетобактеры, Р.aeruginosa.

Анаэробы: спорообразующие (клостридии, кроме С.difficile) и неспорообразующие, включая B.fragilis.

Карбапенемы не активны в отношении MRSA и таких Грам(-) бактерий,

как B.cepacia и S.maltophilia.

Отличия меропенема:

•более активен в отношении Грам(-) флоры (H.influenzae, P.aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.);

•менее активен против стафилококков и стрептококков, не действует на

E.faecalis;

•не разрушается почечной дегидропептидазой I, поэтому применяется без её ингибитора (циластатина);

•не обладает просудорожной активностью, ввиду чего используется при менингите;

37

•может вводиться как внутривенно капельно, так и струйно, но не вводится внутримышечно.

Отличия эртапенема:

-не активен против энтерококков, неферментирующих бактерий

-частично метаболизируется в печени

-более длительный период полувыведения (4-4,5 ч), поэтому препарат назначается раз в сутки.

Релебактам является не бета-лактамным ингибитором бета-лактамаз класса A и класса C (по классификации Ambler), включая KPC класса A и БЛРС , а также бета-лактамазы класса C (AmpC-типа), включая цефалоспориназу, полученную из Pseudomonas?. Релебактам не ингибирует ферменты класса В (металло-бета-лактамазы) или карбапенемазы класса D. Релебактам не обладает антибактериальной активностью.

Показания к применению

•Препарат выбора при тяжелых нозокомиальных инфекциях, в том числе вызванных Грам(-) бактериями, резистентными к цефалоспоринам III– IV поколения и фторхинолонам. К ним относятся:

o пневмония, в том числе вентиляторно-ассоциированная и осложненная абсцессом, эмпиемой плевры; тяжелый сепсис неуточненной этиологии; абдоминальные инфекции; острый деструктивный панкреатит;

инфекция области хирургического вмешательства;

oинфекции малого таза (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, в том числе послеродовой);

oинфекции ЦНС;

oинфекции МВП.

•Фебрильная нейтропения.

•Бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом.

•Инфекции, вызванные Enterobacteriaceae, продуцирующими БЛРС и хромосомные АмрС бета-лактамазы (ЛП первой линии).

Побочные эффекты

•ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

•ЦНС: головная боль, головокружение.

•Местные реакции: флебит при внутривенном введении.

•Аллергические реакции (крапивница, зуд) встречают реже, чем при применении пенициллинов и цефалоспоринов.

•Другие побочные эффекты (редко):

oаллергические реакции: анафилактический шок,

ангионевротический отек, бронхоспазм; o ЦНС: тремор, судороги;

o система кроветворения: тромбоцитопения, эозинофилия;

o почки: повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Противопоказания

38

Гиперчувствительность к бета-лактамам.

Особенности применения

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях печени.

МОНОБАКТАМЫ

Единственный представитель – азтреонам.

Характеристика азтреонама

Особенности фармакокинетики

Хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга. Выводится почками. T1/2 составляет 1,5-2 ч.

Спектр действия

Грам(-) палочки: E.coli, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактеры, клебсиеллы, протеи, cepрации, цитробактеры,

провиденции P.aeruginosa, H.influenzae и др.

Ацинетобактер - устойчив. Грам(-) кокки: гонококк, менингококк.

Не действует на грамположительную флору (стафилококки, пневмококки) и анаэробы.

Показания к применению

•Инфекции, вызванные чувствительными Грам(-) бактериями (преимущественно нетяжелые):

o инфекции МВП;

o сепсис, бактериемия;

o инфекции у больных нейтропенией;

o абдоминальные инфекции;

o акушерско-гинекологические инфекции;

oменингит.

•Профилактическое применение при колоректальных операциях.

•Инфекции, вызванные чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa.

Побочные эффекты

Местные реакции: флебит после внутривенной инфузии. Аллергические реакции: сыпь, зуд.

ЖКТ: диарея, тошнота, рвота.

ЦНС: головная боль, головокружение. Другие побочные эффекты (редко):

аллергические реакции: анафилактический шок, бронхоспазм,

ангионевротический отек; почки: повышение уровня мочевины и креатинина в крови;

печень: транзиторное повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина;

39

система кроветворения: тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бета-лактамам.

Особенности применения

Устойчив к действию многих бета-лактамаз, продуцируемых аэробной Грам(-) флорой, в том числе металло-бета-лактамаз, но разрушается БЛРС и бета-лактамазами стафилококков и бактероидов.

!При эмпирическом лечении азтреонам в качестве единственного ЛП не применяют, необходима комбинация с антибиотиком против Грам(+) бактерий.

!При инфекциях, вызванных смешанной микрофлорой, азтреонам применяют в комбинации с препаратами, действующими на анаэробы (метронидазол, клиндамицин).

40