Том 2.1. Антибиотики

МАКРОЛИДЫ

Макролиды — класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Азалиды – 15-членные макролиды, в лактонном кольце которых присутствует атом азота.

Кетолиды - полусинтетические макролиды с 14-членным кольцом, в лактонном кольце которых присутствует кетонная группа.

Рисунок 13. Структура эритромицина.

Классификация макролидов

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце.

Таблица 8. Классификация макролидов.

41

Характеристика макролидов

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды, линкозамиды и стрептограмины объединены в группу MLS-антибиотиков с одинаковым механизмом действия — обратимым связыванием с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы.

Рисунок 14. Этапы синтеза белка в бактериальной клетке и мишени действия некоторых антибиотиков. Аминокислоты показаны в виде пронумерованных кружков. Комплекс мРНК – 70S рибосома показан вместе с его 50S и 30S субъединицами. На этапе 1 «заряженная» тРНК, несущая аминокислоту 6, связывается с акцепторным участком на 70S рибосоме. тРНК в донорном участке, содержащая аминокислоты с 1 по 5, связывает растущую аминокислотную цепь с аминокислотой 6 (образование пептидной связи, этап 2). «Пустая» тРНК, оставшаяся в донорском участке, освобождается (этап 3), и новая 6-аминокислотная цепь вместе со своей тРНК перемещается в пептидильный участок (транслокация, этап 4). Места связывания антибиотиков показаны схематически в виде треугольников. Хлорамфеникол (С) и макролиды (М) связываются с субъединицей 50S и блокируют образование пептидной связи (этап 2). Тетрациклины (Т) связываются с субъединицей 30S и предотвращают связывание входящей «заряженной» единицы тРНК (этап 1).

42

Особенности фармакокинетики

Эритромицин всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65%, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ, ГОБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Т1/2 - 1,5-2,5 ч.

Рокситромицин по сравнению с эритромицином:

•более стабильная биодоступность (50%), практически не зависящая от пищи;

•более высокие концентрации в крови и тканях;

•более длительный Т1/2 - 10-12 ч; Кларитромицин:

•имеет активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышена активность против H.influenzae;

•большая кислотоустойчивость и биодоступность (50-55%), не зависящая от еды;

•более высокие концентрации в тканях;

•более длительный Т1/2 (3-7 ч) Азитромицин:

•биодоступность (около 40%) меньше зависит от пищи;

•более высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов);

•имеет значительно более длительный T1/2 (до 55 ч), что дает возможность назначать препарат 1 раз в день, использовать короткие курсы (1-3-5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены Спирамицин:

•биодоступность (30-40%) не зависит от пищи;

•более высокие концентрации в тканях Мидекамицин:

•лучше всасываются в ЖКТ (особенно мидекамицина ацетат);

•создают более высокие тканевые концентрации (особенно мидекамицина ацетат); Джозамицин:

•более кислотоустойчив, биодоступность не зависит от пищи. Телитромицин и солитромицин имеют активность in vitro против

бактерий, устойчивых к макролидам, включая S pneumoniae, стафилококки,

энтерококки, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae.

Фармакологические эффекты

Преимущественно бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки (в высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект в отношении БГСА, пневмококка и некоторых других микроорганизмов).

У некоторых макролидов присутствуют неантибактериальные свойства: противовоспалительное, иммуномодулирующее, мукорегулирующее.

43

Спектр действия

Макролиды in vitro имеют примерно одинаковый спектр активности, включающий Грам(+), ряд Грам(-), внутриклеточные и мембраноассоциированные возбудители. Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, против MRSA наиболее активен кларитромицин, а в отношении эритромициноустойчивых штаммов Staphylococcus aureus (МПК — >2 мг/мл) — джозамицин. Ни один из макролидов не активен против MRSA. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако против резистентных Streptococcus pneumoniae (MLSB-фенотипа) с успехом применяют только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против

Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori и

атипичных микроорганизмов, азитромицин — против Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Большинство макролидов минимально активны против Haemophilus influenzae и неприменимы в клинической практике для лечения ассоциированной с ним инфекции. Исключение составляют лишь азитромицин и кларитромицин, обладающие клинически значимой антигемофильной активностью.

Таблица 9. Чувствительность микроорганизмов к макролидам

Примечания.

1 – Возможна активность кетолидов, что не имеет клинического значения в связи с необходимостью применения при MRSA-инфекции гликопептидов и линкозамидов.

2– Пенициллиночувствительный.

3– Пенициллинорезистентный; чувствительность к макролидам вариабельна, наилучшая активность — у телитромицина.

4– Чувствительность к джозамицину in vitro.

5– В отношении Escherichia coli активен азитромицин, однако это не имеет существенного клинического значения в связи с необходимостью применения других классов ЛП.

6– Кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, эритромицин.

Широкое применение макролидов обусловливает рост устойчивости среди штаммов Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes — основных возбудителей внебольничных пневмоний и острого тонзиллофарингита.

Устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется двумя механизмами: модификацией мишени их действия вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинорезистентности и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Показания к применению

•Внебольничная пневмония.

•Обострение хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких.

•Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (язва, гастрит).

•Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП).

•Инфекции органов малого таза.

45

•Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками.

•Токсоплазмоз у беременных и новорожденных.

•Атипичные микобактериозы у -инфицированных вирусом иммунодефицита человека.

•Офтальмологические инфекции, трахома.

•Острый стрептококковый тонзиллофарингит.

•Острый средний отит (не связанный с Haemophilus influenzae).

•Острый синусит.

•Коклюш.

•Дифтерия.

•Периодонтальные инфекции.

•Лепра.

•Муковисцидоз.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания и отмены препарата:

•аллергические реакции: анафилаксия и ангионевротический отек (крайне редко);

•острый холестатический гепатит вплоть до развития некроза печени (крайне редко);

•кардиотоксическое действие (удлинение интервала Q–T, аритмии);

•псевдомембранозный колит;

•острый интерстициальный нефрит;

•обратимое снижение слуха.

Побочные эффекты, требующие внимания при длительном их

сохранении и/или плохой переносимости больными:

•аллергические реакции (крапивница, зуд кожи);

•боль в месте введения раствора;

•тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и дискомфорт в брюшной полости, диарея;

•головокружение и головная боль (крайне редко).

Противопоказания

Абсолютные (риск/эффект): гиперчувствительность немедленного типа,

беременность (кларитромицин).

Относительные (риск/эффект): беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин), грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин), тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин).

Особенности применения

Комбинированное применение макролидов возможно:

•с бета-лактамами;

•фторхинолонами;

•аминогликозидами;

•рифампицином.

46

Сопутствующие заболевания: корректировка дозы кларитромицина необходима при выраженной почечной недостаточности (КК — 30 мл/мин). Макролиды следует с осторожностью применять при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестазом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членных цикла.

Рисунок 15. Структура некоторых тетрациклинов. Наименования препаратов на английском языке соответствуют наименованиям на русском. “There is no –OH at position 6 on doxycycline and minocycline” – Группа –OH

отсутствует в положении 6 у доксициклина и миноциклина.

Классификация тетрациклинов:

-Природные: тетрациклин, окситетрацилин

-Полусинтетические: доксициклин, миноциклин

-Глицилциклины: тигециклин

Новая группа антибиотиков, являющихся производными тетрациклинового антибиотика миноциклина – глицилциклины. Модификация молекулы тетрациклинов привела к тому, что глицилциклины, сохраняя широкий антибактериальный спектр тетрациклинов, приобрели способность противостоять некоторым механизмам устойчивости бактерий, в частности,

47

они в меньшей степени подвержены эффлюксу, а также способны преодолевать рибосомальную защиту. В результате при сходном с тетрациклинами спектре действия устойчивость как Грам(+), так и Грам(-) бактерий к глицилциклинам значительно меньше.

Характеристика тетрациклинов

Механизм действия

Тетрациклины действуют бактериостатически, подавляют синтез белка

вбактериальной клетке на уровне 30S-субъединицы рибосомы.

Особенности фармакокинетики

Тетрациклин имеет биодоступность при приеме внутрь натощак - 75%,

вприсутствии пищи значительно снижается. T1/2 - 8 ч. Часто вызывает нежелательные реакции.

Доксициклин всасывается лучше, чем тетрациклин, биодоступность (90100%) практически не зависит от пищи. Высокие уровни достигаются в бронхиальном секрете, синусах, желчи, предстательной железе. Как и другие тетрациклины, плохо проходит через ГЭБ. Практически полностью выводится через ЖКТ, поэтому, в отличие от тетрациклина, может применяться при почечной недостаточности. Имеет самый длительный среди тетрациклинов

T1/2 - 15-24 ч.

Тигециклин вводится внутривенно. Выводится в основном с желчью, поэтому при почечной недостаточности не требуется коррекция дозировки.

Фармакологические эффекты

Обладают бактериостатическим действием, механизм которого связан с нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки.

Спектр действия

Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии. Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.

Спирохеты.

48

•Гинекологические инфекции (аднексит, сальпингоофорит) (только доксициклин).

•ИППП (сифилис, гонорея, венерическая лимфогранулема, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз).

•Флегмоны, абсцессы, мастит, угревая сыпь, фурункулез, трофические язвы (местно).

•Инфекции после укуса животных.

•Геликобактериоз (в комплексном лечении) (только тетрациклин).

•Актиномикоз.

•Кишечные инфекции, обусловленные Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus.

•Диарея путешественников.

•Микобактериозы, вызываемые Mycobacterium avium-intracellulare complex и Mycobacterium fortuitum. Конъюнктивит, блефарит, язвы роговицы и другие заболевания глаз (местно).

•Профилактика малярии.

•Внебольничные инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит — только доксициклин — альтернативное средство при аллергии к беталактамам).

Впоследние годы тетрациклины значительно утратили роль средства выбора в связи с распространением устойчивых возбудителей (перекрестным для всей группы), формированием устойчивости при лечении из-за бактериостатического действия и созданием новых антибактериальных средств, превосходящих их по эффективности и безопасности (бета-лактамов, макролидов, фторхинолонов). Как ЛП выбора их используют при ИППП некоторых формах инфекций дыхательных путей, неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, особо опасных инфекциях, у больных с гиперчувствительностью к бета-лактамам и ЛП других групп.

Тигециклин:

-Внебольничная пневмония

-Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

-Осложненные интраамбоминальные инфекции

Побочные эффекты

Побочные эффекты со стороны ЖКТ:

•снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, редко — диарея, обусловленная прямым раздражающим действием тетрациклинов на

слизистую оболочку кишечника или изменением нормальной кишечной микрофлоры, колонизацией Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa при применении для деконтаминации кишечника;

•колит, часто стафилококковый или вызванный Clostridium difficile;

•раздражение слизистой оболочки полости рта (язвенный или везикулярный стоматит с болезненностью и образованием пузырьков на слизистой оболочке щек, отечностью, гипертрофией сосочков языка, его потемнением, отечностью глотки).

50