Том 2.1. Антибиотики

отмирание 99,99% микробной популяции в течение периода наблюдения (чаще всего 8 – 12 часов).

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

•β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

•макролиды (включая макролиды-азалиды и макролиды-кетолиды);

•аминогликозиды;

•тетрациклины;

•полимиксины;

•препараты хлорамфеникола;

•линкозамиды;

•гликопептиды;

•антибиотики разных химических групп.

По характеру (типу) действия на бактериальную клетку антибиотики можно разделить на две группы:

•бактерицидные (вызывающие гибель бактерий) – β-лактамные антибиотики, аминогликозиды, полимиксины, гликопептиды;

•бактериостатические (останавливающие рост и деление бактерий)

– макролиды, тетрациклины, препараты хлорамфеникола, линкозамиды.

Рисунок 4. Сравнение бактериостатического и бактерицидного эффектов.

11

Противомикробное действие антибиотиков развивается в основном как следствие нарушения:

•синтеза клеточной стенки;

•проницаемости цитоплазматической мембраны;

•синтеза белка;

•синтеза РНК.

Различные механизмы противомикробного действия антибактериальных средств представлены на рисунке 5.

Рисунок 5. Локализация действия противомикробных препаратов: ДГП-

синтетаза — дигидроптероат синтетаза; ДГФК — дигидрофолиевая кислота; ДГФ-редуктаза — дигидрофолат редуктаза; ПАБК — пара-аминобензойная кислота; ТГФК — тетрагидрофолиевая кислота

Спектр действия антибиотиков — это совокупность микроорганизмов, которые сохраняют чувствительность к антибиотикам, то есть группы микробов, которые погибнут под действием препарата. Среди антибиотиков традиционно выделяли препараты с «узким» (например, бензилпенициллин) и «широким» (например, тетрациклины) спектром антимикробной активности. Однако, сегодня такое деление представляется условным и не может считаться надежным критерием клинической значимости тех или иных антибиотиков по нескольким причинам:

1)большинство инфекций вызывается одним возбудителем, поэтому «избыточная» широта действия не дает никаких преимуществ и опасна с точки зрения подавления нормальной микрофлоры, поэтому следует стремиться к применению препаратов с максимально узким спектром действия (особенно при выявленном возбудителе);

2)при таком подходе не учитывается приобретенная резистентность микроорганизмов, из-за которой, например, тетрациклины, которые были

12

активны против большинства наиболее важных патогенов, сейчас утратили значительную часть своего спектра.

По этим причинам целесообразно рассматривать антимикробные средства с точки зрения клинической и микробиологической эффективности при конкретной инфекции.

Тем не менее, препараты по спектру противомикробного действия можно разделить на:

•препараты широкого спектра (действующие как на Грам(+), так и на Грам(-) бактерии):

-тетрациклины;

-хлорамфеникол;

-аминогликозиды;

-цефалоспорины;

-полусинтетические пенициллины;

-карбапенемы

•препараты с преимущественным действием на Грам(+) бактерии:

-биосинтетические пенициллины;

-макролиды;

-кетолиды;

-гликопептиды;

-липогликопептиды;

-циклические липопептиды;

-линкозамиды;

•препараты с преимущественным действием на Грам(-) бактерии:

-полимиксины;

-монобактамы;

•противогрибковые антибиотики.

По клиническому применению выделяют:

•основные антибиотики (препараты выбора), с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним возбудителя заболевания;

•резервные антибиотики, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

β-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

β-лактамы (β-лактамные антибиотики) — большая группа ЛП, имеющих β-лактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название «Ингибиторозащищенные β-лактамы». Препараты

13

имеют общую структуру и механизм действия, являются наиболее многочисленной группой антибиотиков, применяемых в клинической практике.

Рисунок 6. Основные структуры β-лактамных антибиотиков.

Substituted 6-aminopenicillanic acid – замещенная 6-аминопенициллиновая кислота; substituted 7-aminocephalosporanic acid – замещенная 7- аминоцефалоспориновая кислота; substituted 3-amino-4-methylmonobactamic acid – замещенная 3-амино-4-метилмонобактамовая кислота; substituted 3- hydroxyethylcarbapenemic acid – замещенная 3-гидроксиэтилкарбапенемовая кислота; В – β-лактамное кольцо. Пенициллины подвержены инактивации амидазами и лактамазами в указанных точках. Карбапенемы имеют другую стереохимическую конфигурацию в β-лактамном кольце, которая придает устойчивость к большинству распространенных β-лактамаз.

14

Механизм действия β-лактамных антибиотиков

Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются транспептидазы и карбоксипептидазы — ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны Грам(+) и Грам(-) микроорганизмов — пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллинами и другими β-лактамами эти ферменты получили второе название — пенициллино-связывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки и образуют поперечные сшивки.

Связывание β-лактамных антибиотиков с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, активность β-лактамных антибиотиков в отношении микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика необходимы для подавления функции фермента.

Тип действия у всех β-лактамных антибиотиков – бактерицидный, который происходит в результате вызванного антибиотиками нарушения баланса между синтезом и разрушением клеточной стенки.

Рисунок 7. Активность и ингибирование ПСБ. Peptidoglycan layer –

пептидогликановый слой; Glycopepride polymer outside the cell –

гликопептидный полимер вне клетки; Plasma membrane – плазменная мембрана; Cytosol – цитозоль; lipid II – липид II; linker – линкер; PBP – ПСБ.

ПСБ обладают двумя ферментативными активностями, которые имеют значение для синтеза пептидогликана: транспептидаза, которая сшивает боковые цепи аминокислот, и гликозилтрансфераза, которая соединяет субъединицы гликопептидного полимера. Домены транспептидазы и гликозилтрансферазы разделены линкерной областью. Предполагается, что гликозилтрансфераза частично встроена в мембрану.

Устойчивость бактерий к β-лактамным антибиотикам обычно возникает по одному из механизмов: изменение мишени ПСБ (уменьшение его сродства к антибиотику), снижение концентрации в месте мишени (неспособность

15

препарата достичь место своего действия прежде всего у Грам(-) бактерий изза наличия наружной мембраны) и ферментативная деградация β-лактамного кольца.

Рисунок 8. Механизмы бактериальной резистентности. Бактерии, такие как стафилококки, устойчивы, если их рост и размножение не останавливаются максимальной концентрацией антибиотика, переносимой человеком. Бактерии могут превращаться в более вирулентные штаммы благодаря такому механизму, как спонтанные мутации ДНК. Основными механизмами резистентности являются снижение проницаемости антибиотика через клеточную стенку (например, для ампициллина), наличие ферментов, инактивирующих антибиотик (например, β-лактамазы), и отсутствие участков связывания препарата (например, для пенициллина).

Доступ β-лактамных антибиотиков к мишени ограничивают и ферменты

— β-лактамазы, гидролизующие антибиотики. В результате межвидового генного переноса β-лактамазы широко распространены у разных микроорганизмов, в том числе патогенных.

16

Рисунок 9. Структура пенициллинов и продуктов их ферментативного гидролиза при помощи β-лактамаз. 1 – место действия пенициллиназы; 2 –

место действия амидазы; А – тиазолиновое кольцо; В – β-лактамное кольцо; penicillins – пенициллины; amidase – амидаза; penicillinase – пенициллиназа; 6- aminopenicillanic acid - 6-аминопенициллиновая кислота; penicilloic acids –

пенициллиновые кислоты.

В целом Грам(+) бактерии вырабатывают и выделяют большое количество β-лактамаз, как правило, пенициллиназ узкого спектра действия. Последовательность стафилококковой пенициллиназы закодирована в плазмиде. У Грам(-) бактерий β-лактамазы встречаются реже, но их расположение в периплазматическом пространстве между внутренней и внешней мембранами обеспечивает максимальную защиту бактерии. Особое значение имеют карбапенемазы: β-лактамазы, способные гидролизовать карбапенемы, а также пенициллины и цефалоспорины. Микроорганизмы, экспрессирующие такие β-лактамазы (наряду с другими механизмами резистентности), могут быть устойчивы ко всем или почти ко всем антибактериальным препаратам, используемым в клинической практике.

Поскольку β-лактамазы играют ключевую роль в формировании устойчивости к β-лактамным антибиотикам, все большее число β-лактамных антибиотиков комбинируют с молекулами, роль которых заключается в "защите" β-лактамного кольца от β-лактамазы – ингибиторами β-лактамаз. Они связываются с β-лактамазами и не позволяют ферментам гидролизовать находящиеся поблизости β-лактамные кольца.

Ингибиторы β-лактамаз старого поколения (например, клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) инактивируют многие кодируемые плазмидой β-лактамазы, но не обеспечивают защиту в клинически достижимых концентрациях от β-лактамаз, кодируемых хромосомально в некоторых Грам(-) бациллах (например, Enterobacter, Citrobacter и Pseudomonas), а также карбапенемаз типа Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) и металло-β-лактамаз.

17

Клавулановая кислота практически не обладает собственной антимикробной активностью, но является необратимым ингибитором β- лактамаз, продуцируемых широким спектром Грам(+) и Грам(-) микроорганизмов. Клавулановая кислота хорошо всасывается per os, а также может вводиться парентерально.

Сульбактам – ингибитор β-лактамаз, сходный по структуре с клавулановой кислотой. Он может использоваться для внутривенного или внутримышечного применения. Сульбактам также обладает внутренней активностью против Acinetobacter spp. и используется в высоких дозах для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью.

Тазобактам – ингибитор β-лактамаз, обладающий хорошей активностью в отношении многих плазмидоопосредованных β-лактамаз, в том числе некоторых из класса расширенного спектра действия.

Авибактам, релебактам и ваборбактам – новые ингибиторы β-лактамаз, структурно не похожие на старшее поколение и обладающие более широким спектром ингибирования: действуют против β-лактамаз узкого и расширенного спектра действия, хромосомных β-лактамаз типа KPC (но не металло-β-лактамаз).

Таким образом, все β-лактамные антибиотики обладают одинаковым механизмом (отличается действие на конкретные ПСБ у отдельных групп препаратов) и типом действия препаратов, однако отличаются по всем остальным характеристикам, речь о которых пойдет далее.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины – первые антимикробные препараты, разработанные на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизммами. Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Пенициллины разделяют на природные и полусинтетические.

Рисунок 10. Химические структуры некоторых пенициллинов. Розовым цветом обозначена общая часть структуры – 6-аминопенициллановая кислота.

18

Таблица 4. Классификация пенициллинов.

Ингибиторозащищенные пенициллины

-Амоксициллин + клавулановая кислота

-Амоксициллин + сульбактам

-Ампициллин + сульбактам

-Пиперациллин + тазобактам

Характеристика биосинтетических пенициллинов Особенности фармакокинетики

Все не устойчивы к β-лактамазам.

Бензилпенициллин разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ, в предстательную железу. Выводится почками. Т1/2 - 0,5 ч.

Феноксиметилпенициллин всасывается в ЖКТ на 60%, причем пища мало влияет на биодоступность. Высоких концентраций препарата в крови не создается; прием 0,5 г феноксиметилпенициллина внутрь примерно соответствует введению 300 тыс ЕД пенициллина. Т1/2 - около 1 ч.

К пролонгированным препаратам пенициллина относятся бензилпенициллин прокаин, который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч), бензатин бензилпенициллин, обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты. Эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.

Спектр действия

Грам(+) палочки: листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы.