6 ССС - 6 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - антиангинальные и гиполипидемические

Изосорбида динитрат

Нитровазодилататор: МОЛСИДАМИН

Механизм действия: пролекарство, в печени превращается в активный метаболит (SIN-1A), который спонтанно высвобождает оксид азота (NO) → NO активирует гуанилатциклазу → повышение цГМФ в гладких мышцах сосудов → расслабление.

Фармакологические эффекты:

Преимущественная венодилатация (снижение преднагрузки на сердце).

В высоких дозах — артериодилатация (снижение постнагрузки).

Улучшение коронарного кровотока.

Ключевое отличие от нитратов: не требует наличия сульфгидрильных групп для активации, поэтому толерантность (привыкание) при длительном применении практически не развивается.

2.2 Блокаторы кальциевых каналов (БКК)

Таблица 4. Классификация блокаторов кальциевых каналов

11

Механизм действия: Блокада потенциалзависимых кальциевых каналов L-

типа в гладких мышцах сосудов и кардиомиоцитах:

ЛС связываются с внутренней стороны мембраны, а тканевой аффинитет определяется химическим строением:

ДГП – связываются с инактивированными кальциевыми каналами ГМК сосудов (с меньшим «-» мембранным потенциалом)

ФАА – связываются, в первую очередь, с активированными каналами

КМУ (больший «-» мембранным потенциалом)

БТП – 50/50 ГМК и КМУ => снижение время открытия Са++каналов → уменьшается Са++ в клетку, что приводит к:

расслаблению сосудистой стенки

↓ сократимости сердца

12

↓ проводимости

↓ ЧСС

БКК сердца (ФАА и БТП) – а/ангинальный, антигипертензивный БКК артерий (ДГП) – а/ангинальный, а/гипертензивный

Фармакологические эффекты: Антиангинальный, антигипертензивный,

спазмолитический, противоаритмический эффекты, прочие эффекты (см.

лекцию, учебную литературу).

Показания: Профилактика приступов стенокардии; артериальная гипертензия; тахиаритмии.

Побочные эффекты: Головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, отеки лодыжек; брадикардия и сердечная недостаточность;

рефлекторная тахикардия.

2.3 Бета-адреноблокаторы (БАБ)

Классификация А. Селективность (кардиоселективность)

1. неселективные (β1 и β2 ) - пропранолол, оксипренолол, пиндолол (I

поколение)

2. кардиоселективные (β1) – атенолол, метопролол, талинолол (II

поколение)

Б. Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) у β-блокаторов – частичных антагонистов β-адренорецепторов

1.β-А-блокатоы с ВСА- оксипренолол, талинолол, пиндолол

2.β-А-блокаторы без ВСА – пропранолол, метопролол, атенолол Эффекты β-А-блокатороы с ВСА зависят от исходного тонуса симпатической системы (уровня к/а):

Если он ↑ (физ. нагрузка, стресс)- преобладает β-А-блокада (↓ ЧСС)

Если он ↓ (сон) – β-А-стимулирование (↑ ЧСС)

13

Т.о. ВСА проявляется меньшей выраженностью «типичных» эффектов β-А-

блокаторов («-» эффекты на сердце, гипотензивное действие, отсутствие синдрома отмены, не применяется при аритмиях)

Механизм действия: блокада β-адренорецепторов сердца приводит к: ↓ МОК = ↓ УОК (сократимость) · ↓ ЧСС → ↓ расход О2

Фармакологические эффекты: Антиангинальный, антигипертензивный,

противоаритмический (см. лекцию, учебную литературу).

Показания: Профилактика приступов стабильной стенокардии (кроме вазоспастической формы); острый инфаркт миокарда (в/в эсмолол,

метопролол).

Побочные эффекты: Брадикардия, нарушение АВ-проводимости,

артериальная гипотензия, бронхоспазм (неселективные), усугубление сердечной недостаточности (на начальных этапах), синдром отмены,

дислипидемия, депрессия.

ИВАБРАДИН (кораксан) - селективный блокатор Ifканалов СА-

узла.

Механизм действия: селективное ингибирование If-каналы синусового узла,

которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в СА-

узле (IV фаза ПД) → снижение ЧСС без влияния на сократимость и проводимость (см. лекцию, учебную литературу).

Применение: профилактика приступов стабильной стенокардии при синусовой тахикардии, альтернатива БАБ при противопоказаниях

3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И

КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА

3.1 Другие антиангинальные и кардиопротекторные средства

14

4. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

4.1. Роль дислипидемии в патогенезе сердечно-сосудистых

заболеваний

Одним из ведущих факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является дислипидемия, которая вносит существенный вклад в общую смертность и смертность от ССЗ. Стратегию лечения и профилактики дислипидемии составляют изменение образа жизни и назначение липид-снижающей терапии.

15

4.2. Классы гиполипидемических средств:

I.Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

Механизм действия: Селективно и конкурентно ингибируют ключевой

фермент синтеза холестерина в печени — ГМГ-КоА-редуктазу. Это приводит

к:

1.Снижению внутриклеточного синтеза холестерина в гепатоцитах.

2.Компенсаторному увеличению количества рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени.

3.Усиленному захвату и катаболизму атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) из кровотока.

4.Умеренному снижению триглицеридов (ТГ) и повышению "хорошего"

холестерина — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Основной эффект: Выраженное снижение уровня ЛПНП (на 25-55%).

II. Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике

Основной представитель: Эзетимиб.

Механизм действия: блокируют транспортный белок (NPC1L1) в

энтероцитах тонкого кишечника, препятствуя всасыванию пищевого и желчного холестерина. Более низкий уровень холестерина в клетках печени приводит к тому, что они поглощают больше холестерина из кровообращения и тем самым снижают уровень циркулирующего холестерина. Это приводит к:

16

1.Уменьшению поступления холестерина в печень.

2.Компенсаторному усилению захвата холестерина (ЛПНП) печенью из

крови.

Основной эффект: Умеренное снижение ЛПНП (на 15-20%) при

монотерапии. В сочетании со статином «добавляет» 25% снижения ЛНП

III. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы)

Механизм действия: не всасываются, связывают желчные кислоты в просвете кишечника, прерывая их энтерогепатическую циркуляцию. В ответ печень усиливает синтез желчных кислот из собственного холестерина, что приводит к:

1.Снижению запасов холестерина в гепатоцитах.

2.Компенсаторному увеличению количества рецепторов к ЛПНП и

усиленному их захвату из крови.

Основной эффект: Умеренное снижение ЛПНП (на 15-30%). Могут

повышать уровень ТГ.

IV. Фибраты (производные фиброевой кислоты)

Представители: Фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил.

17

Механизм действия: активируют ядерные рецепторы (PPAR-α), регулируя

экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов. Это приводит к:

1.Стимуляции липопротеинлипазы → усиленному расщеплению богатых триглицеридами липопротеидов (хиломикронов, ЛПОНП).

2.Снижению синтеза ТГ в печени.

3.Увеличению синтеза аполипопротеина A-I и A-II → умеренному повышению ЛПВП.

Основной эффект: выраженное снижение триглицеридов (на 20-50%) и

умеренное повышение ЛПВП. Влияние на ЛПНП слабое и вариабельное.

V. Ингибиторы PCSK9 (пропротеинконвертазы

субтилизин/кексин типа 9)

Представители: Алирокумаб, эволокумаб.

Механизм действия: моноклональные антитела, которые связываются с белком PCSK9 в крови. В норме PCSK9 разрушает рецепторы к ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Блокируя PCSK9, препараты:

1.Предотвращают деградацию рецепторов к ЛПНП.

2.Резко увеличивают количество активных рецепторов на поверхности клеток печени.

3.Значительно усиливают клиренс ЛПНП из кровотока.

Основной эффект: мощное дополнительное снижение ЛПНП (на 50-70%) у

непереносимостью/недостаточным эффектом статинов.

VI. Никотиновая кислота (витамин PP, ниацин) в высоких

дозах (применяют редко)

Механизм действия: Многофакторный, до конца не изучен. Считается, что

она:

18

1.Подавляет липолиз в жировой ткани → уменьшает поток свободных жирных кислот в печень → снижает синтез ТГ и ЛПОНП.

2.Снижает катаболизм ЛПВП.

Основной эффект: снижение ТГ (на 20-40%) и повышение ЛПВП (на 15-

35%). Умеренное снижение ЛПНП.

Недостаток: Плохая переносимость (выраженная гиперемия кожи, зуд,

диспепсия).

VII. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

Представители: Икосапент этил (Состав: очищенная этиловая кислота эйкозапентаеновой кислоты, не зарегистрирован в РФ),

Механизм действия: Конкурируют с арахидоновой кислотой за ферменты,

снижая синтез провоспалительных и повышая синтез противовоспалительных эйкозаноидов. Также частично активируют PPAR-α.

Основной эффект: Снижение уровня ТГ (на 15-30%), особенно при гипертриглицеридемии. Антиагрегантный, противовоспалительный эффекты.

Аналог: Омакор - зарегистрированный в РФ гиполипидемический препарат,

содержащий этиловые эфиры омега-3-полиненасыщенных жирных кислот

(омега-3-ПНЖК). Состав: Этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК)

— 460 мг + Этиловый эфир докозагексаеновой кислоты (ДГК) — 380 мг.

Механизм действия:

Снижение синтеза триглицеридов (ТГ) в печени (уменьшает доступность свободных жирных кислот для сборки ТГ).

Активация липопротеинлипазы → ускоряет клиренс (выведение)

липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых ТГ.

Встраивается в мембраны клеток, улучшая их текучесть и функцию.

Хорошо сочетается со статинами.

Показания к применению:

19

1. Гипертриглицеридемия:

oЭндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) —

как монотерапия или в комбинации со статинами/фибратами,

когда диета недостаточно эффективна.

oЭндогенная гипертриглицеридемия (тип IIb) — в комбинации со статинами.

2.Вторичная профилактика инфаркта миокарда (в составе комбинированной терапии у пациентов с высоким риском ССО).

Побочные эффекты (чаще легкие):

Диспепсия, тошнота, отрыжка с рыбным запахом (меньше, если принимать с

едой). Головокружение, изменение вкуса. Редко: удлинение времени

кровотечения (осторожно с антикоагулянтами).

VIII. Ингибитор АТФ-цитрат-лиазы (новая группа)

Представитель: Бемпедоевая кислота (Некслетол (моно) и Некслизет

(комбо)). Оба препарата зарегистрированы в РФ.

Механизм действия: Ингибирует фермент АТФ-цитрат-лиазу, который участвует в раннем этапе синтеза холестерина в печени (до стадии ГМГ-КоА-

редуктазы). Это приводит к снижению синтеза холестерина и усилению захвата ЛПНП.

Основной эффект: Дополнительное снижение ЛПНП (примерно на 15-20% в

комбинации со статинами).

20