Производные хинолина. Общие и частные методы анализа.

Хинолин представляет собой конденсированную систему, образованную ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом.

Впервые хинолин выделен в 1834 г. из каменноугольной смолы, а несколько позже А.М. Бутлеровым и А.Н. Вышнеградским было доказано наличие его в молекуле хинина. Это послужило толчком для исследований в области создания противомалярийных средств в ряду производных хинолина. В настоящее время среди производных хинолина много лекарственных веществ, обладающих различными эффектами.

Классификация производных хинолина.

производные хинолина и хинуклидина

Молекулы этих природных соединений включают две конденсированные системы: хинолин и хинуклидин.

алкалоиды хинного дерева: хинин (l-изомер), хинидин (d-изомер)

производные 8-оксихинолина

Антибактериальные средства: хинозол, нитроксолин, хлорхинальдол

Производные 4-аминохинолина

антипротозойные и иммунодепрессивные средства: хлорохин (хингамин); гидрохлорохина сульфат (плаквенил)

Производные фторхинолона

антибактериальные средства: офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин

АЛКАЛОИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА.

Важнейшим природным источником получения производных хинолина является кора хинного дерева, содержащая 24 алкалоида (2-15%) . Получают хинную корку от различных видов хинного дерева (Cinchona), произрастающих в Южной Америке и культивируемых на острове Ява. Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала ХVIIв. Содержащиеся в ней вещества были исследованы проф. Харьковского Университета Ф.И.Гизе в 1814г. В 1820г. французскими учеными Пельтье и Кавенту из хинной корки выделен хинин и другие алкалоиды. Химическая структура хинина выяснена в 1907г., а полный синтез осуществлен в 1945г. американским ученым вудвордом и Дерингом. Крупные исследования в области химической структуры хинина и получения его химических аналогов были выполнены во ВНИХВИ в 1929-1950гг. М.В. Рубцовым, О.Ю. Магидсоном и др.

Структурной основой большинства алкалоидов хинного дерева служат две гетероциклические системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиридиновых циклов).

В молекуле хинина эти два цикла связаны между собой карбинольной группой ―CH(OH)―. Алкалоиды отличаются друг от друга радикалами R₁ и R₂. Фармакологическая активность алкалоидов хинной корки находится в зависимости как от химической структуры, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин едины по химическому строению. Оба представляют собой 6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинол, но являются оптическими антиподами.

В медицине применяют соли хинина: хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат.

Свойства препаратов, производных хинолина.

Препарат	Описание	Растворимость
Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина дигидрохлорид 6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола дигидрохлорид	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты −225º	Очень легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе
Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид 6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола гидрохлорид	Бесцветные блестящие шелковистые иголочки или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Выветривается. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около 245º	Растворим в воде, этаноле и хлороформе
Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат 6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола сульфат	Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около 240º	Мало растворим в воде, этаноле и хлороформе

Все они являются левовращающими оптическими изомерами.

Получение.

Источник получения – хинная корка. Поскольку в растительном сырье алкалоиды содержатся в виде солей хинной кислоты, измельчённую хинную корку обрабатывают известковым молоком в смеси со щелочью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом, получая сумму алкалоидов. Хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата. Остальные алкалоиды разделяют с помощью ионообменной хроматографии. Хинина сульфат очищают перекристаллизацией и переводят вновь в основание. Из основания получают хинина дигидрохлорид и гидрохлорид.

Радикалы и оптическая изомерия алкалоидов хинной корки.

R1	R2	Алкалоиды
		l-изомер	d-изомер
CH3O―	CH2=CH―	Хинин	Хинидин
H―	CH2=CH―	Цинхонидин	Цинхонин
CH3O―	CH3―CH2―	Гидрохинин	Гидрохинидин
H―	CH3―CH2―	Гидроцинхонидин	Гидроцинхонин
HO―	CH2=CH―	Купреин

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

Хинин представляет собой двукислое основание. Это обусловлено наличием в его молекуле двух атомов азота (в хинолиновой и хинуклидиновой системах). Более сильные основные свойства проявляет азот, содержащийся в ядре хинуклидина. Являясь двукислотным основанием, хинин образует два типа солей: основные и нейтральные. Соли, содержащие два эквивалента кислоты, в растворах подвергаются гидролизу и показывают кислую реакцию.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ.

УФ-спектрофотометрия

Талейохинная проба

Окисление хинина бромной водой до образования бесцветного раствора о-хинона, с последующим действием раствора аммиака до образования дииминопроизводных о-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зелёный цвет.

Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции не дают.

Флуоресцентные реакции

голубая флуоресценция в растворах серной кислоты; с насыщенным раствором бромной воды - жёлто-зелёная флуоресценция (для хинина)

при действии окислителей (кH₂SO₄ и кHNO₃, H₂O₂, периодата калия) в различных растворителях (H₂O, C₂H₅OH, диоксане, диметилформамиде) (для солей хинина)

Реакция с осадительными (общеалколоидные) реактивы (пикриновая кислота, дихлорид ртути, танин, фосфорновольфрамовая кислота).

Подкисленный серной кислотой раствор хинина в этаноле при взаимодействии со спиртным раствором йода образует характерные (в виде листочков) зелёные кристаллы герепатита:

[C₂₀H₂₄O₃N₂]₄^.(H₂SO₄)₂∙(HI)₂^.I₄^.6H₂O

Реакция на метоксильную группу (сплавлением с перекисью бензоила). Образуется формальдегид, который под действием хромотроповой кислоты, в присутствии кH₂SO₄, приобретает фиолетовое окрашивание.

Количественное определение алкалоидов,

производных хинолина.

1. Гравиметрия

Метод основан на осаждении основания хинина из солей (раствором NaOH), четырёхкратным извлечением его хлороформом и взвешивании остатка, полученного после отгонки хлороформа.

2. Нейтрализация

Титрант - 0,1М раствор NaOH в смеси этанола и хлороформа

Индикатор – фенолфталеин

Хинин (и его изомер хинидин) является сильным основанием, поэтому в реакционную смесь добавляют спирт и хлороформ, в результате реакции образовавшееся основание уйдет в органический слой, при этом не будет взаимодействия основания алкалоида с водой.

Метод основан на реакции нейтрализации солей, например, хинина сульфата:

[C₂₀H₂₄O₂N₂]₂·H₂SO₄+2NaOH → 2C₂₀H₂₄O₂N₂↓+Na₂SO₄+2H₂O

3. Неводное титрование

Среда – смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (для хинина сульфата)

ледяная уксусная кислота в присутствии ацетата ртути (для хинина гидрохлорида и дигидрохлорида)

Титрант – HClО₄

Индикатор – кристаллический фиолетовый

R₃N + CH₃COOH → R₃NH⁺ + CH₃COO^-

HClO₄ + CH₃COOH → ClO₄^- + CH₃COOH₂⁺

CH₃COO^- + CH₃COOH₂⁺ →2 CH₃COOH

R₃NH⁺ + ClO₄^- → [R₃NH⁺]ClO₄^-

4. Бромид-броматометрия (для хинина гидрохлорида). В присутствии кHCl и KBr титруют 0,1М раствором KBrО₃ до устойчивой жёлтой окраски.

5. Йодометрия (для солей хинина). метод основан на образовании полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия.

6. спектрофотометрия (для хинина гидрохлорид и хинина сульфата)

7. ГЖХ (для хинина гидрохлорида)

ХРАНЕНИЕ.

Соли хинина и хинидина хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, т.к. под его влиянием хинин постепенно разлагается, приобретая жёлтое окрашивание.

ПРИМЕНЕНИЕ.

Применяют соли хинина в качестве противомалярийных средств. Назначают хинина сульфат и гидрохлорид внутрь по 1,0-2,0г в сутки, а хинина дигидрохлорид – для парентерального введения по 1-2мл 25-50%-ного раствора.

Хинидина сульфат назначают внутрь по 0,1 и 0,2 г при аритмиях.

Свойства препаратов, производных 8-ОКСИХИНОЛИНА.

Препарат	Описание	Растворимость
Chinosolum Хинозол 8-оксихинолина сульфат	Мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета, своеобразного запаха. Т пл. 175 – 177 ºС	Легко растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе
Nitroxoline Нитроксолин (5-НОК) 5-нитро-8-оксихинолин	Желтый или серовато-желтый мелкокристаллический порошок, допускается легкий зеленоватый оттенок. Т пл. 178 – 182 ºС (с разложением)	Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, мало растворим в эфире и умеренно растворим в хлороформе
Chlorquinaldol Хлорхинальдол 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин	Кремоватый или оранжево-кремовый мелкокристаллический порошок со своеобразным запахом. . Т пл. 108 – 114 ºС	Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, умеренно растворим в ацетоне

Определение подлинности.

1. Физико-химические методы

ИК-спектроскопия

УФ-спектроскопия

2. Реакции на фенольный гидроксил

с FeCl₃ – зеленое окрашивание различной интенсивности

реакция азосочетания (с диазореактивом)

3. Реакции на нитрогруппу

азосочетания со щелочным раствором β-нафтола после гидрирования нитрогруппы до ароматической аминогруппы – оранжево-красное окрашивание (для нитроксолина)

реакция с дифениламином – синее окрашивание

образования ацисоли с NaOH – красно-оранжевое окрашивание

4. Реакции на третичный атом азота

с общеалкалоидными реактивами

нагревание с лимонной кислотой и уксусным ангидридом – пурпурно-красное окрашивание

5. Реакции комплексообразования с катионами металлов (магния; кадмия; меди; цинка; алюминия)

6. Реакция гидрирования (в присутствии цинковой пыли и рHCl) в дигидропроизводные с последующим окислением (бромной водой или пергидролем) – красно-фиолетовое окрашивание

7. Реакции на анионы (сульфат-ион в хинозоле)

8. Реакция на хинозол (осаждение раствором натрия карбоната)

При избытке натрия карбоната – растворение осадка

Количественное определение.

А. Количественное определение хинозола

1. Алкалиметрия

Титрант – 0,1 М раствор NaOH

Индикатор - фенолфталеин

2. Обратная комплексонометрия (после осаждения цинка сульфатом)

Избыток цинка сульфата отттитровывают трилоном Б с индикатором эрихром черный Т.

3. Обратная броматометрия

Б. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИТРОКСОЛИНА И ХЛОРХИНАЛЬДОЛА

Неводное титрование

Среда – уксусный ангидрид (для хлорхинальдола)

муравьиная кислота (для нитроксолина)

Титрант – HClО₄

Индикатор – малахитовый зеленый (для нитроксолина)

кристаллический фиолетовый (для хлорхинальдола)

ХРАНЕНИЕ.

В сухом, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре.

ПРИМЕНЕНИЕ.

Обладают антибактериальными свойствами. Хинозол оказывает сперматоцидное и антисептическое действие.

Нитроксолин применяют при инфекциях мочевыводящих путей.

Хлорхинальдол обладает антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью. Применяют при кишечных инфекциях.

Свойства препаратов, производных 4-АМИНОХИНОЛИНА.

Препарат	Описание	Растворимость
Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин) 4-(1′-метил-4′-диэтиламинобутиламино)-7-хлорхинолина дифосфат	Белый или белый с легким кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т пл. 214,5 – 218 ºС (с разложением)	Легко растворим в воде и очень мало растворим в этаноле, эфире и хлороформе
Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) 4-(1-метил-4-(этил-4-оксиэтиламино-бутиламино)-7-хлорхинолина сульфат	Белый кристаллический порошок без запаха горького вкуса. Т пл. 198 и 240 ºС	Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, эфире и хлороформе

ПОЛУЧЕНИЕ.

Общий принцип синтеза основан на предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтиламиноалкиламина и превращают органическое основание в соль.

Определение подлинности.

1. УФ-спектроскопия

2. Определение температуры плавления

3. Реакции с общеалкалоидными реактивами

4. ВЭЖХ

5. Реакции на анионы (РО₄^3- с раствором молибдата аммония и SO₄^2- с бария хлоридом)

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

1. Неводное титрование

2. УФ-спектрофотометрия

ХРАНЕНИЕ.

Хранят хлорохин и плаквенил в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла, предохраняющей от действия света.

ПРИМЕНЕНИЕ.

Это эффективные антипротозойные и иммунодепрессивные средства. Оказывают лечебное и профилактическое действие при малярии, воздействуя как как на бесполые, так и половые формы малярийного плазмодия.

Свойства Фторхинолонов.

Препарат	Описание	Растворимость
Lomefloxacin Hydrochloride Ломефлоксацина гидрохлорид 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид	Порошок от белого до бледно-желтого цвета	Мало растворим в воде и очень мало растворим в метаноле, практически нерастворим в этаноле, уксусной кислоте, ацетонитриле
Ciprofloxacin Hydrochloride Ципрофлоксацина гидрохлорид 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид	Бело-кремовый кристаллический порошок. Т пл. 306 ºС	Умеренно растворим в воде, очень мало – в метаноле, практически нерастворим в этаноле, уксусной кислоте, хлороформе
Ofloxacin Офлоксацин 6-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7Н-пиридо(1,2,3-d,e)-1,4-бензоксазинкарбоновая кислота	Кристаллическое вещество белого или слегка желтоватого цвета, без запаха. Удельное вращение от +1 до -1 (1 % - ный раствор в хлороформе)	Практически нерастворим в воде, очень мало – в метаноле, практически нерастворим в этаноле, уксусной кислоте, мало растворим в ДМФА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ.

1. Физико-химические методы

ИК и УФ-спектроскопия, ТСХ

2. Химические методы

Минерализация

F- определяют реакцией с хлоридом кальция (образуется фторид кальций в виде белого осадка)

Образование хелатного комплекса (с ионами Fe3+)

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

1. Неводное титрование

2. ВЭЖХ

3. Спектрофотометрия

Хранение: при температуре не выше 25^оС,

Применение: оказывают антибактериальное действия, ингибируя синтез ДНК в микробных клетках.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.

Изохинолин - это конденсированная система, включающая ядро бен­зола и пиридиновый цикл.

Отличие изохинолина от хинолина заключается в разном расположении атома азота в гетероциклической системе.

В медицинской практике применяют в основном производные 1 - бензилизохинолина, морфина и апорфина.

Источник получения алкалоидов.

Источником получения алкалоидов, производных 1-бензилизохинолина, апорфииа и морфина (фенантренизохинолина), является опий. Опий — млечный сок незрелых плодов мака снотворного (Parг»- soniferum L.), семейство маковых — Papaveraceae, содержит алкалоиды, в том числе кодеин, тебаин. В опии содержится около 25 различных видов алкалоидов, находящихся в основном в виде солей меконовой кислоты.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА.

Синтезируют папаверин из вератрового альдегида (3,4- диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты. Природный и синтетиче­ский папаверин идентичны в фармакологическом отношений.

Препарат Русское название МНН	Описание	Растворимость
Папаверина гидрохлорид Papaverine Hydrochloride 6,7 – диметокси -1-(3,4 – диметоксибензил) – изохинолина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха	Медленно растворим в 40 частях воды, мало растворим в спирте, растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире
Дротаверина гидрохлорид Но-шпа Drotaverine Hydrpchloride 1-(3,4 – диэтоксибензилиден) – 6,7 – диэтокси – 1,2,3,4 – тетрагидроизохинолина гидрохлорид	Светло-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т. пл. 208-211 С	Умеренно растворим в воде, мало растворим в этаноле, легко растворим в хлороформе, мало в ацетоне.

Определение подлинности.

I. Физико-химические методы

ИК-, УФ-спектрофотометрия

II. Физические методы

Определение температуры плавления оснований (выделяют основание из папаверина действием ацетата натрия, на дротаверин действуют гидроксидом натрия)

III. Химические методы

Реакции с обшеалкалоидными реактивами

Цветные реакции (специфические)

ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД

с KHN0₃ (желтое окрашивание, переходящие при нагревании в оранжевое)

нагревание с KH₂S0₄ (фиолетовое окрашивание)

с реактивом Фреде (синее окрашивание, быстро переходящее в зе­леное, при стоянии - в желтое)

с КМnO₄ (голубая флуоресценция)

с реактивом Марки, с доследующим добавлением бромной воды и

аммиака (фиолетово-красное окрашивание)

При действии на препарат реактива Марки образуется сульфат метиленбиспапаверина.

ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД

нагревание с KH₂S0₄ в присутствии следов FeCI₃ (зеленое окра­шивание, после добавления HN0₃ переходит в коричнево­-красное)

с КМnO₄ (голубая флуоресценция)

Реакции осаждения (папаверина гидрохлорид)

с бромной водой (бромпапаверина гидробромида C₂₀H₂₀О₄NВr • НВг в виде желтого осадка)

со спиртовым раствором йода (темно-красные кристаллы гидроиодида дииодпапаверина C₂₀H₁₉О₄N• I₂ • HI)

Реакции на анионы (Cl‾)

Определение доброкачественности.

Содержание посторонних примесей в дротаверина гидрохлориде (не более 1%) устанавливают методами ТСХ и ВЭЖХ.

Количественное определение.

I. Физико-химические методы

фотометрия

экстракционная фотометрия

спектрофотометрия

II. Титриметрические методы

Нейтрализация

Среда - спиртовая

Титрант - 0,1 М NaOH в присутствии хлороформа или этанола

Индикатор - фенолфталеин

Неводное титрование

Среда - смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (папаверина гидрохлорид)

смесь ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II) (дротаверина гидрохлорид)

Титрант -0,1 М НClO₄ в уксусной кислоте

Индикатор - индикатор кристаллический фиолетовый

Аргентометрия

Хранение.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, чтобы не допустить окисления. Растворы папаверина гидрохлорида при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание, вследствие образования продуктов окисления — слянокисльгх растворов папаверинола и папаверальдина.

Применение.

Папаверина гидрохлорид и дротавернна гидрохлорид применяют в качестве спазмолитических средств при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры органов брюшной полости, а также при бронхиальной астме. Назначают папаверина гидрохлорид внутрь по 0,02-0,05 г или подкожно по 1-2 мл 1 -2%-ного раствора, дротаверина гидрохлорид при тех же показаниях внутрь по 0,04-0,08 г 2-3 раза в день или внутримышечно по 1-4 мл 2%-ного раствора.

АЛКАЛОИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНАНА

(ФЕНАНТРЕНИЗОХИНОЛИНА).

Алкалоиды морфин, кодеин и их полусинтетический аналог — этилморфин являются наркотическими анальгетиками (опиатами). Они сходны по химической структуре.

Эти алкалоиды представляют собой N-метилпроизводные морфинана. Кроме ядра морфинана. они имеют фурановый цикл. В молекуле морфина • содержится две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая — спиртовой. Кодеин представ¬ляет собой монометияовый эфир морфина, а этюшорфин — моноэтиловый эфир.

Содержание кодеина в опии невелико (0,2-2%), поэтому его получают методом метйлирования морфина.

АЛКАЛОИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНАНА, И ИХ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ.

Препарат Русское название МНН	Описание	Растворимость
Морфина гидрохлорид Morphine Hydrochloride	Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Удельное вращение от -111 до -116°(2%-ный водный раствор)	Медленно растворим в воде, трудно – в спирте, очень мало растворим в хлороформе и эфире
Кодеин Codeine	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 154-157 °С. Удельное вращение от -139 до -143° (1%-ный раствор в этаноле)	Медленно и мало растворим в воде, растворим в горячей воде, легко растворим в спирте, хлороформе и разведенных кислотах, кроме азотной.
Кодеина фосфат Codeine Phosphate	Белый кристаллический порошок без запаха	Легко растворим в воде, мало растворим в спирте, очень мало растворим в эфире и хлороформе
Этиморфина гидрохлорид Ethylmorphine Hydrochloride	Белый кристаллический порошок без запаха	Растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе, очень мало растворим в эфире
Налтрексона гидрохлорид Naltrexone Hydrochloride	Белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение от -187 до -197° (водный раствор)	Растворим в воде, трудно или мало растворим в этаноле

Получение.

В качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина использу­ется n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход бо­лее 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме:

C₆H₅N(CH₃)₂ + CH₃C₆H4S0₃CH₃ → [C₆H₅N⁺(CH₃)₃]CH₃C₆H4S0₃‾

Затем метилируют морфин:

С ₁₇H₁₈O₂NOH + [С₆H₅N⁺(CH₃)₃]CH₃C₆H₄S0₃‾ + C₂H₅ONa → морфин

С ₁₇H₁₈O₂NOСH₃ + CH₃C₆H₄S0₃Na + С₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

Полусинтетический аналог морфина - этилморфин получают из мор­фина, действуя на него этилирующими агентами (диэтилсульфатом или этилбромидом).

Налтрексон — полусинтетический аналог алкалоидов отличается на­личием в молекуле метилциклопропильного радикала. Такое изменение химической структуры обусловило его действие как «антагониста» мор­фина.

Синтез налтрексона осуществляют _гйз опийного алкалоида тебаина.

Определение подлинности.

I. Физические и физико-химические методы

ИК-, УФ-спектрофотометрия

ГЖХ, ВЭЖХ,ТСХ

определение температуры плавления оснований

II. Химические методы

С общеалкалоидными реактивами

Цветные реакции

реакцией с реактивом Марки - пурпурное окрашивание, быстро переходящее в фиолетовое (морфин); сине­-фиолетовое окрашивание (кодеин)

с KHNO₃ - оранжевое окрашивание, переходящее в желтoe (морфин); оранжевое (кодеин)

с реактивом Эрдмана - красное окрашивание (кодеин; морфин)

с реактивом Фреде - фиолетовое, переходящее в синее, а затем в зеленое (морфин); фиолетовое (кодеин)

реакция образования апоморфина (общегрупповая)

Реакции на анионы

Сl ‾ и РО₄³‾ открывают реакцией с AgN0₃

H₃РО4 + AgN0₃ → 3Ag₃P0₄↓ + 3HN0₃ - желтый осадок

Капельная реакция на фосфаты, связанные с органиче­ским основанием (кодеина фосфат)

Если к капле его раствора, нанесенного на фильтровальную бумагу, прибавить по одной капле раствора молибдата аммония, бензидина и насыщенного раствора ацетата натрия, то пятно приобретает синее окраши­вание.

Частные реакции.

МОРФИН

реакции на фенольный гидроксил

реакция с FeCI₃ - синее окрашивание

реакция образования азокрасителя (сочетание с солями диазония в щелочной среде)

реакция образования морфината (растворение осадка основания морфина в растворе щелочи)

реакции, основанные на восстановительных свойствах морфина

с раствором Н₂0₂ в присутствии аммиака и CuS0₄ - по­степенно исчезающее красное окрашивание

с раствором иодата калия. После добавления разведен­ной серной кислоты и хлороформа, слой постепенно приобретает фиолетовый цвет за счет образовавшегося йода

ЭТИЛМОРФИНА ГИДРОХЛОРИД

реакция образования йодоформа (после гидролиза этоксильной группы и взаимодействия образовавшегося этанола с иодом в щелочной среде):

R-OC₂H₅ + NaOH → R-ONa + С₂Н₅ОН

С₂Н₅ОН + 4I₂ + 6NaOH → СНI₃↓ + 5NaI + HCOONa + 5H₂0

При нагревании до кипения нескольких крупинок этилморфина гид­рохлорида и кристаллов йода в 5 каплях 10%-ного раствора гидроксида на­трия появляется характерный запах йодоформа.

реакция на Фенольный гидроксил после щелочного гидролиза

под действием кH₂SO₄ разрушается эфирная связь (образуется апоморфин), при этом открывается фенольная гидроксильная группа: при до­бавлении FeCI₃ раствор этилморфина гидрохлорида приобретает зеленое окрашивание, переходящее в фиолетово-синее. От добавления капли HN0₃ появляется красное окрашивание, как и у морфина.

КОДЕИН

кодеин и его фосфат с раствором селенистой кислоты в серной ки­слоте приобретают зеленое окрашивание, переходящее в синее, а затем в темное желто-зеленое.

разрушение эфирной связи под действием kH₂S0₄ (образуется апоморфин), при этом открывается фенольная гидроксильная группа: при до­бавлении FeCl₃ раствор кодеина приобретает синее окрашивание. От до­бавления капли HNO₃ появляется красное окрашивание, как и у морфина.

Определение доброкачественности.

Устанавливают допустимое содержание примесей других опийных алкалоидов.

В морфина гидрохлориде примесь посторонних алкалоидов (основа­ний) определяют в хлороформном извлечении методом нейтрализации и методом ТСХ (не более 0,6%).

В этилморфина гидроксиде определяют примесь морфина и других алкалоидов (наркотин, тебаин, нарцеин) с помощью цветных реакций.

В кодеине определяют примесь морфина (0,0001 %).

Количественное определение.

Неводное титрование (морфина гидрохлорид, этилморфина гидро­хлорид и кодеина фосфат)

Среда - А. уксусная кислота (кодеина фосфат)

Б. ледяная уксусная кислота в присутствии ацетата ртути (для гидрохлоридов)

Титрант - НСlO₄ в уксусной кислоте

Индикатор - кристаллический фиолетовый

Нейтрализация

Алкалиметрия (для солей алкалоидов)

Среда - вводно-спиртовая

Титрант - 0,1М раствор NaOH с добавлением хлороформа

Индикатор - фенолфталеин

Ацидиметрия (кодеин)

Среда - водно-спиртовая

Титрант - 0,1М раствор HCI

Индикатор - метиловый красный

C₁₇Н₁₇ ON(OH)OCH₃ + HCI →C₁₇H₁₇ON(OH)OCH₃ • HCI

Обратная аргентометрия (морфина гидрохлорид (по хлорид-иону)).

Хранение.

Препараты относятся к числу наркотических средств, их хранят в соответствии с постановлением правительства РФ № 1148.

Во избежание окисления и потери кристаллизационной воды, указан­ные ЛВ хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в защищенном от света месте.

Применение.

Производные морфинана являются наркотическими анальгетиками. Морфина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01-0,02г или подкожно по 1 мл 1%-ного раствора как болеутоляющее средство при травмах и других заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Применение морфина вызывает эйфорию, что может привести к болезненному пристрастию и хроническому отравлению - «морфинизму». Кодеин в виде основания и фосфата применяют внутрь по 0,01-0,02 г как средство, успокаивающее кашель. Следует учитывать, что нередки случаи «кодеинизма» oт злоупотребления кодеином. Этилморфина гидрохлорид сходен по действию с кодеином. Его назначают внутрь в тех же дозах кодеин.

Налтрексона гидрохлорид, отличающийся по химической структуре от морфина наличием циклопропильной группы, является «чистым» антагонистом опиатных рецепторов. Его назначают для терапии пристрастия опиатам в виде таблеток и капсул в дозе 0,025-0,05 г 1-2 раза в день.

АЛКАЛОИДЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА.

Общая характеристика.

Пурин — конденсированная гетероциклическая система, состоящая из двух циклов: пиримидина и имидазола. Эта система может образовывать два изомера: 9Н - пурин и 7Н- пурин. Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина (2,6 – диоксипурина), который может существовать в виде енольной (l) и кетоновой (ll) 7Н-формы.

Классификация производных ксантина.

Алкалоиды: кофеин, теобромин, теофиллин

Синтетические аналоги: дипрофишган и пентоксифиллин.

Соли пуриновых алкалоидов: кофеин-бензоат натрия, аминофиллин, ксантинола никотинат.

Кофеин открыт впервые Рунге в 1819 г. Он содержится (до 2%) в зер­нах кофе (Coffea arabica L), семейство мареновых — Rubiaceae, листьях чая (Thea sinensis L), семейство чайных — Theaceae и в других растениях. В небольших количествах в чае содержится теофиллин, который был открыт Косселем в 1889 г. Теобромин впервые изучен русским ученым А.А.Воскресенским в 1842г, а в 1889г был выделен из зерен кофе и чай­ных листьев.

Получение.

Природным источником получения пуриновых алкалоидов служат от­ходы чайной промышленности (чайная пыль, обрезки листьев и т.д.), со­держащие 1-3% кофеина; бобы какао, в которых находится 1,5-2% тео­бромина.

Сырьем для синтеза пуриновых алкалоидов является мочевая кислота, из которой вначале получают ксантин.

Ксантин затем метилируют диметилсульфатом. В зависимости от ус­ловий метилирования получают кофеин или теобромин.

Синтез дипрофиллина осуществляют путем взаимодействия натриевой соли теофиллина с а-монохлоргидрином глицерина.

Пентоксифиллин синтезируют из теобромина или ксантина

Свойства производных ксантина.

Препарат Русское название МНН	Описание	Растворимость
Кофеин Caffeine 1,3,7 - триметилксантин	Белые шелковис­тые игольчатые кристаллы или белый кристаллический поро­шок без запаха. Т. пл. 235-238° С	Растворим в холодной воде умеренно и медленно (1:60), легко растворим в горячей воде и хлороформе, мало растворим в этаноле и эфире
Теобромин Theobromine 3,7 - диметилксантин	Белый кристаллический порошок без запаха	Практически нерастворим в воде, этаноле и хлороформе, мало растворим в горячей воде и эфире, растворим в разведенных растворах кислот и щелочей
Теофиллин Theophylline 1,3 – диметилксантина моногидрат	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 270-274° С	Мало растворим в воде, этаноле, хлороформе и эфире, легко растворим в горячей воде и разведенных растворах кислот и щелочей
Дипрофиллин Diprophylline 7-(2,3 – диоксипропил)- теофиллин	Белый мелко- кристаллический порошок. Т. пл. 158-163° С	Медленно растворим в воде(1:10), растворим в этаноле (при кипячении), практически нерастворим в хлороформе, эфире и ацетоне
Пентоксифиллин Pentoxiphylline 1-(5-оксогексил) - теобромин	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок, практически без запаха. Т. пл. 103-106° С	Умеренно растворим в воде и этаноле, легко в хлороформе, практически не растворим в эфире

Свойства двойных солей производных ксантина.

Препарат Русское название МНН	Описание	Растворимость
Ксантинола никотинат Xantinol Nicotinate	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 180-186° С	Легко растворим в воде, очень мало растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе
Кофеин-бензоат натрия Caffeine-benzoate Sodium	Белый порошок без запаха	Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, практически не растворим в эфире
Аминофиллин (Эуфиллин) Aminophylline	Белый порошок без запаха	Растворим в воде

Химические свойства.

Кофеин проявляет очень слабые основные свойства, его водные растворы имеют практически нейтральную реакцию, поэтому с минеральными кислотами кофеин солей не образует.

Основные свойства у пуриновых алкалоидов обусловлены наличием атома азота в положении 9, причем кофеин наиболее сильное основание, а теофиллин — наиболее слабое.

Определение подлинности.

Физические и физико-химические методы

ИК-, УФ- спектрофотометрия

ТСХ

определение температуры плавлений оснований

Химические методы

Общеалкалоидные реакции

Цветные реакции

обшегрупповая реакция -мурексидная проба

Аммонийная соль тетраметилпурпуровой кислоты имеет пурпурно­красное окрашивание, которое исчезает при добавлении нескольких капель гидроксида натрия.

реакция образования перииодида

Раствор препарата в горячей воде при добавлении 0,1 М раствора иода остается прозрачным, но при добавлении нескольких капель хлороводо­родной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке раство­ра гидроксида натрия.

Периодиды пентоксифиллина и теофиллина имеют темно-коричневый осадок.

Реакция с солями тяжелых металлов

Теобромин и теофиллин взаимодействуют е солями кобальта. Их вначале превращают в натриевые соли, действуя раствором гидроксида на­трия. В качестве реактива, позволяющего отличать друг от друга теофиллин и теобромин, используют раствор хлорида кобальта. Теобромин обра­зует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания.

Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок.

Натриевые соли теофиллина и теобромина с ионами серебра образуют осадки солей серебра. Соль теобромината серебра при нагревании на водяной бане до 60°С образует коричневую желатинообразную массу.

Серебряная соль теофиллина представляет полупрозрачный студени­стый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении.

Кофеин, теобромин и теофиллин взаимодействуют с хлоридом ртути (II). Образуется белый кристаллический осадок.

реакция образования азокрасителя после щелочного гид­ролиза (теофиллин, пентоксифиллин)

Теофиллин после щелочного гидролиза (в 30%-ном растворе гидро­ксида натрия при нагревании) превращается в теофиллидин, который вступает во взаимодействие с солью диазония, образуя азокраситель крас­ного цвета.

Частные реакции.

АМИНОФИЛЛИН

Нагреванием аминофиллина с хлороводородной кислотой осаждают теофиллин из водного раствора. Из фильтрата с помощью бензоилхлорида в щелочной среде осаждают дибензоилэтилендиамин. Осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из этанола, промывают, сушат.

ТЕОФИЛЛИН

с щелочным раствором нитропруссида натрия - зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка ки­слоты

Реакции на анионы

реакция на бензоат-ион

Осадок растворим в эфире. В щелочной среде с FeCI₃ образует Fe(OH)₃, в кислой среде выделяется осадок бензойной кислоты.

Реакция на функциональные группы

Реакции на подлинность солей

Пуриновое ядро в молекулах солей обнаруживают мурексидной пробой

Кофеин в кофеин-бензоате натрия подтверждают реакци­ей с иодом в присутствии HCI (образование периодида) и извлечением кофеина из подщелоченного водного рас­твора кофеина-бензоата натрия хлороформом

Этилендиамин в аминофиллине открывают с помощью раствора сульфата меди (фиолетовое окрашивание)

Наличие кислоты никотиновой в двойной соли ксантинола никотинате устанавливают ТСХ

Определение доброкачественности.

Устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалои­дов.

Основной метод, применяемый для обнаружения посторонних приме­сей - ТСХ.

Допустимые примеси в кофеине - теобромин и теофиллин (не более 0,5%), в ксантннола никотинате - примеси теофиллина (не более 0,5%). Суммарное содержание примесей в пентоксифиллине не должно превы­шать 1%, в аминофиллине — не более 0,5%.

Количественное определение.

Неводное титрование

КОФЕИН

Среда- смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида

Титрант – НClO₄ в уксусной кислоте

Индикатор - кристаллический фиолетовый

Среда - смесь уксусного ангидрида и бензола (пентоксифиллин)

смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (теобромин)

смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (ксантинола никотинат)

Титрант - НClO₄ в уксусной кислоте

Индикатор - кристаллический фиолетовый (пентоксифиллин)

Судан III (теобромин)

потенциометрически (ксантинола никотинат)

Обратная йодометрия (кофеин, кофеин-бензоат-катрия, теобромин)

Избыток титрованного раствора йода, содержащего иодид калия, осаждает из раствора кофеин в виде перийодида. Осадок отделяют, про­пуская смесь через вату в сухую колбу. В аликвотной части фильтрата оп­ределяют избыток титранта с помощью раствора тиосульфата натрия (ин­дикатор крахмал).

Обратная цериметрия (кофеин, теобромин, теофиллин)

Титрант – 1)сульфат церия

2) тиосульфат натрия

Гравиметрия (кофеин)

Спектрофотометрия

Метод косвенной нейтрализации (теобромин и теофиллин)

(сочетание аргентометрии и кислотно-основного титрования)

Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквива­лентного количества азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидро­ксида натрия (индикатор феноловый красный).

Хранение.

Производные ксантина и их двойные соли в хорошо укупоренной та­ре. Теофиллин предохраняют от действия света.

Применение.

Кофеин применяют внутрь по 0,05-0,1 г 2-3 раза в день в качестве стимулятора центральной нервной системы, кардиотонического средства, при спазмах сосудов. Последние исследования показали, что кофеин мо­жет предохранять организм от вредного воздействия радиации.

Теобромин и теефиллин применяют в качестве спазмолитических (сосудорасширяющих, бронхорасширяющих) и диуретических средств. На­значают теобромин по 0,25-0,5 г, а теофиллин по 0,1-0,2 г.

Пентоксифиллин — вазодилатирующее, ангиопротекторное, антиагрегантное, антитромбическое средство. Его назначают при нарушениях периферического кровообращения, цереброваскулярной патологии, в оф­тальмологии и оториноларингологии в виде таблеток (драже) по 0,1 г и 2%-ных растворов в ампулах по 5 мл для инъекций.

Дипрофиллин назначают при спазмах коронарных сосудов, сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни. Вводят внутрь (0,2-0,5 г 3-4 раза в день), внутримышечно (3-5 мл 10%-ного раствора), внутривенно (5-10 мл 2,5%-ного раствора). Ксантинола никотинат является средством, улучшающим периферическое и церебральное кровообращение. Он вы­пускается в виде таблеток «Теоннкол», а также 15%-кого раствора ксанти­нола никотината для инъекций.

Ситуационные задания (письменно дать ответы в рабочей тетради):

1. Рассчитайте объем раствора атропина сульфата 1% которого необходимо взять для количественного определения атропина сульфата, если на титрование должно быть израсходовано 1,43 мл раствора едкого натра (0,1 М)? Напишите уравнения реакций.

2. Рассчитайте объем раствора едкого натра (0,1 М), израсходованный на титрование 6 мл 0,1 % раствора атропина сульфата. Приведите химизм.

3. Рассчитайте объем раствора атропина сульфата 1% которого необходимо взять для количественного определения атропина сульфата, если на титрование было израсходовано 3,21 мл раствора едкого натра (0,1М)? Напишите уравнения реакций.

4. Сделайте предварительный расчет объема 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, который должен израсходоваться при количественном определении раствора хинина дигидрохлорида 50% для инъекций. На анализ взято 25 мл раствора, полученного разведением навески 5 мл лекарственной формы в мерной колбе вместимостью 100 мл. М.м. хинина дигидрохлорида 397,35.

5. Раствор папаверина гидрохлорида 1% - 20 мл. Рассчитайте содержание действующего вещества, если на титрование 1 мл исследуемого раствора пошло 1,5 мл 0,02 М раствора едкого натра (К=1,01). М.м. папаверина гидрохлорида = 375,86 г/моль.

6. Рассчитайте содержание действующего вещества, если на титрование 0,05 г порошка пошло 0,62 мл 0,02 М раствора едкого натра (К=1,01). М.м. папаверина гидрохлорида = 375,86 г/моль. Общая масса порошка = 0,22.

7. Раствор морфина гидрохлорида 2% - 20 мл. Рассчитайте содержание действующего вещества, если на титрование 0,5 мл исследуемого раствора пошло 1,35 мл 0,02 М раствора нитрата серебра (К=1,01). М.м. морфина гидрохлорида = 375,85 г/моль.

8. Рассчитайте содержание действующего вещества, если на титрование 0,1 г порошка пошло 0,65 мл 0,02 М раствора нитрата серебра (К=1,01). М.м. морфина гидрохлорида = 375,85 г/моль. Общая масса порошка = 0,26 г.

9. Рассчитайте содержание действующего вещества, если на титрование 0,1 г порошка пошло 1,20 мл 0,02 М раствора хлороводородной кислоты (К=1,01). М.м. кодеина = 317,39 г/моль. Общая масса порошка = 0,215 г.

10. Приведите уравнения реакций количественного определения папаверина гидрохлорида (М=375,86 г/моль) в таблетках методом неводного титрования. Назовите среду, титрант, индикатор. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, содержание папаверина гидрохлорида в таблетках, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,5231 г израсходовано 2,3 мл 0,05 моль/л раствора хлорной кислоты (К=1,02). Средняя масса одной таблетки 0,2610 г.

11. Какой объем 0,02 М раствора натрия гидроксида будет затрачен на титрование 0,5 мл 1% раствора (Р=10 мл) этилморфина гидрохлорида? Потеря в массе при высушивании составляет 9,5 %. М.м. = 385,89 г/моль.

12. Рассчитать условный титр эуфиллина, если его количественное определение в лекарственной форме будет проводиться по теофиллину методом заместительной нейтрализации. Фактическое содержание теофиллина в эуфиллине - 84,3%

13. Рассчитайте условный титр кофеин-бензоата натрия, если его количественное определение проводят по бензоату натрия методом ацидиметрии. Согласно ГФ ХIII содержание натрия бензоата должно быть в пределах 58-62%.

14. Приведите уравнение реакции количественного определения кофеина методом неводного титрования согласно методике ГФХIII. Рассчитайте молярную массу эквивалента кофеина в пересчете на сухое вещество, титр по определяемому веществу, навеску анализируемого образца кофеина, чтобы на титрование пошло 8,0 мл 0,1н раствора хлорной кислоты К=1,00. Потеря в массе при высушивании – 8,5 %.

15. Соответствует ли содержание безводного кофеина в анализируемом образце требованиям ГФ ХIII (должно быть в пересчете на сухое вещество не менее 99,0 %), если на титрование навески массой 0,1515г пошло 7,3 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлорной К=0,98?

16. При количественном определении по ГФ ХIII теобромина на титрование навески массой 0,2962г было затрачено 7,8 мл 0,1н раствора гидроксида натрия (К=0,99). М=180,17 г/моль. Сделайте заключение о соответствии препарата требованиям ГФ ХIII.

17. При количественном определении теофиллина по ГФ ХIII на титрование навески массой 0,1906 г затрачено 10,6мл 0,1н раствора гидроксида натрия К=1,01. М=180,2 г/моль. Соответствует ли препарат требованиям ГФ?

18. Приведите уравнения реакции количественного определения в эуфиллине теофилина (М=180,2 г/ моль) методом заместительной алкалиметрии и этилендиамина (М=60,1 г/ моль) методом ацидиметрии. Рассчитайте молярную массу эквивалента этилендиамина, титр по определяемому веществу и навеску эуфиллина, чтобы на титрование в ней этилендиамина пошло 15мл 0,1 моль/л раствора хлороводородной кислоты К=1,00 (содержание этилендиамина в анализируемом образце эуфиллина 18,0%).

19. Соответствует ли содержание теофиллина в анализируемом образце эуфиллина требованиям ГФ (должно быть от 80,0 – 85,0%), если на титрование навески массой 0,4025г методом заместительной алкалиметрии затрачено 17,5 мл 0,1моль/л раствора натрия гидроксида К=1,02?

20. Соответствует ли содержание этилендиамина в анализируемом образце эуфиллина требованиям ГФ (должно быть 14,0-18,0%), если на титрование навески массой 0,2979г пошло 17,7мл 01 моль/л раствора хлористоводородной кислоты К=0,98.