II Физико-химические методы

• УФ-спектрофотометрия

• Фотоколориметрия

• Фотонефелометрия

• Хроматография

• Полярография

ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА.

Общая характеристика.

Тропан представляет собой бициклическое основание, включающее два конденсированных цикла пирролидин и пиперидин:

Тропан является структурной основой ряда алкалоидов и их синтетических аналогов. По химическому строению они могут быть разделены на две группы: производные спирта тропика и производные оксикислоты экгонина (тропин-2-карбоновой кислоты):

Фармакологическая активность соединений тропана находится в зависимости от стереоструктуры. Для тропановой системы характерно разноплоскостное расположение атомов. Наиболее устойчивы две конфигурации пиперидинового цикла — форма «седла» и форма «кресла»:

Предполагают, что для лекарственных веществ, производных тропана наиболее вероятна форма «седла».

В зависимости от положения ОН-группы при С3 могут существовать стереоизомеры (тропин и псевдотропин), производные которых отличаются по физико-химическим свойствам и фармакологической активности:

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛКОЛОИДОВ ТРОПАНОВОГО РЯДА И

ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ.

Производные тропина

Эта же схема лежит в основе современного промышленного синтеза атропина. Источником получения янтарного альдегида является фуран, который последовательно превращают в дигидро-, а затем в тетрагидропроизводное:

d,1-Троповую кислоту получают конденсацией этилформиата с фенилуксусной кислотой и последующим гидрированием^-полученного этилмалоната:

Так же, скополамин гидробромид получают из растительного сырья, в частности, из семян дурмана индейского — Detura innoxia Mill., семейства пасленовых — Solanaceae.

Синтетические аналоги тропановых алкалоидов получают из тропика, предварительно полученного в результате гидролиза суммы гропановых алкалоидов, выделенных из растительного сырья. Общая схема синтеза сложных эфиров:

Исходными продуктами для синтеза гоматропина, дифенилтропина и троподифена являются соответственно миндальная, дифенилуксусная и a-фенил-р-(n-ацетоксифенил)-пропионовая кислоты или хлорангидриды этих кислот.

СВОЙСТВА АЛКАЛОИДОВ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАНА И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ.

Атропина сульфат

Белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха. Т.пл. атропина сульфата 188-194°С. Т.пл. основания атропина 115-117°С. Угол вращения не более -0,6° (5%-ный водный раствор в трубке длиной 2дм).

Очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, практически нерастворим в хлороформе.

Скополамина гидробромид

Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Т.пл. 193-197°С. Удельное вращение от -24 до -27°С (5%-ный водный раствор).

Легко растворим в воде, растворим в этаноле, очень мало растворим в хлороформе.

Гоматропина гидробромид

Белый кристаллический порошок. Т.пл. 210-214°С.

Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в хлороформе.

Дифенилтропина гидрохлорид

Белый или белый со салбым кремовым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 212-216°С.

Легко растворим в воде, этаноле и хлороформе.

Троподифена гидрохлорид

Белый или белый со слабым серовато-кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 190-197°С.

Легко растворим в воде, этаноле и хлороформе.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ.

I. Физико-химические методы

• ИК-, УФ-спектрофотометрия

• ГЖХ

• ВЭЖХ

II. Химические методы

1. Общие реакции

• реакция Витали-Морена

Гоматропина гидробромид не дает реакции Витали — Морена, позволяет отличать его от других производных тропана.

• реакция с осадительными (общеалкалоидными) реактивами

• реакция с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата калия при нагревании

2. Частные реакции

•Атропина сульфат и гоматропина гидробромид - реакция осаждения органических оснований из растворов действием гидроксищелочных металлов.

•реакция окисления гоматропина гидробромида раствором йода дает бурый осадок полийодида.

•Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по образованию этилацетата, имеющего специфический запах.

Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в щелочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерифнкации (в кислой среде):

•Гидроксамовая реакция (троподифена гидрохлорид) К раствору препарата прибавляют щелочной раствор гидроксиламина, НСl и FeCl3, появляется вишнево-красное окрашивание.

• реакция обнаружения анионов (Вr^-, Сl^-, SO4^2-)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ.

Допустимые примеси:

В гоматропина гидробромиде - атропина, гиосциамина, скополамина и др. (не более 2%), в атропина сульфате - апоатропина (не более 0,2%), следы апоатропина и апоскополамина в скополамина гидробромиде.

Методы:

• обесцвечивание раствора перманганата калия посторонними алкалоидами. Все они обладают восстанавливающими свойствами вследствие наличия в молекуле непредельной связи:

•ТСХ

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

1. Неводное титрование

Среда - безводная уксусная кислота для гидрохлоридов и гидробромидов - в присутствии ацетата ртути (11)

Титрант - 0,1 М НСЮ4 в уксусной кислоте

Индикатор - кристаллический фиолетовый

ДИФЕНИЛТРОПИНА ГИДРОХЛОРИД

СКОПОЛАМИНА ГИДРОБРОМИД

АТРОПИНА СУЛЬФАТА

2. Нейтрализация (атропина сульфат, гоматропина гидробромид) Среда - водно-спиртовая в присутствии хлороформа Индикатор - фенолфталеин

3. Аргентометрия (скололамина гидробромид) Среда - уксуснокислая Индикатор - бромфеноловый синий

4. Обратная йодометрия (атропина сульфат, гоматропина к скополашша гидробромиды)

5. Частные методы анализа

Для дифенилтропина гидрохлорида известна методика, заключающаяся в гидролизе, извлечении эфиром образовавшейся дифенилуксусной кислоты и титрования последней 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). При этом последовательно происходят следующие химические реакции:

6. Фотоколориметрия

7. Фотонефелометрня

8. Экстракционно-фотомегрический метод

ХРАНЕНИЕ.

Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги.

ПРИМЕНЕНИЕ.

Атропина сульфат назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Атропина сульфат и гоматропина гидробромкд используют для лечения глазных заболеваний. Скополамина гидробромид назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. Дифенилтропина гидрохлорид назначают при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхиальной астме. Троподифена гидрохлорид назначают для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических